專利名稱：作為組織胺-3拮抗劑的n-苯甲?；?吡咯烷-3-基胺和n-芐基-吡咯烷-3-基胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
無
背景技術(shù)：
組織胺-3(H3)受體為四種組織胺受體亞型(Hl-H4)中的一種，其均為受體的較大G蛋 白偶聯(lián)受體(GCPR)超家族的成員。H3受體主要表達(dá)于'l'樞神經(jīng)系統(tǒng)'l'。在大腦'l'，其位 于'3學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的區(qū)域中，諸如大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)以及紋狀體。H3受體作為自身受 體和異源受體而用以調(diào)節(jié)組織胺和其它祌經(jīng)傳遞素的釋放。在皮質(zhì)內(nèi)，H3受體似T直接 調(diào)節(jié)GABA從皮S中間神經(jīng)元的釋放。H3受體的拮抗作用導(dǎo)致GABA釋放降低以及皮 層膽堿能系統(tǒng)的抑制解除，從而導(dǎo)致乙酰膽堿含量增加(巴可替尼(Bacciottini) ,L.等人， 行為腦研究(Behavioral Brain Research) ， 124, 2001, 183-194)。除直接調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)傳 遞之外，己展示H3受體調(diào)節(jié)多巴胺、血清素和去甲腎上腺素的釋放(萊爾斯(Leurs) ， R. 等人，藥理科學(xué)前沿(Trends in Pharmacological Sciences) ， 19, 1998， 177-183)。人類死 后研究表明，大腦組織胺含量降低可直接或經(jīng)由膽堿能系統(tǒng)促成阿茲海默氏癥 (Alzheimer's disease)中所發(fā)生的認(rèn)知衰退(帕努拉(Panula ) , P.等人，神經(jīng)科學(xué) (Neuroscience) . 82， 1998, 993-997)。己報導(dǎo)H3促效劑在諸如口標(biāo)識別、被動回避(布朗 蒂納(Blandina), P.等人，英國藥現(xiàn)學(xué)雜志(British Journal of Pharmacology), 119(8)， 19%, 1656-1664)和社會性嗅覺記憶(柏斯(Prast) , H.等人，734， 1996, 316-318)的各種任務(wù)中 使記憶受損，盡管已報導(dǎo)H3拮抗劑救治藥理學(xué)上或遺傳學(xué)上所產(chǎn)生的損傷，也就是宮崎 (Miyazaki) ，S.等人，生命科學(xué)(Life Sciences) , 61, 1997, 355-361;目黑(Meguro) , K., 等人，藥理學(xué)、生物化學(xué)和行為(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) , 50， 1995, 321-325;?？怂?Fox) ，G. B.等人，行為腦研究(Behavioral Brain Research) , 131, 2002, 151-161;和科邁特(Komater) ， V. A.等人，精神藥理學(xué)(Psychopharmacology) ， 167. 2003, 363-372。
累積神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、藥理學(xué)和行為資料證明以下觀念H3受體拮抗劑可改
善諸如輕度認(rèn)知障礙和阿茲海默氏癥的疾病病況中的認(rèn)知表現(xiàn)且可對治療注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、肥胖癥以及睡眠障礙具有治療價值。
因此，本發(fā)明的目的在于提供作為H3受體抑制劑且適用于作為在治療多種與H3受 體有關(guān)或受H3受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一 目的在于提供適用于治療與H3受體有關(guān)或受H3受體影響的中樞神經(jīng) 系統(tǒng)病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的特征為，所提供的化合物也可適用于進(jìn)一步研究并說明H3受體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I的N-苯甲?；量┷?3-基胺化合物或N-芐基吡咯烷-3-基胺化合物
其中
X為CO、 CH2或SOm;
Y為NR6、 NR6CO、 O或SOp;
m和p各自獨(dú)立地為0或1或2的整數(shù)；
R,和R2各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的垸基或Rt和R2可與其所連接的原子結(jié)合 在一起形成視情況經(jīng)取代的4至7元環(huán)，所述環(huán)視情況含有一或兩個選自N、 O或S的 其它雜原子；
R3為NR7R8或各Q視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，其限制條件為當(dāng)Y為NR6、 O或 S O p時則R 3必須為各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基；
R4和Rs各自獨(dú)立地為H、鹵素、OR9或各自視情況經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基、環(huán) 垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
R6和R9各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的垸基；且R7和R8與其所連接的原子結(jié)合在一起形成視情況經(jīng)取代的稠合雙環(huán)或二.環(huán)9至13 元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)視情況含有1至3個選自N、 O或S的其它雜原子；或 其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供適用于治療性治療與組織胺-3受體有關(guān)或受組織胺-3受體影響的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法和組合物。


無 .
具體實(shí)施例方式
阿茲海默氏癥(AD)的特征在于記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性喪失且為老年時癡呆的最常見 病因。相信AD影響全世界約1.5-2千萬人。對AD的治療目標(biāo)除逆轉(zhuǎn)疾病過程之外為改 善或至少減緩記憶和認(rèn)知喪失且保持患有輕度至中度疾病的患者中的獨(dú)立功能。AD特征 在于大量缺乏神經(jīng)傳遞素功能(穆勒(Mmier) , H-J.，歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)(European Neuropsychopharmacology) ,9， 1999, S53-S59)，人類死后研究進(jìn)一步表明大腦組織胺含 量降低可直接或經(jīng)由膽堿能系統(tǒng)促成與AD相關(guān)的認(rèn)知衰退(帕努拉(Panula) ,P.等人， 神經(jīng)科學(xué)(Ne薩cience) , 82, 1998, 993-997)。已報導(dǎo)組織胺-3(H3)受體拮抗劑救治藥現(xiàn) 學(xué)上或遺傳學(xué)上所產(chǎn)生的損傷(宮崎(Miyazaki) ，S.等人，生命科學(xué)(Life Sciences) ,61, 1997, 355-361;目黑(Meguro) , K.，等人，藥理學(xué)、生物化學(xué)和行為(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) , 50, 1995' 321-325;?？怂?Fox) ， G B.等人，行為腦研究 (Behavioral Brain Research) ， 131, 2002' 151-161:和科邁特(Komater) , V. A.等人'精 神藥理學(xué)(Psychopharmacology) ， 167， 2003， 363-372)。神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、藥理學(xué) 和行為資料支持以下看法H3受體拮抗劑可改善諸如輕度認(rèn)知障礙和阿茲海默氏癥的疾 病病況中的認(rèn)知表現(xiàn)且可對治療注意力缺陷過動癥(ADHD)、精神分裂癥、肥胖癥以及睡 眠障礙具有治療價值。為此，認(rèn)真地尋找抑制H3受體且充當(dāng)H3拮抗劑的化合物。
目前令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式I的N-苯甲?；量┩?3-基胺化合物和N-芐基吡咯烷-3-基胺化合物證明H-3親和力以及顯著的亞型選擇性和作為H-3拮抗劑的功能。有利的是， 所述式I化合物為治療與H-3受體相關(guān)或受H-3受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的有 效治療劑。因此，本發(fā)明提供式I的N-苯甲?；量┷?3-基胺化合物或N-芐基吡咯烷-3-基胺化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
X為CO、 CH2或SOm;
Y為NR6、 NR6CO、 O或SOp;
m和p各自獨(dú)立地為0或1或2的整數(shù)；
R,和R2各t]獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基或R,和R2可與其所連接的原/ 結(jié)合 在一起形成視情況經(jīng)取代的4至7元環(huán)，所述環(huán)視情況含有一或兩個選向N、 O或S的 其它雜原子；
R3為NR7R8或各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，其限制條件為^ Y為NR6、 O或 SOp時則R3必須為各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基；
R4和Rs各tl獨(dú)立地為H、鹵素、OR9或各t]視情況經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基、環(huán) 垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
R6和R9各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基；且
R7和R8與其所連接的原子結(jié)合在一起形成視情況經(jīng)取代的稠合雙環(huán)或三環(huán)9至13 元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)視情況含有1至3個選自N、 O或S的其它雜原子；或 其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)了解權(quán)利要求書涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體和前藥。此外，除非另有說明，否則 預(yù)期各烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基視情況經(jīng)取代。
視情況經(jīng)取代的部分可經(jīng) 一 個或多個取代基取代。視情況存在的取代基可為通常用 于開發(fā)醫(yī)藥化合物或改良所述化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收性、穩(wěn)定性或其 它有利特性的一個或多個取代基。所述取代基的特定實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、 硫氰氧基、氰氧基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧基羰基、羧基、垸?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、 氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，優(yōu)選為卣素 原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作說明，否則通?？纱嬖?-4個取代基。當(dāng)任一 上述取代基中表示或含有烷基取代基時，其可為直鏈或支鏈且可含有至多12個碳原子、 優(yōu)選至多6個碳原子、更佳至多4個碳原子。
如本文中所用，術(shù)語'烷基包括(d-C,q)直鏈和(C3-Q2)支鏈(除非另作定義，否則)單價 飽和烴部分。烷基優(yōu)選為低碳垸基，也就是C,-C6直鏈烷基或C3-C6支鏈垸基、更佳C,-C4
直鏈烷基或C3-C4支鏈垸基。飽和烴垸基部分的實(shí)例包括(但不限于)諸如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、高級同系物(諸如正戊基、正己基) 等化學(xué)基團(tuán)。彼等視情況經(jīng)取代的垸基特定包括于烷基的定義中。合適的烷基取代包括 (但不限于)CN、 OH、 NRu)Rn、鹵素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文中所用，術(shù)語鹵烷基表示具有1至2n+l個可相同或不同的鹵素原子的基團(tuán) CnH2n+1。鹵烷基的實(shí)例包括CF—,、 CH2C1、 C2H3BrCl、 <:3^15 2等。
如本文中所用，術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴和碘。
如本文中所用，術(shù)語烯基是指含有至少 一 個雙鍵的(C2-C! o)直鏈或(C3-C, Q)支鏈單價烴 部分。所述烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和部分且可以E或Z構(gòu)型存在。本發(fā)明的
化合物意欲包括所有可能的E和Z構(gòu)型。烯棊優(yōu)選為CVC6直鏈烯基或C3-C6支鏈烯基、
更佳C2-C4直鏈烯基或C3-Q支鏈烯基。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實(shí)例包括(但 不限于)諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯 基)、2，4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)和高碳同系物、異構(gòu)體等化學(xué)基團(tuán)。
如本說明書和權(quán)利要求書中所用，術(shù)語炔基表示具冇至少 一 個=鍵的(C2-C,q)直鏈或 (c3-do)支鏈單價烴部分。所述烴炔基部分可為單或多不飽和部分且可以E或Z構(gòu)型存在。 本發(fā)明的化合物意欲包括所有可能的E和Z構(gòu)型。炔基優(yōu)選為低碳炔基，也就是d-C6
直鏈炔基或CVC6支鏈炔基、更佳C「C4直鏈炔基或C3-C4支鏈炔基。單不飽和或多不飽
和烴炔基部分的實(shí)例包括(但不限于)丙炔基、丁炔基、1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基等。 如本文中所用，術(shù)語環(huán)烷基是指具有3-10個碳原子(例如3-6個碳原子)的單環(huán)、雙 環(huán)、三環(huán)、稠合、橋接或螺環(huán)單價飽和烴部分。環(huán)垸基部分的實(shí)例包括(仍不限于)諸如環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基、螺[4.5]癸基等化學(xué)基團(tuán)。
如本文中所用，術(shù)語雜環(huán)烷基表示5至7元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)含有l(wèi)、 2或3個可相同或不同的選自N、 O或S的雜原子且視情況含有一個雙鍵。包括于本文中所表 示的術(shù)語中的雜環(huán)垸基環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為下列環(huán)，其中X,為NR'、 O或S且R'為H或如上 文所定義的可選取代基
如本文中所用，術(shù)語芳基是指具有至多20個碳原子的芳香族碳環(huán)部分，其可為單個 環(huán)(單環(huán))或稠合到一起或共價鍵聯(lián)的多個環(huán)(雙環(huán)、至多三環(huán))。優(yōu)選具有6至12個碳原 子的芳基。芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)諸如苯基、l-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、 菲基、芴基、茚滿基、苊基等化學(xué)基團(tuán)。芳基尤其優(yōu)選為苯基和萘基。
如上所指出，芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代。經(jīng)取代的芳基優(yōu)選經(jīng)至多四個、更佳--或 兩個選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、雜環(huán)或環(huán)烷基的取代基 取代。特定鹵基取代基包括氯、氟和漠。特定鹵烷基取代基為三氣甲基。特定烷氧基取 代基包括甲氧基和乙氧基，尤其甲氧基。環(huán)己基為特定環(huán)烷基取代基的實(shí)例。雜環(huán)取代 基包括雜芳基，例如單環(huán)雜芳基，尤其5元雜芳基。特定實(shí)例為咪唑。最佳芳基取代基 為烷基、垸氧基、鹵基、雜環(huán)、氰基、環(huán)烷基和苯氧基。
如本文中所用，術(shù)語雜芳基表示芳香族雜環(huán)系統(tǒng)，其可為單個環(huán)(單環(huán))或稠合到一起 或共價鍵聯(lián)的多個環(huán)(雙環(huán)、至多三環(huán))。雜芳基優(yōu)選為5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)系 統(tǒng)。所述環(huán)可含有1至4個選自氮、氧或硫的雜原子，其中氮或硫原了視情況經(jīng)氧化或 氮原子視情況經(jīng)四級化。雜芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)諸如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、 咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并
咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻嗯、二苯并呋喃、 二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等雜環(huán)。
如上所指出，雜芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代。經(jīng)取代的芳基優(yōu)選經(jīng)至多四個、更佳一 或兩個選自鹵素、氰基、烷基、鹵垸基、烷氧基、苯基、苯氧基、雜環(huán)或環(huán)烷基的取代 基取代。特定鹵基取代基包括氯、氟和溴。特定鹵烷基取代基為三氟甲基。特定垸氧基 取代基包括甲氧基和乙氧基，尤其甲氧基。環(huán)己基為特定環(huán)烷基取代基的實(shí)例。雜環(huán)取代基包括雜芳基，例如單環(huán)雜芳基，尤其5元雜芳基。特定實(shí)例為咪唑。最佳雜芳基取 代基為苯基、鹵烷基、烷基、烷氧基和齒基。
當(dāng)117和Rs與其所連接的氮原子結(jié)合在一起時所形成的稠合雙環(huán)或三環(huán)9至13元環(huán) 系統(tǒng)的實(shí)例為吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、四氫咔唑基、六氫吲哚嗪并吲哚酮基、四 氫吡喃并吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、n引哚啉基、四氫喹啉基、吡啶并tl引哚基、 二氫二苯并氮呼基等。
除非另作說明，否則本文中所描述的結(jié)構(gòu)也意欲包括所述結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式， 也就是對于各不對稱中心來說的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu) 體以及對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)混合物均在本發(fā)明的范疇內(nèi)。除非另作說明，否則本文中 所描述的結(jié)構(gòu)也意欲包括其差異僅在其中所出現(xiàn)的一個或多個同位素富集原子的化合 物。舉例來說，除了以氖或氚替換氫或以富集l3C或14C的碳替換碳以外卻仍具有本發(fā)明 結(jié)構(gòu)的化合物也屬于本發(fā)明的范疇內(nèi)。
可使用此項(xiàng)技術(shù)認(rèn)可的程序?qū)⒈景l(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽，尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 與堿形成的合適鹽為(例如)金M鹽，諸如堿金M或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽； 或與氨或諸如以下各物的有機(jī)胺形成的鹽嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單、二或 二.低碳烷基胺(例如乙基-叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、二乙胺、二丁胺或二甲基丙胺)或 單、二或三羥基低碳垸基胺(例如單、二或三乙醇胺)。此外可形成內(nèi)鹽。也包括不適用于 醫(yī)藥用途但可用于(例如)分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。如本文中 所用，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指衍生自以 下有機(jī)酸和無機(jī)酸的鹽諸如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、灑石酸、琥珀酸、反丁烯二 酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、 硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸。 本發(fā)明的化合物含有羧酸酯或酚系部分或能夠形成堿加成鹽的類似部分時，鹽也可由有 機(jī)堿和無機(jī)堿形成，優(yōu)選為形成堿金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。
本發(fā)明的化合物包括酯類、氨基甲酸酯類或其它常規(guī)前藥形式，其通常為本發(fā)明的 化合物的官能性衍生物且于活體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性部分。因此，本發(fā)明的方法 包含使用式I化合物或并未特別揭示仍在投予后于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物治療 上文所描述的各種病狀。也包括本發(fā)明的化合物的代謝物，其足定義為在此等化合物引 入生物系統(tǒng)后所產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中X為CO或CH2的式I化合物。更佳化合物為其中X為CO的化合物。
另一組優(yōu)選化合物為其中Y為NR6、 NR6CO或O的式I化合物，例如其中Y為O 的化合物；或其中Y為NH的化合物或其中Y為NHCO的化合物。 更佳化合物為其中Y為O的化合物。
其中R,和R2與其所連接的原子結(jié)合在一起形成視情況經(jīng)取代的5元環(huán)的式I化合物 也是優(yōu)選的化合物。其中R,和R2與其所連接的原子結(jié)合在一起形成吡咯烷的式I化合物 是尤其優(yōu)選的化合物。
其它優(yōu)選式I化合物為其中R,和R2各自為烷基、更佳甲基的化合物。
本發(fā)明的更佳化合物為其中X為CO或CH2_R R,和R2與其所連接的原子結(jié)合在一 起形成5元環(huán)的式I化合物。另一組更佳化合物為其中X為CO或CH2且Y為 的式I 化合物。另一組更佳化合物為其中X為CO, Y為O且R,和R2與其所連接的原子結(jié)合 在一起形成5元環(huán)的式I化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為
(3'S)-r-(4-苯氧基苯甲?；?-l，3'-二吡咯烷;
N-(4-U3-(一.甲氨基)批咯烷-l-基]羰基)苯基)-l-萘甲酰胺:
N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)喹啉-2-甲酰胺:
N-(4-{[3-(二甲氨基)卩比唂垸-1-基]羰基}苯基)小苯并噻吩-2-甲酰胺；
N—(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-1-基]羰基}苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基l苯基)-9H-嘌呤-6-胺；
N一(4-U3-(一.甲氨基)口比咯烷-l-基]羰基l苯基)吡啶-2-胺;
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷小基]羰基i苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基l苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
N—(4-{[3-(二甲氨基)卩比咯烷-1-基]羰基}苯基)異喹啉-1-胺 N-(4-U3-(二甲氨基)妣咯垸-l-基]羰基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺； N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)嘧啶-2-胺; i—[4-(l-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲?；鵠-N，N-二甲基吡咯垸-3-胺； N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷小基]羰基l苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺 N-(4-([3-(二甲氨基)B比咯垸-l-基]羰基)苯基)-lH-吲哚-5-胺; 3-氯-N—(4-( [3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺； N—(4-{[3-(二甲氨基)批咯垸-1-基]羰基}苯基)-2-萘甲酰胺；N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)異喹啉-l-甲酰胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基)苯基)-1-甲基—1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)B比咯烷-l-基]羰基l苯基)-l,2，3,4-四氫萘-2-甲酰胺；
N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯院-l-基]羰基l苯基)-5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酰胺；
N-(4-U3-(一.甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺;
N-(4-([3-(二甲氨基)妣咯烷-l-基]羰基l苯基)-7-甲氧基-l-苯并呋喃-2-甲酰胺:
N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺；
5- 溴-N-(4-([3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺； 4-環(huán)己基-N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)苯甲酰胺；
6— 氯—N—(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；
3- 氯-N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基]羰基l苯基)-l-苯并噻吩-2-甲酰胺: N-(4-U3-(二甲氨基)妣咯垸-l-基]羰基l苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基)苯基)喹啉-5-胺;
l-[4-(2，3-二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)苯甲?；鵠-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺:
l-[4-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)苯甲?；鵠-N,N-二甲基吡咯垸-3-胺；
(3'S)-l'-(4-苯氧基苯甲?；?-l,3'-二吡咯烷;
(3'S)-1'—[4-(4-氟苯氧棊)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷
(3'S)-l'-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷；
(3'SH'-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1,3'-二吡咯烷;
(3'S)-r-[4-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠-l,3'-二吡咯垸;
(3'S)-1'-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基H,3'-二吡咯烷；
4- (4-[(3'S)-l,3'-二吡咯垸-r-棊羰基]苯氧基)喹啉；
(3'S)-1'-(4-[4-(lH-咪唑-l-基)苯氧基]苯甲?；?-1,3'-二吡咯垸; 4-(4-[(3'SH，3'-二吡咯烷-r-基羰基]苯氧基)苯甲腈； (3'S)-1'-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯垸 (3'S)-i'-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷 (3'S)-r-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠-l,3'-二吡咯烷; (3'S)-l'-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-l,3'-二吡咯烷: (3'S)-l'-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷; (3'S)-「-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲?；鵋，3'-二吡咯烷-,(3'S)-r-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l,3'-二吡咯烷； (3'S)-r-[4-(2-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l,3'-二吡咯垸; (3'S)-r-(4-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲?；穕,3'-二吡咯烷； (3'S)-r-H-[3-(3-氟苯氧基)苯氧基]苯甲?；穕,3'-二吡咯烷; (3'S)-r-(4-[(4-氯-l-萘基)氧基]苯甲?；鵯-l,3'-一-吡咯烷；或 其立體異構(gòu)體；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
有利的是，本發(fā)明提供一種制備其中X為CO的式I化合物(Ia)的方法，其包含在堿 存在下且視情況在溶劑存在下使式II的苯甲酸或苯甲酰氯化合物與式III的吡咯烷反應(yīng)。 所述反應(yīng)展示于流程I中，其中Z為OH或Cl。
流程I
適用于本發(fā)明的方法的堿為有機(jī)胺，諸如三乙胺、甲基二乙胺、二異內(nèi)基乙胺或任 何在有機(jī)合成程序中可用作除酸劑的合適有機(jī)堿。適用于本發(fā)明的方法的溶劑包括二氯 甲烷、氯仿、四氫呋喃等。
其中X為CH2的式I化合物(Ib)可通過使式la化合物與合適還原劑(諸如LiAlH4或硼 烷)反應(yīng)以提供式Ib的所需化合物來容易地制備。所述反應(yīng)展示于流程II中。
流程n<formula>formula see original document page 16</formula>(lb)
其中X為S02的式I化合物(Ic)可以類似于反應(yīng)流程I中所述方式的方式通過將式II 的苯甲酸或苯甲酰氯替換為對應(yīng)的式IV的苯基磺酰氯來制備。舉例來說，式IV的苯基 磺酰氯可與式III的3-氨基吡咯垸反應(yīng)以提供式Ic的所需化合物。所述反應(yīng)展示于流程 III中。
流程III
<formula>formula see original document page 16</formula>類似地，其'l1 X為S或SO的式I化合物可通過使用合適還原劑還原式Ic化合物以 提供相應(yīng)的式I的亞磺?；衔锘蛄虼衔飦碇苽洹?br> 或者，其中X為CO且Y為NR6的式I化合物(Id)可通過使式Va的溴苯甲酰氯與式 II的吡咯烷-3-基胺在諸如二異丙基乙胺(DIEA)的堿存在下反應(yīng)以提供式VI的化合物且 使所述式VI化合物與式VII的胺在鈀偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)以提供所需式W化合物來制備。 所述反應(yīng)展示于流程IV中。
流程IV
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
其中R6為H的式Id化合物(Ie)也可通過使式VIII的硝基苯甲?；衔锱c式III的 吡咯烷-3-基胺在DIEA和諸如四氫呋喃的溶劑存在下反應(yīng)以提供式IX的化合物；經(jīng)由催 化氫化作用還原式IX化合物以提供式X的化合物以及使式X化合物S式XI的芳基鹵 化物在諸如吡啶鹽酸鹽或鈀催化劑的催化劑存在下反應(yīng)來制備。所述反應(yīng)展示于流程V 中，其中Z為CI或OH且Hal表示Cl、 Br或I。
流程V<formula>formula see original document page 17</formula>其中X為CO且Y為NHCO的式I化合物(If)可以類似于上文所述方式的方式制備.舉例來說，可使式X化合物與式XII的芳基酸或芳基酰氯在堿存在下反應(yīng)以提供式If的 所需化合物。除芳基酸和芳基酰氯之外，也可使用混合酸酐。所述反應(yīng)展示于流程VI 中，其中Z為OH或Cl。
有利的是，本發(fā)明的式I化合物適用于治療與組織胺-3受體有關(guān)或受組織胺-3受體 影響的CNS病癥，包括認(rèn)知障礙，例如阿茲海默氏癥、輕度認(rèn)知障礙、注意力缺陷過動 癥、精神分裂癥、記憶喪失、睡眠障礙、肥胖癥等。因此，本發(fā)明提供一種治療有需要 的患者中與組織胺-3受體有關(guān)或受組織胺-3受體影響的'l'樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包 含提供給所述患者治療有效量的如上文所描述的式I化合物。所述化合物可通過經(jīng)口或 不經(jīng)腸投藥或以任何已知可有效投予治療劑的常見方式向有需耍的患者提供。
如木文中關(guān)于提供本發(fā)明所包含的化合物或物質(zhì)所用的詞語"提供"表示直接投予 所述化合物或物質(zhì)或投予可在體內(nèi)形成等量化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明方法包括…種治療精神分裂癥的方法； 一種治療伴隨記憶缺陷、認(rèn)知缺陷 或?qū)W習(xí)缺陷的疾病或諸如阿茲海默氏癥或注意力缺陷過動癥等認(rèn)知障礙的方法； 一 種治
療輕度認(rèn)知障礙的方法； 一種治療諸如精神分裂癥等發(fā)育障礙的方法； 一種治療睡眠障 礙或任何其它CNS疾病或與H3受體相關(guān)或與H3受體有關(guān)的病癥的方法。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療兒童與成人的注意力缺陷過動癥(ADHD，也稱 為注意力缺陷障礙或ADD)的方法。因此，在此實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療兒科患者 的注意力缺陷障礙的方法。
因此本發(fā)明提供一種治療患者(優(yōu)選為人類)的上述病狀中的每一者的方法，所述方法 包含提供給所述患者治療有效量的如上文所描述的式I化合物。所述化合物可通過經(jīng)口 或不經(jīng)腸投藥或以任何已知可有效投予治療劑的常見方式向有需要的患者提供。
流程VI本發(fā)明也提供如本文中所描述的式I化合物在制造用于治療與組織胺-3受體有關(guān)或 受組織胺-3受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥可為(例如) 認(rèn)知障礙、發(fā)育障礙或睡眠障礙，尤其認(rèn)知障礙。特定病癥包括阿茲海默氏癥；學(xué)習(xí)障 礙；注意力缺陷障礙；和精神分裂癥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如本文中所描述的式I化合物在制造用于抑制H3受體的藥物中的 用途。
在治療特定CNS病癥中所提供的治療有效量可根據(jù)所治療的特定病狀、患者的體格、 年齡和反應(yīng)模式、病癥嚴(yán)重程度、主治醫(yī)師診斷等因素而改變。通常，毎日經(jīng)口投藥的 有效量可為約0.01至l，OOO mg/kg、優(yōu)選約0.5至500 mg/kg目.不經(jīng)腸投藥的有效量可為 約0.1至100 mg/kg、優(yōu)選約0.5至50 mg/kg。
在實(shí)踐中，通過單獨(dú)投予或與一種或多種常規(guī)醫(yī)藥載劑或賦形劑組合投予固體或液 體形式的化合物或其前體來提供本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明提供一種包含醫(yī)藥學(xué)上 可接受的載劑和有效量的如上文所描述的式I化合物的醫(yī)藥組合物。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和一 種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。所述組合物包括用于治療 或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病病況或病狀的醫(yī)藥組合物。在特定實(shí)施例中，所述組合物包 含一種或多種式I化合物的混合物。
在特定實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和 一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序 制備所述組合物。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑為與調(diào)配物中的其它成份相容且在生物學(xué)上可 接受的載劑。
可經(jīng)口或不經(jīng)腸單獨(dú)投予或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合投予式I化合物。適用的間體載體 可包括一種或多種也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮 助劑、粘合劑、片劑崩解劑或囊封材料的物質(zhì)。在散劑中，載劑為與細(xì)粉狀活性成份混 合的細(xì)粉狀固體。在片劑中，活性成份與具有必要壓縮特性的載劑以適當(dāng)比例混合且壓 實(shí)成所需形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選含冇高達(dá)99%的活性成份。適當(dāng)固體載體包括(例 如)磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
在特定實(shí)施例中，以適用于兒科投藥的崩解性片劑調(diào)配物形式提供式I化合物。 液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿劑和酏劑?；钚猿煞菘扇芙饣驊腋∮卺t(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油 或脂肪)中。液體載劑可含有其它合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防 腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。 用于經(jīng)口和不經(jīng)腸投藥的液體載劑的合適實(shí)例包括水(尤其含有如上所述的添加劑，例如 纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其 衍生物和油類(例如分餾椰子油和花生油)。對于不經(jīng)腸投藥來說，載劑也可為油性酯，諸 如油酸乙酯和十四垸酸異丙酯。將無菌液體載劑用于無菌液體形式組合物中以供不經(jīng)腸 投藥。用于加壓組合物的液體載劑可為鹵化烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
在特定實(shí)施例中，提供一種液體醫(yī)藥組合物，其中所述組合物適合于兒科投藥。在 其它實(shí)施例中，液體組合物為糖漿劑或懸浮液。
可通過(例如)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射投予作為無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合 物。也可靜脈內(nèi)投予無菌溶液。用于經(jīng)口投藥的組合物可為液體或間體形式。
式I化合物可經(jīng)直腸或經(jīng)陰道以常規(guī)栓劑形式投予。對于經(jīng)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或 吹入投藥來說，可將式I化合物調(diào)配成水溶液或部分水溶液后，其可再以氣溶膠形式使 用。式I化合物也可經(jīng)由使用含有活性化合物和載劑的經(jīng)皮貼片劑經(jīng)皮投予，所述載劑 對活性化合物呈惰性、對皮膚無毒性且允許經(jīng)由皮膚將藥劑輸送入血流中用于全身吸收。 載劑可采用多種形式，諸如油膏和軟膏、糊劑、凝膠和閉合式裝置(occlusWedevice)。油 膏和軟膏可為水包油型或油包水型粘性液體或半固體乳液。由吸水性粉末分散于含有活 性成分的石油或親水性石油中構(gòu)成的糊劑也是適合的。多種閉合式裝置可用于將活性成 份釋放于血流中，諸如覆蓋含有活性成份(有或無載劑)的儲集器或含有活性成份的基質(zhì)的 半透膜。在文獻(xiàn)中已知其它閉合式裝置。
醫(yī)藥組合物優(yōu)選呈單位劑型，例如作為片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、 顆粒劑或栓劑。在所述形式中，將組合物再分成含有適量活性成份的單位劑量所述單 位劑型可為包裝式組合物，例如包裝式散劑、小瓶、安瓿、預(yù)裝填的注射器或含有液體 的藥囊。單位劑型可為(例如)膠囊或片劑本身，或其可為呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何所
述組合物。
向患者提供的式I化合物的治療有效量將視欲投予的物質(zhì)、投藥目的(諸如預(yù)防或治 療)、患者病況、投藥方式等因素而改變。在治療應(yīng)用中，提供給罹病患者的式I化合物 量應(yīng)足以治療或至少部分治療所述病狀和其并發(fā)癥的癥狀。足以實(shí)現(xiàn)此目的的量為如先 前本文中所描述的"治療有效量"。欲用于治療特定病例的劑量主觀上必須由主治醫(yī)師確定。所涉及的變量包括特定病狀和患者的體格、年齡和反應(yīng)模式。通常，起始劑量為每 日約5mg，同時逐漸增加日劑量至每日約150mg，以在患者中提供所需劑量水平。
在特定實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式I化合物的前藥。如本文中所用，術(shù)語"前藥"意 謂于活體內(nèi)通過代謝方式(例如通過水解)可轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。在此項(xiàng)技術(shù)中已 知各種形式的前藥，例如在邦德加德(Bundgaard)，(編)，前藥設(shè)計(Design of Prodrugs)， 愛思唯爾(Elsevier) (1985);維德(Widder)(編)，酶學(xué)方法(Methods in Enzymology)， 第4巻，美國學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)(1985);克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen) 等人(編).前藥設(shè)計和應(yīng)用(Design and Application of Prodrugs)，藥物設(shè)計和研發(fā)手冊 (Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191 (1991),邦德加德 (Bundgaard)等人，藥物傳遞綜述雜志(Journal of Drug Deliver reviews) ， 8:1-38(1992),邦 德加德，藥學(xué)雜志(J. of Pharmaceutical Sciences) ， 77:285以及下列等等(1988):以及樋 口 (Higuchi)"斯特拉(Stella)(編)作為新穎藥物傳遞系統(tǒng)的前藥(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美國化學(xué)學(xué)會(American Chemical Society) (1975)中所討論的前藥。
為了達(dá)到更清晰的理解且為了更清楚地說明本發(fā)明，下文闡述其特定實(shí)例。下列實(shí) 例僅為說明性且不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范疇和根本原則。術(shù)語HPLC和 NMR分別表示高效液相色譜和質(zhì)子核磁共振。術(shù)語MS表示質(zhì)譜，其中(+)涉及正離于模 式，其通常提供M+l(或M+H)吸收，其中厘=分子質(zhì)量。至少通過MS和NMR分析所有 化合物。術(shù)語Boc表示叔丁氧基羰基。術(shù)語EtOAc、 DMSO和THF分別表示乙酸乙酯、 二甲亞砜和四氫呋喃。除非另作說明，否則所有份數(shù)均為重量份。
實(shí)例l
制備l'-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯垸鹽酸鹽<formula>formula see original document page 21</formula>步驟l.將經(jīng)Boc保護(hù)的3-氨基吡咯烷(1 mL， U.6mmol)與1,4-二溴丁烷(12eq' 1.7 mL)和K2C03(2叫)混合于甲苯中且加熱到回流溫度歷時16小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室 溫，以EtOAc稀釋，以水洗滌，經(jīng)MgSQ4干燥且在真空中蒸發(fā)以提供殘余物。步驟2.將殘余物(1 g,粗，約4.2mmo1，理論量)與2 N存于二噁烷中的HC1—起攪 拌3小時直到完全去保護(hù)。過濾反應(yīng)混合物以提供呈其結(jié)晶形式的3-(N-吡咯垸基)吡咯 垸鹽酸鹽產(chǎn)物。
步驟3.將3-(N-吡咯垸基)吡咯烷的鹽酸鹽(0.44 g, 2.1 mmol)與4-苯氧基苯甲酸(0.34 g， 1.6 mmmol)于CH2Cl2中的攪拌混合物以0.85 mL二乙胺在室溫下處理。將反應(yīng)混合 物用固體六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯垸轔(1.2 g， 2.4mmol)處理，在氮?dú)庀聰嚢?過夜，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水依次洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將所得 殘余物進(jìn)行色譜且用存于乙醚中的HC1處理以提供呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，其通過 NMR和MS分析加以鑒定。
實(shí)例2
制備l-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-妣咯垸
H2N
將4-氨基苯甲酸(1.4 g， 10 mmol)、 3-(二甲氨基)-吡咯烷(1.5 g' 13 mmol)和1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(2.5 g， 13 mmol)于CH2C12中的混合物在室溫下攪拌16 小時，以CH2Cl2稀釋，以水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真'今:中濃縮以提供標(biāo)題化合物U.1 g)，其通過NMR分析加以鑒定。
實(shí)例3
制備N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基l苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺<formula>formula see original document page 22</formula>^Mi將3-(二甲氨基)吡咯烷(1.4 mL， 11 mmol)添加到4-硝基苯甲酰氯(1.8 g， 10 mmol)和二異丙基乙胺(2.8 mL， 20 mmol)于THF中的溶液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2 小時且在真空中濃縮以提供3-二甲氨基-l-(4-硝基苯甲?；?卩比咯垸，其通過HPLC和MS [264.3 m/e (M+H)]分析加以鑒定。
步驟2.將步驟中所獲得的3-二甲氨基-l-(4-硝基苯甲酰基)吡咯烷(2.4g，粗)溶解于 甲醇中，用肼(5mL)和阮尼鎳(Raney-Nickel)(存于水中的懸浮液，約1 g)依次處理，在室 溫下攪拌4小時且經(jīng)硅藻土過濾。將濾餅以甲醇洗滌。將濾液合并且濃縮以提供呈淡褐 色油狀的l-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯垸，其通過HPLC禾CI MS [234.5 m/e (M+H)〗 加以鑒定。
步驟3.將1-(4-氨基苯甲?；?-3-二甲氨基-B比咯烷(46 mg， 0.2 mmol)、 4-氯-2-苯基喹 唑啉(48 mg， 0.2 mmol)和鹽酸吡啶(23 mg， 0.2 mmol)于乙氧基乙酵中的混合物加熱到 135'C過夜，冷卻到室溫且在真空中濃縮。將所得殘余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合 物中且通過反相半制備型HPLC1純化以提供呈白色粉末狀的標(biāo)題產(chǎn)物(15 mg)，其通過 HPLC和質(zhì)譜分析加以鑒定。滯留時間，2.69分鐘；MS [438.2 m/e(M+H)]。
'半制備型HPLC條件八=0.02%于水中的TFA' B二0.02呢于乙腈中的TFA' 10-95% B歷時8分鐘，34毫升/分鐘'50°C， 215nm下檢測，Waters Xterra 20x50 mm管柱。
實(shí)例4-10
制備N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基l苯基)-雜芳基-4-胺化合物
R3
使用與實(shí)例3步驟3中所描述基本上相同的程序且使用適當(dāng)雜芳基氯化物R3-C1來 獲得展示于表I中的化合物且通過HPLC和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定。HPLC條件與用于實(shí)例3 的條件相同。
表I實(shí)例編號 _^_ [M+H] 時間(分鐘)
4 9-H-嘌呤-6-基 350.2 1.70
5 吡啶-2-基 311.5 1.36
6 噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基 368.1 1.99
7 7-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基 382.2 2.13
8 異喹啉-l-基 361.2 2.49
9 5-(三氟甲基)卩比啶-2-基 377.2 2.62
10 嘧啶-2-基 312.2 1.91
實(shí)例11
制備l-[4-(l-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
將l-(4-氨基苯甲?；?-3-二甲氨基-吡咯垸(50mg， 0.21 mmol)、 3-溴苯并噻吩(50 mg, 0.23 mmol)、叔丁醇鈉(44mg, 34mmmo1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3 mg， 0.002 mmol)、 CTC-Q-Phos(6mg， 0.004 mmol)的混合物加熱到8(TC歷時16小時且在真空中濃縮。將所 得殘余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通過反相半制備型HPLC1純化以提供呈 白色粉末狀的標(biāo)題化合物(U mg)，其通過HPLC和質(zhì)譜分析加以鑒定。滯留時間，2.62 分鐘;MS [366.2 m/e (M+H)]。
1半制備型HPLC條件八=0.02%于水中的TFA， 8=0.02%于乙腈中的TFA， 10-95% B歷時8分鐘，34毫升/分鐘，50°C， 215nm下檢測，Waters Xterra 20x50 mm管柱。
實(shí)例12
制備N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)-2，l，3-苯并噻二唑-4-胺<formula>formula see original document page 25</formula>
^Mi將3-(二甲氨基)吡咯烷(1.14 mL, 10 mmol)在O'C下添加到4-溴苯甲酰氯(2.2 g， 10 mmol)和吡啶(l mL)于CH2Cl2中的溶液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時，用乙醚稀 釋且過濾。將濾餅用乙醚洗滌，用0.1N氫氧化鈉處理，攪拌且過濾。將這個濾餅用乙醚 洗滌且由石油醚中再結(jié)晶以提供呈白色粉末狀的l-(4-溴苯甲?；?-3-二甲氨基吡咯烷 (1.5 g)，其通過NMR分析加以鑒定。
步驟2.將1-(4-溴苯甲酰基)-3-二甲氨基吡咯烷(40 mg， 0.13mmo1)、 4-氨基-2,l，3-苯 并噻二唑(23mg， 0.13mmo1)、磷酸鉀(27 mg， 0.13mmmo1)、 二.(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3 mg， 0.002 mmol)禾卩CTC-Q-Phos(6 mg， 0.004 mmol)的混合物加熱到8CTC歷時16小時且 在真々:中濃縮。將所得殘余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通過反相半制備型 HPLC1純化以提供呈白色粉末狀的標(biāo)題化合物(ll mg)，其通過HPLC和質(zhì)譜分析加以鑒 定。滯留時間，1.74分鐘;MS [368.6 m/e (M+H)]。
'半制備型HPLC條件八=0.02%于水中的TFA， B二0.02。/。于乙腈中的TFA, 10-95% B歷時8分鐘，34毫升/分鐘，50°C， 215nm下檢測，Waters Xterra 20x50 mm管柱。
實(shí)例13-16
制備N-(4-([3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基譯基)-雜芳基-4-胺化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
使用與實(shí)例12步驟2中所描述基本上相同的程序且使用適當(dāng)雜芳基胺R3-NH2來獲 得展示于表II中的化合物且通過HPLC和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定。HPLC條件與用于實(shí)例12 的條件相同。實(shí)例編號 _ R3 [M+H] 時間(分鐘)
13 l-H-吲哚-5-基 349.2 2.51
14 喹啉-5-基 361.2 2.18
15 2，3-二氫苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基 368.2 1.68
16 1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基 354.2 2.48
實(shí)例17
制備N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯垸-l-基]羰基)苯基)喹啉-2-甲酰胺
將l-(4-氨基苯甲?；?-3-二甲氨基-吡咯垸(46mg， 0.2mmo1)、喹啉-2-碳酰氯(38 mg， 0.2 mg)和二異丙基乙胺(O.l mL， 0.6 mmol)于CH2C12中的混合物在室溫下攪拌5小時且 在真空中濃縮。將所得殘余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通過反相半制備型 HPLC(使用與實(shí)例1中所述相同的HPLC條件)純化以提供呈白色粉末狀的標(biāo)題化合物(IO mg)，其通過HPLC和質(zhì)譜分析加以鑒定。滯留時間，MS [366.2 m/e(M+H)]。
實(shí)例18-33
制備N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基l苯基)芳基-甲酰胺化合物和N-(4-([3-(二 甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基)苯基)雜芳基-甲酰胺化合物使用與實(shí)例17中所描述基本上相同的程序且使用所需芳基或雜芳基酰氯來獲得展 示于表III中的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定。HPLC條件與于實(shí)例1中所描 述的條件相同。
表III<formula>formula see original document page 27</formula>
實(shí)例編號 R3_ [M+H] 時間(分鐘)
18 萘-l-基 388.6 2.44
19 苯并噻吩-2-基 394.6 2.25
20 噻吩-2-基 378.1 1.64
21 萘-2-基 388.2 1.82
22 異喹啉-l-基 389.2 1.75
表ni(續(xù))
<formula>formula see original document page 27</formula>實(shí)例編號
R3
時間(分鐘)
23l-H-吲哚-2-基391.21.82
241，2，3，4-四氫萘-2-基392.21.86
255-甲基-3-苯基_異噁唑_4_基419.21.66
264-甲氧基喹啉-2-基419.21.92
277-甲氧基-苯并呋喃-2-基408.21.79
284-聯(lián)苯基414.21.92
295-溴噻吩-2-基4221.77
304-環(huán)己基苯基420.32.16
316-氯-2H-色烯-3-基426.21.92
323-氯苯并噻吩-2-基428.11.92
334-苯氧基苯基430.21.92
實(shí)例34
制備(3'S)-l'-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯垸鹽酸鹽
步驟1)(3'S)-l'-(4-氟苯甲?；?-l，3'-二吡咯浣
將4-氟苯甲酸(1.5 g, 10.71 mmol)于二氯乙垸DMF(4:1)中的溶液用四氟硼酸O-苯 并三唑-l-基-MW,W',W'-四甲脲鹽(4.13 g， 12.85 mmol)和N-甲基嗎啉(5.41 g， 53.55 mmol) 處理，接著用(3'S)-l，3'-二吡咯垸(2.52 g， 11.77 mmol)于二氯乙烷DMF(4:l)中的溶液處 理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時且用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。分離各相。將水相 用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相與萃取物合并，依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸 鎂干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物通過急驟管柱色譜純化以提供呈白色固體狀的 (3W)-r-(4-氟苯甲酰基)-l，3'-二吡咯垸(57呢)。
步驟2)(3'S)-l'-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷鹽酸鹽 將(3'S)-r-(4-氟苯甲?；?-l，3'-二吡咯垸(0.011 g， 0.381 mmol)于二甲到15(TC歷時20分鐘且冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和氯 化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物通過急驟管柱色譜(二氧 化硅，甲醇二氯甲烷5:95)純化以提供呈黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物的游離胺。將所述油狀物 溶解于異丙醇和乙醚(1:10)中，用l.ON存于乙醚中的HC1處理且過濾。將濾餅干燥以提 供0.021 g(16呢)呈黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，其通過NMR和質(zhì)譜分析加以鑒定。MS [351.3 m/e (M+H)]。 實(shí)例35-43
制備(3'S)-l'-[4-(經(jīng)取代的苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯垸鹽酸鹽化合物
1)
<formula>formula see original document page 29</formula>
2) HCl
使用與實(shí)例34步驟2中所描述基本上相同的程序且使用所需酚來獲得展示于表IV 的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定。 表IV
實(shí)例編號
R
R'
%產(chǎn)率
熔點(diǎn)'C
4-CH3 34 98-100 351.3
3- OCH3 34 82-84 367.2 4-C1 21 -- 371.2
4- OCH3 16 — 367.2 4-CI 35 123-125 385.2
4-CH3 33 124-126 385.2
41 2-CH3 H 9 — 351.3
42 H 4-咪唑—l—基 28 — 403.2
43 H 4-CN 12 — 362.3
H H H H c _v
5 6 7
9 o
3 4實(shí)例44
制備(3'S)-l'-(4-苯氧基苯甲酰基)-l，3'-二吡咯烷鹽酸鹽
將100mg(3'S)-r-(4-氟苯甲?；?-l，3'-二吡咯烷(0.4mmo1)、 1.5當(dāng)量酚和2.0當(dāng)量碳 酸銫于1 mL DMF中的混合物在CEM微波容器中照射10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室 溫且通過吉爾森(Gilson)反相色譜純化以提供標(biāo)題產(chǎn)物的游離胺。將游離胺用醚性HC1 處理且在真空中蒸發(fā)至干燥以提供標(biāo)題產(chǎn)物，其通過NMR和質(zhì)譜分析加以鑒定。[M+H] 337.4。
實(shí)例45-53
制備(3'S)-l'-(4-苯氧基苯甲?；?-l，3'-二吡咯烷
使用與實(shí)例44中所描述基本上相同的程序且使用所需經(jīng)取代酚試劑來獲得展示于 表V中的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定。 表V實(shí)例編號 R3 [M+H]
45 4-氟苯基 355.2
46 4-氟-2-甲基苯基 369.4
47 3-氯-4-氟苯基 389.9
48 3-氟苯基 355.4
49 2-氯-4-氟苯棊 389.9
50 喹啉-4-基 388.5
51 4-氯萘-1-基 421.9
52 4-(4-氟苯氧基)苯基* 447.5
53 3-(3-氟苯氧基)苯基* 447.5
*當(dāng)氟化物的置換發(fā)生一次以上時作為副產(chǎn)物分離。 實(shí)例54
對人類組織胺H3受體細(xì)胞株中甲基組織胺結(jié)合的評估
由以下方式評估測試化合物對于組織胺3(H3)受體的親和力。使經(jīng)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的 HEK293T細(xì)胞生長于含有10%熱滅活FBS和G-418(500 ing/ml)的DMEM中。將細(xì)胞從 平板上刮落，轉(zhuǎn)移到離心管中，通過在SorvallRT7Plus離心機(jī)(2000 rpm IO分鐘，4°C) 中離心而在PBS中洗滌一次。將所得離心塊保存在-80'C下以備用。將細(xì)胞再懸浮于緩沖 液(50 mM Tris， pH:7.5)中且置于杜恩斯均化器(Dounce homogenizer)中，運(yùn)作10次以使 細(xì)胞均化。通過離心(Sorvall RT7 Plus ， 1800 rpm 10分鐘，4°C )將勻漿旋轉(zhuǎn)至下部。將上 清液置于Corex管中且通過離心(Sorvall RC 5c Plus, 17,000 rpm 20分鐘，4'C)旋轉(zhuǎn)至下 部。將離心塊再懸浮于緩沖液(50mMTris， pH7.5)中。使用Micro-BCA蛋白質(zhì)測定來測 定蛋白質(zhì)濃度(pg/pl)。在96孔微量滴定板中以250 的總體積進(jìn)行結(jié)合分析。在10 pM 環(huán)苯普匹(clobenpropit)存在下測定非特異性結(jié)合。最終放射性配體濃度為1 nM。使用貝 克曼貝爾麥克(Beckman Biomek) 2000連續(xù)稀釋測試化合物至100 pM至100 pM的最終 近似范圍。將膜懸浮于緩沖液中，使用設(shè)定在功率設(shè)定5下的Vitris機(jī)械均化器以10秒 內(nèi)2次沖擊的速度使其均化。將10嗎膜添加到各孔中。在3(TC下培養(yǎng)1小時之后，通 過添加冰冷緩沖液且用帕克菲特邁特收集器(Packard Filtermate Harvester)經(jīng)由以1% PEI預(yù)浸透1小時的GF/B過濾器快速過濾來終止反應(yīng)。將平板在37'C下干燥l小時且將60 pL 微森特閃爍流體(Microscint Scintillant)添加到各孔中。在帕克拓普康(Packard Top Count) NXT上測量每孔CPM。以nM為單位測定Ki值。由1<:5()(也就是置換50%的放射性配體 的特異性結(jié)合的競爭性配體濃度)計算Ki。CPM值表示為特異性結(jié)合％且對比化合物濃度 繪制成圖。使用四參數(shù)邏輯擬合法擬合曲線且確定ICso值。使用陳-普魯索夫 (Cheng-Prusoff)等式由ICM)計算Ki: pKi=IC50/l+(L/Kd)，其中L^用于分析的游離放射 性配體的濃度且Kd為受體的放射性配體的解離常數(shù)。通過計數(shù)經(jīng)稀釋的放射性配體的等 分試樣(對應(yīng)于添加到各孔的放射性配體)測定每次實(shí)驗(yàn)的L且先前已在相同條件下對所 述細(xì)胞株/放射性配體測定Kd。
對組織胺受體H3拮抗活性的環(huán)狀A(yù)MP分析
將穩(wěn)定的H3細(xì)胞保持于組織培養(yǎng)燒瓶中具有高葡萄糖、10% FBS、 IX pen/strep、 500 pg/ml GY18的DMEM中直到進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。去除培養(yǎng)基且將細(xì)胞用PBS w/Ca+十和Mg+十加 上500 IBMX洗滌兩次。隨后通過輕敲燒瓶側(cè)部使細(xì)胞脫落且將其再懸浮于相同緩沖 液中。將2,000個細(xì)胞/孔用1 pM組織胺加上10 nM弗斯可林(forskolin)加上各種濃度的 化合物以30 的總體積在3(TC下于％孔板中培養(yǎng)30分鐘。最終測試化合物濃度范圍 在滿對數(shù)稀釋下介于10-4M至10-9.5 M。使用來自Discoverx,目錄號900041的HitHunter cAMP試劑盒根據(jù)制造商用法說明書測量環(huán)狀A(yù)MP含量。使用拓普康(Top Count)(帕 克(Packard))檢測化學(xué)發(fā)光信號。將接受10 弗斯可林加上100 nM組織胺的對照細(xì) 胞中的環(huán)狀A(yù)MP含量視為0%，且將接受10 弗斯可林加上100 nM組織胺加上1 |iM 環(huán)苯普匹的細(xì)胞中的環(huán)狀A(yù)MP含量視為100%。數(shù)據(jù)表示為對照呢且使用普林斯(Prizm) 軟件進(jìn)行分析。使用以下等式計算Kb值KI^EC5Q或ICW[l+(配體/Kd)]。數(shù)據(jù)展示于 下表VI中。
對于表VI
A=S10 nM
B=10.1 nM-50.0 nM
C=50.1 nM-100 nM
D=>100 nM
表VI實(shí)例編號 H3結(jié)合Ki
_ _(5M)_ _cAMPKb (nM)
1A—
3——
4D—
5——
6D10.8
7D14
8——
9——
10——
11D—
12——
13D—
14——
15D一
16D—
17D57
18——
19D—
20——
21D—
22D—
23D—
24D—
25D—
26D—
27D—
28D—
29D—
30D—
31D—
32D—
33D—
34B一
35B—
36B一
37B一
38B—
39A—
40A—
41A—
42A—
43A—
44A—
45A—
46A—
47A—
48A—
49A—實(shí)例編號 H3結(jié)合Ki
_ _(nM)_ _cAMPKb(nM)
^ X ^
51 D —
52 B —
53 B —
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物其中X為CO、CH2或SOm；Y為NR6、NR6CO、O或SOp；m和p各自獨(dú)立地為0或1或2的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基，或R1和R2可與其所連接的原子結(jié)合在一起形成視情況經(jīng)取代的4至7元環(huán)，所述環(huán)視情況含有一或兩個選自N、O或S的額外雜原子；R3為NR7R8或各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基，其限制條件為當(dāng)Y為NR6、O或SOp時，則R3必須為各自視情況經(jīng)取代的芳基或雜芳基；R4和R5各自獨(dú)立地為H、鹵素、OR9或各自視情況經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R6和R9各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基；且R7和R8與其所連接的原子結(jié)合在一起形成視情況經(jīng)取代的稠合雙環(huán)或三環(huán)9至11元環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)視情況含有1至3個選自N、O或S的額外雜原子；或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為CO或CH2。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y為NR6、 NR6CO或0。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R,和R2與其所連接的原子 結(jié)合在一起形成視情況經(jīng)取代的5元環(huán)。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y為O。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為CO。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其為下列化合物中的一者(3'S)-1'-(4-苯氧基苯甲?；?-1,3'-二吡咯烷；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-]-基l羰基苯基)-l-萘甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基羰基苯基)喹啉-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-]-基-羰基1苯基)-l-苯并噻吩-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)妣咯烷-]-基—羰基,苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-]-基.羰基1苯基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-J隱基-羰基1苯基)批啶-2-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基j苯基)噻吩并[3 ，2-d]嘧啶-4-胺；N匿(4-([3-(二甲氨基)吡咯烷--基]羰基j苯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基j苯基)異喹啉-l-胺；N-(4-{13-(二甲氨基)吡咯烷--基羰基'苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺;N-(4-{[3-(二屮氨基)吡咯烷-l-基:羰基1苯基)嘧啶-2-胺；l-[4-(l-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲f號基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；N-(4-([3-(二甲氨基)吡咯烷-]-基羰基>苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺;N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯垸-l-基l羰基l苯基)-lH-吲哚-5-月安；3-氯->"(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基l羰基}苯基)-2-萘甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基l羰基l苯基)異喹啉-l-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基j羰基i苯基)-l-甲基-lH-吲哚-2-甲酰胺；N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基]羰基}苯基)-1，2,3,4-四氫萘-2-甲酰胺;N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基]羰基}苯基)-5-甲基-3-苯基異噁唑-4-甲酰胺;N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-i-基]羰基}苯基)—4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-卜基]羰基}苯基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺;N-(4-{[3-(、二甲氨基)吡咯垸-i-基]羰基}苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺；5- 溴—N-(4-([3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺； 4-環(huán)己基-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)苯甲酰胺；6- 氯—N-(4—U3-(一.甲氨基)吡咯垸-l-基]羰基)苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺;3- 氯-N-(4-U3-(二甲氨基)吡咯烷-l-基]羰基)苯基)-l-苯并噻吩—2-甲酰胺 N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺 N-(4-U3-(二甲氨基)卩比咯烷-l-基]羰基)苯基)喹啉-5-胺；1-[4-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)苯甲?；鵠-^>]-二甲基吡咯烷-3-胺；l-[4-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基傳甲?；鵠-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(3'S)-r-(4-苯氧基苯甲?；?-l，3'-二吡咯垸；(3'S)-l'-[4-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯垸:(3'S)-r-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-U'-二吡咯烷；(3'S)-l'-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷;(3'S)-l'-[4-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠-l,3'-二吡咯烷;(3'S)-r-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-l，3'-二吡咯垸;4- {4-[(3'S)-l，3'-二吡咯烷-l1-基羰基]苯氧基}喹啉； (3'S)-r-(4-[4-(lH-咪唑-l-基)苯氧基]苯甲?；鵯-l,3'-二吡咯烷; 4-{4-[(3'S)-l，3'-一.吡咯烷-l'-基羰基]苯氧基)苯屮腈； (3'S)-r-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵯-l，3'-::吡咯烷; (3'S)-1'-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-1，3'-二吡咯烷; (3'S)-l'-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠-l，31-二吡咯垸; (3'S)-r-[4-(4-氯苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷; (3'S)-l'-[4_(4—甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯烷； (3'S)-l'-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-1，3'-二吡咯烷; (3'S)-l'—[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯甲?；鵋，3'-二吡咯垸； (3'S)-l'-[4-(2-甲基苯氧基)苯甲?；鵠-l，3'-二吡咯垸; (3'S)-l'-H-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲?；?-l，3'-二吡咯烷; (3'S)-1'-{4-[3-(3-氟苯氧基)苯氧基]苯甲?；鶀-1，3'-一.吡咯烷； (3'S)-r-(4-[(4-氯-1-萘基)氧基]苯甲?；鶀-1,3'-二吡咯烷; 其立體異構(gòu)體；以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
8. —種治療有需要的患者與組織胺-3受體有關(guān)或受組織胺-3受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng) 病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述病癥為認(rèn)知障礙、發(fā)育障礙或睡眠障礙。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述病癥為認(rèn)知障礙。
11. 如權(quán)利耍求10所述的方法，其中所述病癥選自由以下病癥組成的群組阿茲海默 氏癥(Alzheimer's disease);學(xué)習(xí)障礙；注意力缺陷障礙；以及精神分裂癥。
12. —種抑制H3受體的方法，其包含使所述受體與有效量的如權(quán)利要求1至7中任一 權(quán)利要求所述的式I化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
13. —種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的如權(quán)利要求1至7中任 一權(quán)利耍求所述的式I化合物或其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
14. 一種制備如權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包含使式II化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中Z為Cl或OH且Y、 R3、 R4和R5如針對式1所描述，與式III的胺在堿存在 下且視情況在溶劑存在下反應(yīng)，其中R,和R2如針對式I所描述。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)化合物和其用于治療與組織胺-3受體有關(guān)或受組織胺-3受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的用途。
文檔編號C07D401/12GK101432261SQ200780015538
公開日2009年5月13日 申請日期2007年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者德里克·塞西爾·科爾, 瑪格達(dá)·阿瑟蘭, 約瑟夫·雷蒙德·斯托克, 金智寅 申請人:惠氏公司