專利名稱：用作神經(jīng)激肽拮抗劑的螺取代的氮雜環(huán)取代的哌嗪子基衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種用于神經(jīng)激肽受體拮抗劑的化合物。它們尤其可以是神經(jīng)激肽-1受體(NK1)拮抗劑。有些還可以是神經(jīng)激肽-1受體(NK1)拮抗劑和神經(jīng)激肽-2受體(NK2)拮抗劑，即NK1/NK2雙重受體拮抗劑。某些也可以是神經(jīng)激肽-2受體(NK2)拮抗劑。某些還可是神經(jīng)激肽-3受體(NK3)拮抗劑。
神經(jīng)激肽受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)和末梢組織，因而與各種生物過(guò)程有關(guān)。神經(jīng)激肽受體拮抗劑因此被預(yù)期用于治療或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物疾病狀態(tài)，例如肺病，如哮喘、咳嗽、支氣管痙攣、急性阻塞性肺病和氣道反應(yīng)過(guò)度；皮膚病和瘙癢，例如特應(yīng)性皮炎和皮膚風(fēng)塊和潮紅；神經(jīng)性炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、痛覺(jué)；CNS疾病，例如焦慮、嘔吐、帕金森疾病、運(yùn)動(dòng)疾病和精神?。惑@厥疾病、腎病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛和飲食疾病，例如食物攝入抑制；過(guò)敏性鼻炎、神經(jīng)變性疾病、牛皮癬、杭廷頓氏舞蹈病、抑郁和各種腸胃疾病，例如克羅恩氏疾病。
據(jù)報(bào)道NK1受體尤其與微血管泄漏和肌肉分泌有關(guān)，而NK2受體與平滑肌收縮有關(guān)，使得NK1和NK2受體拮抗劑尤其用于治療和預(yù)防哮喘。
此外，NK3受體拮抗劑尤其用于治療和預(yù)防哮喘、炎性疾病和征狀，例如眼炎、過(guò)敏性鼻炎、皮膚風(fēng)塊和潮紅、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、CNS疾病，例如焦慮和帕金森疾病。
螺取代的氮雜環(huán)NK1和NK2受體拮抗劑己在1994年12月22日公開(kāi)的WO94/29309和1994年8月4日公開(kāi)的WO94/17045中公開(kāi)。哌嗪子基NK1和NK2受體拮抗劑已在1996年11月7日公開(kāi)的WO/34864中公開(kāi)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式的化合物
其中每個(gè)X獨(dú)立地選自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；l是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每個(gè)Rc獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基團(tuán)
中不超過(guò)一個(gè)Rc不是氫；Rd獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超過(guò)一個(gè)Rc`不是H；
每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基和烯丙基；其前提是當(dāng)R4是-N(Rb)-C(O)-ORa時(shí)，Ra不是H；或當(dāng)Ra和Rb與相同的氮連接時(shí)，則Ra和Rb與和它們相連的氮一起可形成4-7元環(huán)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，
-SRa，and
其前提是在
或
中Ra不是氫；或當(dāng)R1和R2在環(huán)的相鄰碳原子上時(shí)，它們可形成
其中n’是1或2；每個(gè)R3獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，
Br，I，F(xiàn)，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基、
或
Q是＝N-或＝CH-；Ar2是雜芳基、取代的雜芳基、
或
或
其中未取代的環(huán)中的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物(N+O-)存在；g和h獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等于1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26選自(1)共價(jià)鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OH、-OR35、鹵素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯環(huán)上的取代基獨(dú)立地選自-OH、-CN、鹵素和-CF3，
(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亞烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亞烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是當(dāng)R26是共價(jià)鍵和R28是C1-3烷基時(shí)，R27必須是NR37；R37選自(1)H，(2)C1-8直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、鹵素、-CF3、苯基或取代的苯基單取代或多取代，其中苯基上的取代基選自-OH、-CN、鹵素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被選自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、鹵素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基單、二或三取代，其中苯基上的取代基獨(dú)立地選自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、鹵素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28選自(1)共價(jià)鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OR35、鹵素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基獨(dú)立地選自-OR35、鹵素和-CF3，
(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亞烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(10)NHCO-(C1-2亞烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亞烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起認(rèn)為是下式環(huán)的2個(gè)連接原子
所述環(huán)是苯基、茶基或雜芳基，而其中苯基、萘基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中雜芳基選自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；并且其中取代基獨(dú)立地選自(a)C1-6烷基，其是支鏈或直鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)鹵素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(j)NR35CO2R36，
(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基如上定義，并且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36獨(dú)立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨(dú)立地選自未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、鹵素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O；-CN；鹵素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或單、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、C1-4烷基、-CN、鹵素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36連接在一起形成含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-、6-或7-元單環(huán)飽和環(huán)，其中環(huán)是未取代的或是單或二取代的，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、＝O、-CN、鹵素和-CF3；q是1或2；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R41是＝O或＝S；J是碳，而R43、R44、R45和R46獨(dú)立地選自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳鍵；或R43和R44或R44和R45或R45和R46與和它們相連的碳原子一起形成芳基或雜芳基環(huán)，其中雜芳基是如上定義的，并且其中芳基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自
(a)C1-6烷基，其是支鏈或直鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)鹵素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(i)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基是如上定義的，并且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定義的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48獨(dú)立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨(dú)立地選自苯基、-OH、＝O、-CN、鹵素或-CF3；(c)苯基、萘基，或單、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、C1-3烷基、-CN、鹵素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基；或R47和R48連接在一起形成含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元單環(huán)飽和環(huán)，其中環(huán)是未取代的或單或二取代的，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、＝O、-CN、鹵素和-CF3；
或它們的任何對(duì)映體或非對(duì)映體，或它們的可藥用的鹽。
在上述式中的所有變量，例如Z、R1、R2和R3在全文中有相同的含義，除非另有說(shuō)明。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式I化合物，其中X是＝O或(H，H)和至少一個(gè)X是＝O。
還優(yōu)選式I化合物，其中每個(gè)X是＝O。
還優(yōu)選式I化合物，其中l(wèi)是0，m是1，n是1，u是0和y是1-3。
還優(yōu)選式I化合物，其中Ar1是
或
其中Q是＝N-或＝CH-；每個(gè)X1獨(dú)立地是-O-、-S-或-NRa-；每個(gè)X2獨(dú)立地是＝CH-或-N＝；和n4是0或1；和Ar2是
或
還優(yōu)選式I化合物，其中每個(gè)X是＝O；l是0，m是1；y是1-3，n是1，u是0；Ar1是
或
和Ar2是
或
其中n4是0或1。
具有如下螺結(jié)構(gòu)
的Z的優(yōu)選定義由如下結(jié)構(gòu)舉例說(shuō)明，所述結(jié)構(gòu)任選地在數(shù)值1-8表示的位置被-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NHCOR35R36、鹵素、-CF3、苯基、單、二或三取代的苯基取代，其中苯基取代基獨(dú)立地選自如上定義的取代基和C1-3烷基，所述結(jié)構(gòu)為
具有如下螺結(jié)構(gòu)
的Z的優(yōu)選定義由如下結(jié)構(gòu)舉例說(shuō)明
和
具有如下螺結(jié)構(gòu)
的Z的優(yōu)選定義由如下結(jié)構(gòu)舉例說(shuō)明
Z的尤其優(yōu)選的定義是
和
或它任何立體異構(gòu)體，包括任何對(duì)映體、非對(duì)映體、它們的R或S形式或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還含有藥物組合物，其含有與可藥用的載體混合的治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及誘導(dǎo)神經(jīng)激肽拮抗作用的方法，其包括向需要該作用的哺乳動(dòng)物給藥神經(jīng)激肽拮抗有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及治療慢性氣道疾病，如哮喘和變應(yīng)性疾病、炎性疾病，例如炎性腸道疾病、牛皮癬、纖維織炎、骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如嘔吐、抑郁、精神病、癡呆和早老性癡呆、唐氏綜合征、神經(jīng)病、多發(fā)性硬化、眼病、結(jié)膜炎、自身免疫疾病、移植排斥反應(yīng)、全身性紅斑狼瘡、胃腸疾病，例如克羅恩氏疾病和潰瘍性結(jié)腸炎、膀胱功能疾病、循環(huán)疾病，例如心絞痛、雷諾病、咳嗽和疼痛的方法。本發(fā)明尤其還涉及治療哮喘的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥抗哮喘有效量的用于該用途的式I化合物。發(fā)明詳述用于本文的術(shù)語(yǔ)烷基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。碳原子的數(shù)目可被標(biāo)出，例如“C1-C6烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。
術(shù)語(yǔ)C3-C6環(huán)烷基是指含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)烯基是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烯基。碳原子的數(shù)目可被標(biāo)出，例如“C2-C6烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。
術(shù)語(yǔ)炔基是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。碳原子的數(shù)目可被標(biāo)出，例如“C2-C6炔基”是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。
本文中使用的粗黑線(
)表示化學(xué)鍵位于紙平面上方，虛線(
)表示化學(xué)鍵位于紙平面的下方。
用于本文時(shí)，例如
是指R1、R2和R3可以在萘基上的任一位置。
在本發(fā)明的式I化合物中存在不對(duì)稱中心。因此，式I的化合物包括立體異構(gòu)體，即對(duì)映體、非對(duì)映體、內(nèi)和外型異構(gòu)體。
所有該立體形式和它們的混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說(shuō)明，本文公開(kāi)的制備方法包括所有可能的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，盡管可以理解生理響應(yīng)會(huì)根據(jù)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)變化。異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)方法，例如分餾結(jié)晶、在硅膠、氧化鋁或反相載體上的制備性板或柱色譜法或HPLC(高效液相色譜)分離。
對(duì)映體在需要時(shí)可通過(guò)用光學(xué)純?cè)噭┭苌虺甥}，然后通過(guò)上述一種方法的分離方法分離。此外，對(duì)映體可在手性載體上通過(guò)色譜法分離。
式I化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式，包括水合形式，例如半水合物存在。通常，與可藥用的溶劑(例如水、乙醇等)形成的溶劑化形式與未溶劑化的形式在本發(fā)明是中是等同的。
含有堿性基團(tuán)，例如-CH2NH2的式I的化合物形成可藥用的鹽。優(yōu)選的可藥用的鹽是非毒性酸加成鹽，它通過(guò)在本發(fā)明的合適化合物中獨(dú)立地加入約化學(xué)計(jì)量的無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、己酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸等制備。一般制備方法本發(fā)明的化合物可通過(guò)如下的一種一般方法制備。本文中使用的RT是指室溫。除非另有說(shuō)明，在如下結(jié)構(gòu)式中的變量是如上定義的。用于如下方法和實(shí)施例中的起始物料和試劑是已知的或可根據(jù)已知方法制備。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”是指如下結(jié)構(gòu)
其中R1、R2和R3是如上所述的。
“取代的”是指被如上所述的R1、R2和R3取代。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫化茚基、蒽基或芴基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“雜環(huán)烷基”是指含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-S-和-N(R6)-的雜原子的4-至6-元環(huán)，其余環(huán)原子是碳。雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例是四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
“雜芳基”是指含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-S-和-N＝的雜原子的5-至10-元單或苯并稠合芳環(huán)。單環(huán)雜芳基的實(shí)例是吡啶基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯并稠合雜芳基是喹啉基、硫雜萘基(即苯并噻吩基)和苯并呋咱基。也包括含氮雜芳基的N-氧化物。包括所有位置的異構(gòu)體，例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
當(dāng)R2和R3取代基形成環(huán)和存在附加的雜原子時(shí)，環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子或三個(gè)相鄰雜原子，這樣形成的典型環(huán)是嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“BOC”是指叔丁氧羰基。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“Ph”是指苯基。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“平行合成”是指作為一批，例如20、30甚至100個(gè)相同反應(yīng)之一的各個(gè)化學(xué)化合物的制備方法，在每個(gè)容器中基于通常單一的反應(yīng)物，但使用不同的試劑。在任何一組平行反應(yīng)中，該試劑通常是相同種類的，在這種情況下是羧酸或有機(jī)胺。對(duì)于每個(gè)反應(yīng)所使用的條件與實(shí)施例中所述的相同，只是采用簡(jiǎn)化的后處理，通常是一種簡(jiǎn)單的洗滌，根據(jù)需要用酸或堿，然后用水。產(chǎn)物的存在用薄層色譜法(TLC)使用已知的產(chǎn)物作為代表性標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)。進(jìn)一步的表征通常結(jié)合HPLC/MS進(jìn)行。在它們進(jìn)行生物試驗(yàn)之前對(duì)這些物質(zhì)不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
用于本文的每個(gè)Rc和Rc`，獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的芐基。
在如下方法中的起始物料是已知的或可根據(jù)已知方法制備。如下化合物尤其是已知的或可根據(jù)已知方法制備二胺A、式A、VI、VIII、X、XIV、XVIII、XIX、XXa、A’、XXV和Z-H化合物，以及式XI的酯和下式的化合物
方法1.如果基團(tuán)Ar2是沒(méi)有I或Br取代基的芳基，則可使用如下方法以制備有用的中間體(IV)
2-氯吡嗪與芳香格氏試劑在無(wú)水醚溶劑(例如THF)中進(jìn)行過(guò)渡金屬催化的偶合，得到式II’的芳香取代的吡嗪。催化劑氯化[1，2-雙(二苯基膦)乙烷]鎳II是用于該轉(zhuǎn)變過(guò)程的優(yōu)選試劑。當(dāng)Ar2沒(méi)有鹵素取代基時(shí)，通過(guò)使用例如乙酸鈀，優(yōu)選在乙酸溶劑中的催化氫化進(jìn)行式II’化合物的還原，導(dǎo)致吡嗪環(huán)的優(yōu)先還原，留下未還原的芳環(huán)，即它產(chǎn)生式II的化合物。同樣，10％的披鈀碳(Pd-C)可在醇溶劑，優(yōu)選甲醇中使用，需要或無(wú)需加入少量(1-5當(dāng)量)乙酸。約1-24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間通常足以進(jìn)行該反應(yīng)，它優(yōu)選在室溫或略高(至多約50℃)和使用1-約6大氣壓的氫氣壓力進(jìn)行。
式II的中間體(甚至基團(tuán)Ar2含有鹵素原子)還可以由式II’的化合物通過(guò)在醚溶劑，例如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中使用強(qiáng)氫化物離子供給體，優(yōu)選氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁進(jìn)行還原制備。
式II化合物的選擇性烷基化可使用低溫條件。于是，式II化合物與其中1是0-2的式III的取代的芳基烷基鹵化物的反應(yīng)形成式IV的4-取代的衍生物。合適的條件包括在低溫下使用鹵代溶劑，例如二氯甲烷。合適的溫度為從-78℃開(kāi)始，如果在幾小時(shí)后反應(yīng)仍未完成，使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂罵T。反應(yīng)通過(guò)加入1當(dāng)量的有機(jī)堿，例如三乙胺和二異丙基乙胺(Huenig’s堿)催化。
方法2.如下基團(tuán)Ar2在芳環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子和其它基團(tuán)與方法1中相同，則優(yōu)選另一種式IV化合物的合成途徑。此外，該方法可用于制備其中1是0-2的化合物。式(A)的二胺的單保護(hù)，優(yōu)選用BOC酐，或其它已知引入叔丁氧羰基保護(hù)基的試劑，在醇溶劑，例如甲醇中優(yōu)選在約-10℃下進(jìn)行以得到式V化合物。
這些化合物用于與式VI的醛進(jìn)行還原胺化以得到式VII的胺。(在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)(A)、(V)、(VII)和(IX)中，Rc可鍵合在兩個(gè)氮原子之間的任何位置。在如下的(IVA)的環(huán)結(jié)構(gòu)中，Rc可鍵合到碳占據(jù)的兩個(gè)氮之間的任何可獲得的環(huán)位置。)用于這類反應(yīng)的合適條件包括使用醇溶劑，優(yōu)選甲醇或2，2，2-三氟乙醇，用弱有機(jī)酸，例如乙酸達(dá)到弱酸性，和使用有利于還原胺化反應(yīng)的還原劑，優(yōu)選氰基硼氫化鈉，NaH3CN。
式VII的化合物與其中Ar2優(yōu)選表示鹵代芳環(huán)，但可以是任何所需要保護(hù)的芳環(huán)的式VIII的α-鹵代酮在有機(jī)堿，例如二異丙基乙胺(也稱為Huenig’s堿)，在醚溶劑，例如THF中反應(yīng)形成式IX的中間體。
使用合適的酸性催化劑除去BOC保護(hù)基，隨后在例如上述制備式VII化合物的條件下進(jìn)行分子內(nèi)還原胺化形成式IVA化合物。
方法3.如下是其中1是0-2的本發(fā)明化合物的另一種合成途徑。其中Ar2是如上所述的式X的N-保護(hù)的氨基酸與下式的氨基酸酯衍生物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)偶合反應(yīng)
(R’是C2-C4烷基，優(yōu)選式XI的乙酯，本文中結(jié)構(gòu)式中的Et是指乙基)得到式XII的二肽。合適的保護(hù)基團(tuán)是BOC，雖然也可以使用許多其它的基團(tuán)。也可以使用氨基酸的其它酯?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù)，一個(gè)實(shí)例是在非羥基溶劑，例如二氯甲烷、DMF或兩種上述溶劑的混合物中使用N-羥基苯并三唑(HOBT)和水溶性碳化二亞胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DEC)。根據(jù)反應(yīng)物，反應(yīng)優(yōu)選在或低于RT下進(jìn)行，需要1-40小時(shí)完成。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基，隨后用堿處理產(chǎn)物導(dǎo)致環(huán)化為式XIII的二酮基哌嗪。除去例如BOC基團(tuán)的合適的條件是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，包括通過(guò)用三氟乙酸(TFA)催化。合適的用于環(huán)化反應(yīng)的堿是在醇用作溶劑時(shí)該醇的堿金屬鹽。例如可使用乙醇鈉的乙醇溶液，溫度優(yōu)選約RT，但可稍高或低，在范圍0℃-約40℃。反應(yīng)通常在幾小時(shí)內(nèi)完成，合適的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。
式XIII的二酮基哌嗪還原為式II的化合物可優(yōu)選用強(qiáng)氫化物還原劑，例如LAH或在甲苯中的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉溶液(還稱為Red-Al)，或BH3.S(CH3)2配合物完成。合適的反應(yīng)溶劑是DME和其它高沸點(diǎn)酯，這是因?yàn)榉磻?yīng)在約50℃-約110℃，優(yōu)選約90℃的高溫下進(jìn)行。
此外，式II的化合物可通過(guò)如下所示的方案制備(J.Med.Chem.，9，191(1966))。用于本文的L是任何易得到的酯殘基，例如C1-C7烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。
式II的化合物可通過(guò)上述方法1或下文中方法6的方法轉(zhuǎn)化為式IV的化合物。方法4.通過(guò)任何上述方法形成的式IV或IVA中間體可進(jìn)一步如下加工。在該方案中將使用式IVA的化合物。式IVA的化合物與活性酰鹵，通常是式XIV的酰鹵(其中Hal表示Cl、Br、I)反應(yīng)生成式XV的?；苌?，即對(duì)于式I，m是1。使用有機(jī)堿以吸收在反應(yīng)中形成的鹵化氫，合適的堿是三乙胺(TEA)和Hünig堿。合適的反應(yīng)介質(zhì)包括鹵代溶劑，例如二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)優(yōu)選在低溫下進(jìn)行，至少是在開(kāi)始時(shí)。合適的溫度是-50℃至-80℃。在反應(yīng)后可使混合物溫?zé)嶂良sRT以確保反應(yīng)完全。
式XV的鹵代酰胺與式Z-H胺的反應(yīng)形成式XVI的產(chǎn)物，它是本發(fā)明的化合物，其中X是O和m是1。式XVI的化合物己被改性，顯示這些化合物可由式IVA和式IV的化合物制備。用于該反應(yīng)的合適溶劑是鹵代烴，例如二氯甲烷，和存在有機(jī)堿以吸收形成的氫鹵酸。合適的堿包括Hünig堿，反應(yīng)在RT或附近進(jìn)行，合適的溫度通常為0℃-40℃，反應(yīng)在1-48小時(shí)內(nèi)完成。
方法5.在控制的條件下其中y≠0的式XVI化合物可轉(zhuǎn)化為式XVII的本發(fā)明的其它化合物。
進(jìn)行該轉(zhuǎn)變的合適還原劑包括硼烷-甲硫醚配合物以及其它選擇性較低的試劑，例如LAH(假定不存在其它對(duì)LAH具有反應(yīng)性的基團(tuán))、Red-Al和在醚中的二硼烷。硼烷-甲硫醚配合物還原式XVI化合物的有效溫度為RT-在THF中試劑溶液的回流溫度(約80℃)。方法6.式XVIII的中間體可通過(guò)與式XIX的酸偶合選擇性地?；？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù)，例如在非羥基溶劑，例如二氯甲烷中，在最初約-20℃的溫度下，使用HOBT、水溶性碳化二亞胺，例如DEC和有機(jī)堿，例如三乙胺，使混合物溫?zé)嶂罵T以完成反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物是式XX的酰胺。
式XX的化合物可用式XIV的酰鹵進(jìn)一步?；?。反應(yīng)優(yōu)選在約0℃，在1-12小時(shí)內(nèi)，在鹵代溶劑，例如或類似溶劑中進(jìn)行。使用有機(jī)叔胺以吸收在反應(yīng)形成的氫鹵酸。合適的胺包括三乙胺和Hünig堿，用于本文中的鹵素是指氯、溴或碘。
式XXI化合物，即在式I中m是1，y＝1-3和l＝0-2，可不用分離即用于進(jìn)一步的反應(yīng)。在或約-78℃在混合物中加入附加的有機(jī)堿，例如Hünig堿，隨后加入Z-H，通過(guò)使混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜使反應(yīng)完成，在通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法加工和純化后得到式XXII的化合物。
其中y＝1-3的式XXII的化合物可通過(guò)在控制條件下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其它式XXIII的產(chǎn)物。
進(jìn)行該轉(zhuǎn)變的合適還原劑包括硼烷-甲硫醚配合物以及其它選擇性較低的試劑，例如LAH、Red-Al和在醚中的二硼烷。根據(jù)具體物質(zhì)，使用在THF中的硼烷-甲硫醚配合物，在約80℃的溶液回流溫度下，反應(yīng)在約2小時(shí)-48小時(shí)中完成。方法7.方法6的酰基化衍生物可還原成式IVA的飽和烷基鏈衍生物。
進(jìn)行該轉(zhuǎn)化的方法與方法6中所述的用于將式XXII化合物轉(zhuǎn)化為式XXIII化合物的方法相同。優(yōu)選的試劑是硼烷-甲硫醚配合物。
如上所述，式IVA化合物可轉(zhuǎn)化成式XVI的目標(biāo)化合物。
結(jié)構(gòu)式(XXII)化合物的另一合成途徑也是從式(XVIII)開(kāi)始的。首先與胺保護(hù)基團(tuán)試劑，優(yōu)選BOC酐反應(yīng)得到式XXVIII的N-叔丁氧基羰基衍生物。
如上所述，反應(yīng)優(yōu)先在氮原子上進(jìn)行，不在Ar2基團(tuán)上。中間體與如上所述的結(jié)構(gòu)式(XIV)試劑反應(yīng)形成鹵代衍生物(XXIX)。(XXIX)同樣如上所述與Z-H反應(yīng)得到中間體(XXX)，它可去保護(hù)得到(XXXI)。合適的試劑包括三氟乙酸和鹽酸。
(XXXI)與羧酸(XIX)在如上所述的偶合條件下反應(yīng)得到式(XXII)產(chǎn)物。方法7a.其中側(cè)基芳基Ar2或側(cè)基芳基Ar2和它們的側(cè)鏈位于式XXII的化合物的其它環(huán)位置的本發(fā)明的化合物的合成可由方法7使用式XXVIII化合物作為起始物料制備。式XXVIII化合物與下式的任何酸
在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下，例如在二氯甲烷中使用HOBT、Et3N和DEC的偶合得到中間體(A)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去t-BOC或其它保護(hù)基團(tuán)得到游離胺(B)。如方法6中所述將(XX)經(jīng)(XXI)轉(zhuǎn)化為(XXII)的方法進(jìn)行(B)的酰基化和進(jìn)一步與Z-H反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物(C)。
Z-H起始物料是商業(yè)上可得到的或使用現(xiàn)有技術(shù)中的己知方法制備。
使用類似于上述的方法或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，人們可制備本發(fā)明所有的式I化合物。例如，人們可得到其中Rc基團(tuán)在哌嗪環(huán)的不同碳上的式I的本發(fā)明化合物。
式I化合物的體外和體內(nèi)活性可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中的各種已知方法測(cè)定，例如用于抑制NK1激動(dòng)劑P物質(zhì)的活性的能力試驗(yàn)、分離的倉(cāng)鼠氣管NK2試驗(yàn)、NK1拮抗劑對(duì)P物質(zhì)誘導(dǎo)的氣道微血管泄漏的效果試驗(yàn)、在豚鼠的NK2體內(nèi)活性測(cè)定、NKA引起的支氣管縮小的測(cè)定和神經(jīng)激肽受體結(jié)合試驗(yàn)。典型的方法在先前引用的WO96/34863中描述。
對(duì)于所有本發(fā)明的化合物，NK1結(jié)合在1μM濃度下為約0-100％抑制。對(duì)于所有本發(fā)明的化合物，NK2結(jié)合在1μM濃度下為約0-100％抑制。應(yīng)理解，盡管某些本發(fā)明的化合物的NK結(jié)合在1μM濃度下低達(dá)0％，但可以預(yù)計(jì)較高濃度的這些化合物具有NK結(jié)合抑制活性。
化合物的Kj是化合物導(dǎo)致NK1或NK2的50％抑制的濃度，對(duì)于具有高于50％NK1抑制的本發(fā)明的化合物，測(cè)定對(duì)于NK1的Kj’。
對(duì)于具有高于50％NK2抑制的本發(fā)明的化合物，測(cè)定對(duì)于NK2的Kj’。
式I化合物顯示不同程度的NK1和NK2拮抗劑活性，即某些化合物具有強(qiáng)NK1拮抗劑活性，但有較弱的NK2拮抗劑活性。其它化合物具有強(qiáng)NK2拮抗劑活性，但有較弱的NK1拮抗劑活性。某些化合物同時(shí)具有強(qiáng)NK1和NK2拮抗劑活性。某些化合物還是NK3拮抗劑。
許多式I化合物具有不對(duì)稱中心，因而存在一對(duì)對(duì)映體。在這種情況下，一種對(duì)映體可具有與其它的對(duì)映體的不同生物活性。例如一種對(duì)映體具有強(qiáng)NK1活性和弱NK2活性，而其它對(duì)映體具有弱的NK1活性和強(qiáng)NK2活性。
某些式I化合物被發(fā)現(xiàn)同時(shí)是NK1和NK2的受體拮抗劑，因此用于治療由NK1和NK2受體活性引起或加重的征狀。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物和可藥用的載體的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以常規(guī)口服劑量形式，例如膠囊、片劑、粉劑、扁形膠囊劑、懸浮劑或溶液給藥，或以可注射的劑量形式，例如溶液、懸浮液或用于再配制的粉末給藥。藥物組合物可用常規(guī)賦形劑或添加劑，使用已知的配制技術(shù)制備。可藥用的賦形劑和添加劑包括非毒性和化學(xué)可相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、香料、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
用于治療哮喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎性疾病、偏頭痛、痛覺(jué)和腸胃疾病的式I化合物的日劑量為每公斤體重每天約0.1mg-約20mg，優(yōu)選約0.5-約15mg，更優(yōu)選0.5-約5mg。對(duì)于70公斤的平均體重，劑量范圍因此為每天約1-約1500mg藥物，優(yōu)選約50-約100mg，以一個(gè)單一劑量或2-4個(gè)分開(kāi)的劑量給藥。然而，確切的劑量由臨床醫(yī)生根據(jù)所給藥的化合物的效力、患者的年齡、體重、征狀和響應(yīng)確定。
本文公開(kāi)的發(fā)明由如下實(shí)施例舉例說(shuō)明，它不應(yīng)構(gòu)成對(duì)公開(kāi)范圍的限制。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機(jī)理途徑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的。
制備例12-(3，4-二氯苯基)哌嗪A.外消旋化合物的合成2-(3，4-二氯苯基)哌嗪根據(jù)J.Med.Chem.9，191，1966中公開(kāi)的方法合成。A.合成2-芳基-哌嗪衍生物的一般方法。
R1＝Cl、H或其它取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等。R2＝Cl、H或其它取代基，即OCH3、CF3、Br、I、F等。B.2-(3，4-二氯苯基)哌嗪的拆分步驟12-(3，4-二氯苯基)哌嗪(36.05g，0.156mol)在甲醇(200ml)中的溶液用含有2當(dāng)量的N-乙?；?L-亮氨酸(54.02g，0.312mol)處理，并加熱直至所有物質(zhì)溶解。在溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，在室溫下靜置過(guò)夜。從沉淀的鹽中潷析溶劑相，真空濃縮。使用37.88g 2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙?；?L-亮氨酸(0.327mol)重復(fù)該過(guò)程。步驟2合并在步驟1中的溶劑相中的濃縮鹽，在甲醇(550ml)中加熱直至所有物質(zhì)溶解。在該溶液中加入乙酸乙酯(2.75L)，在室溫下靜置過(guò)夜。從沉淀的鹽中潷析溶劑相，真空濃縮得到約95g哌嗪鹽(72％對(duì)映體過(guò)量的對(duì)映體A)。步驟3將在步驟2中的溶劑相中得到的鹽溶解于水(800ml)和氨水(400ml)的溶液中，用二氯甲烷(4×400ml)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得到37g哌嗪游離堿。游離堿從己烷中重結(jié)晶三次(890，600和450ml)，得到16g哌嗪(＞99.9％對(duì)映體過(guò)量的對(duì)映體A)。
步驟4合并步驟1的沉淀的鹽，在甲醇(220ml)中加熱直至所有物質(zhì)溶解。在該溶液中加入乙酸乙酯(2.2L)，在室溫下靜置過(guò)夜。從沉淀的鹽中潷析溶劑相，真空干燥得到約43g哌嗪鹽(93％對(duì)映體過(guò)量的對(duì)映體B)。步驟5將12.3g根據(jù)步驟4的類似方法制備的鹽(75％對(duì)映體過(guò)量的對(duì)映體B)溶解于0.5M氫氧化鈉(400ml)中，用二氯甲烷(4×155ml)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得到3.72g哌嗪游離堿。游離堿從己烷中重結(jié)晶兩次(90和70ml)，得到2.1g哌嗪(98％對(duì)映體過(guò)量的對(duì)映體B)。C.測(cè)量哌嗪對(duì)映體純度的分析方法哌嗪的對(duì)映體純度由二叔丁氧基羰基哌嗪衍生物的手性HPLC分析測(cè)定。二叔丁氧基羰基衍生物通過(guò)將少量哌嗪樣品(游離堿或鹽)(約0.2mg)加入二叔丁基二碳酸酯(約1mg)和甲醇(0.5ml)中并在80℃加熱1小時(shí)制備。如果哌嗪樣品是鹽，還加入三乙胺(20μl)。衍生物由使用ChiralPak AD柱的HPLC分析，使用95∶5己烷-異丙醇洗脫。
制備例2(+，-)-[3，5-二甲基苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪
在含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(6.934g，30mmol)、3，5-二甲基苯甲酸(4.55g，30mmol)和N-羥基苯并三唑單水合物(4.05g，30mmol)的冷二氯甲烷(600ml)溶液中在氮?dú)庵性?20℃下加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亞胺(DEC)(5.86g，30mmol)。使反應(yīng)混合物在-20℃保持1小時(shí)，逐漸溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。在攪拌22小時(shí)后，反應(yīng)完成，加入二氯甲烷(200ml)。有機(jī)溶液用鹽水(150ml，3x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到8.2g粗產(chǎn)物。產(chǎn)物從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶得到淺黃色固體(6.3g，17.34mmol，57.8％)。熔點(diǎn)139-141℃；FAB MS[M+1]+35Cl363.1。
制備例3(+，-)-溴乙酰基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?哌嗪
在(+，-)-[3，5-二甲基苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(11.5g，31.65mmol)的二氯甲烷(200ml)的冷溶液中在0℃下加入Hünig堿(4.5g，35mmol)和溴乙?；?6.4g，31.65mmol)。溶液在氮?dú)庵性?℃下攪拌過(guò)夜，在完成后反應(yīng)混合物用二氯甲烷(400ml)稀釋，用鹽水(300ml，2x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗物質(zhì)通過(guò)閃式級(jí)硅膠色譜法純化，用2％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/98％二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，淺黃色固體(7.1g，47.3％)，m.P.77-79℃，F(xiàn)AB MS[M+1]+35Cl，79Br482.9，484.9。
制備例4(+)-[3，5-二甲基苯甲?；鵠-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(對(duì)映體B)
通過(guò)類似于制備例2中描述的方法用(-)2-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)哌嗪制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)97-100℃；FAB MS
實(shí)施例12-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[1，2-二氫-1-(甲磺?；?螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-哌嗪(對(duì)映體B)
制備例4的產(chǎn)物(146mg，0.40mmol)和Hünig堿(0.11ml，0.80mmol)的冷二氯甲烷(3ml)溶液在-78℃用3-氯丙酰氯(0.038ml，0.40mmol)處理，溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1-甲磺酰基-螺(吲哚-3，4’-哌啶)(82mg，0.30mmol)(根據(jù)Ong等在J.Med.Chem.，26，(1983)，981-986頁(yè)中的方法制備)，得到的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠色譜法純化，用25∶1∶0.1二氯烷∶甲醇∶濃氨水洗脫，得到39mg標(biāo)題化合物，為白色固體。
HRMS(FAB，M+H+)m/e計(jì)算值[C35H41Cl2N4O4S]+683.2226，實(shí)測(cè)值683.2214。
實(shí)施例22-(3，4-二氯苯基)-1-[3-[3，4-二氫-4-氧代-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(對(duì)映體B)
使用類似于實(shí)施例1中所述的方法，用6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4-哌啶](根據(jù)Yamato等在Chem.Pharm.Bull.，29(1981)，3494-3498頁(yè)中描述的方法制備)代替其中的螺化合物，制備標(biāo)題化合物。
HRMS(FAB，M+H+)m/e計(jì)算值[C36H40Cl2N3O5]+664.2345，實(shí)測(cè)值664.2365。
實(shí)施例32-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[3-1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-氧代丙基]哌嗪(對(duì)映體B)
使用類似于實(shí)施例1中描述的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮代替其中的螺化合物，制備標(biāo)題化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e計(jì)算值[C35H40Cl2N5O3]+648.2508，實(shí)測(cè)值648.2509。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
其中每個(gè)X獨(dú)立地選自＝O、(H，H)、＝NRd和＝S；n是0-2，u是0-2；1是0-2；m是1，和y是1-3；或m是2，和y是0；每個(gè)Rc獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，其前提是在基團(tuán)
中不超過(guò)一個(gè)Rc不是氫；Rd獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-CN、-ORa、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或烯丙基；R4是-ORa，SRa，
-CN，
或
Rc`是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，其前提是不超過(guò)一個(gè)Rc`不是H；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基和烯丙基；其前提是當(dāng)R4是-N(Rb)-C(O)-ORa時(shí)，Ra不是H；或當(dāng)Ra和Rb與相同的氮連接時(shí)，則Ra和Rb與和它們相連的氮一起可形成4-7元環(huán)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-CF3、-C2F5、Cl、Br、I、F、-NO2、-ORa、-CN、-NRaRb，
-SRa，和
其前提是在
或
中Ra不是H；或當(dāng)R1和R2在環(huán)的相鄰碳原子上時(shí)，它們可形成
其中n’是1或2；每個(gè)R3獨(dú)立地選白H、C1-C6烷基，-CF3，-C2F5，
Cl，Br，I，F(xiàn)，-ORa，-OCF3或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基、
或
Q是＝N-或＝CH-；Ar2是雜芳基、取代的雜芳基、
或
Z是
或
其中未取代的環(huán)中的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物(N-O-)存在；g和h獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5，其前提是g+h等于1、2、3、4或5；v是0、1或2；R26選自(1)共價(jià)鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OH、-OR35、鹵素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基獨(dú)立地選自-OH、-CN、鹵素和-CF3，(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)S(O)kNH，(7)S(O)j-NR35，(8)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(9)CONH，(10)CONR35-(C1-2亞烷基)，(11)CO2，和(12)CO2-(C1-2亞烷基)，其中j是1或2和k是0、1或2；R27是-NR37-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其前提是當(dāng)R26是共價(jià)鍵和R28是C1-3烷基時(shí)，R27必須是NR37；R37選自(1)H，(2)C1-8直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被-OR35、＝O、-NHCOR35、-NR35R36、-CN、鹵素、-CF3、苯基或取代的苯基單取代或多取代，其中苯基上的取代基選自-OH、-CN、鹵素和-CF3；(3)S(O)R38，其中R38是C1-6直鏈或支鏈烷基，其未被取代或被選自＝O、-CN、-OR35、-NR35R36、-NR36OR36、鹵素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基單、二或三取代，其中苯基上的取代基獨(dú)立地選自-OH、＝O、-CN、-NR35R36、-NR35COR36、鹵素、-CF3和C1-3烷基；(4)SO2R38，(5)COR38，(6)CO2R38，(7)CONR36R38；R28選自(1)共價(jià)鍵，(2)C1-3亞烷基，其未被取代或被選自＝O、-OR35、鹵素、-CF3、苯基或單、二或三取代的苯基的取代基取代，其中苯基上的取代基獨(dú)立地選自-OR35、鹵素和-CF3。(3)S(O)k，(4)(C1-3亞烷基)-S(O)k，(5)S(O)k-(C1-2亞烷基)，(6)NHS(O)j，(7)NH(C1-2亞烷基)-S(O)j，(8)S(O)jNR35，(9)S(O)j-NR35-(C1-2亞烷基)，(10)NHCO-(C1-2亞烷基)，(11)NR35CO，(12)NR35-(C1-2亞烷基)-CO，(13)C(CO)，和(14)(C1-2烷基)O(CO)；R29-R30被一起認(rèn)為是下式環(huán)的2個(gè)連接原子
所述環(huán)是苯基、萘基或雜芳基，而其中苯基、萘基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中雜芳基選自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基；并且其中取代基獨(dú)立地選自(a)C1-6烷基，其是支鏈或直鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR35，(d)鹵素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR35R36，(i)NR35COR36，(i)NR35CO2R36，(k)NR35S(O)jR36，(l)CONR35R36，(m)COR35，(n)CO2R35，(o)S(O)jR35，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基是如上定義的，并且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR35、CF3、-NO2、CN、NR35R36、NR35COR36、NR35CO2R36、NR35S(O)jR36、CONR35R36、COR35、CO2R35、S(O)jR35和苯基；R35和R36獨(dú)立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨(dú)立地選自未被取代或被-OH、C1-3烷基、-CN、鹵素、-CF3或C1-4烷氧基取代的苯基；-OH；＝O、-CN；鹵素或-CF3；(c)苯基、吡啶基或噻吩基，或單、二或三取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、C1-4烷基、-CN、鹵素和-CF3；(d)C1-3烷氧基，或R35和R36連接在一起形成含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元單環(huán)飽和環(huán)，其中環(huán)是未取代的或是單或二取代的，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、＝O、-CN、鹵素和-CF3；q是1或2；X1是＝O或＝S；R39是-NRb-或-CH2-；R40是H、C1-C6烷基、＝O、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或烯丙基；J是碳，而R43、R44、R45和R46獨(dú)立地選自H、-OH、＝O、-NR47R48或-NR47C(O)-NR47′R48，其中-NR47R48的氮任選地被C1-4烷基或苯基-C1-4烷基季銨化或任選地作為N-氧化物存在；或R43和R44，或R44和R45一起形成碳-碳鍵；或R43和R44或R44和R45或R45和R46與和它們相連的碳原子一起形成芳基或雜芳基環(huán)，其中雜芳基是如上定義的，并且其中芳基或雜芳基是未取代的或者單、二或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(a)C1-6烷基，其是支鏈或非支鏈的，未被取代或被羥基單或二取代，(b)＝O，(c)OR47，(d)鹵素，(e)CF3，(f)NO2，(g)CN，(h)NR47R48，(i)NR47COR48，(j)NR47CO2R48，(k)NR47S(O)jR48，(l)CONR47R48，(m)COR47，(n)CO2R47，(o)S(O)kR47，(p)雜芳基，或單或二取代的雜芳基，其中雜芳基是如上定義的，并且取代基選自支鏈或直鏈的未被取代或被羥基單或二取代的C1-6烷基、＝O、OR47、CF3、-NO2、CN、NR47R48、NR47COR48、NR47CO2R48、NR47S(O)jR48、CONR47R48、COR47、CO2R47、S(O)jR47和苯基；或R43、R44和R45是如上定義的，和J-R46是氧或S(O)i，其中i是0、1或2；和R47、R47′和R48獨(dú)立地選自(a)H，(b)C1-6烷基或單或二取代的C1-6烷基，其中取代基獨(dú)立地選自苯基、-OH、＝O、-CN、鹵素或-CF3；(c)苯基、萘基，或單、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、C1-3烷基、-CN、鹵素和-CF3；和(d)C1-3烷氧基，或R47和R48連接在一起形成含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元單環(huán)飽和環(huán)，其中環(huán)是未取代的或是單或二取代的，其中取代基獨(dú)立地選自-OH、＝O、-CN、鹵素和-CF3；或它們的任何對(duì)映體或非對(duì)映體，或它們的可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m是1，每個(gè)X是＝O；l是0，n是1，u是0和y是1-3；Ar1是
或
其中Q是＝N-或＝CH-；每個(gè)X1獨(dú)立地是-O-、-S-或-NRa-；每個(gè)X2獨(dú)立地是＝CH-或-N＝；和n4是0或1；和Ar2是
或
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z是
或
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[1，2-二氫-1-(甲磺酰基)螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-哌嗪；2-(3，4-二氯苯基)-1-[3-[3，4-二氫-4-氧代-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-基]-1-氧代丙基]-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪；和2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲?；?-1-[3-1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-氧代丙基]哌嗪。
5.組合物，其含有神經(jīng)激肽拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體物質(zhì)。
6.誘導(dǎo)神經(jīng)激肽拮抗作用的方法，其包括向需要該作用的哺乳動(dòng)物給藥神經(jīng)激肽拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7.一種治療慢性氣道疾病，如哮喘和變應(yīng)性疾??；炎性疾病，例如炎性腸道疾病、牛皮癬、纖維織炎、骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁、嘔吐、精神病、癡呆和早老性癡呆；唐氏綜合征；神經(jīng)??；多發(fā)性硬化；眼病；結(jié)膜炎；自身免疫疾??；移植排斥反應(yīng)；全身性紅斑狼瘡；胃腸疾病，例如克羅恩氏疾病和潰瘍性結(jié)腸炎；膀胱功能疾??；循環(huán)疾病，例如心絞痛；雷諾?。豢人院吞弁吹姆椒?，其包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下式(Ⅰ)的化合物,其中Z、R
文檔編號(hào)C07D471/10GK1240447SQ97180629
公開(kāi)日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月18日
發(fā)明者K·D·麥科爾米克 申請(qǐng)人:先靈公司