專(zhuān)利名稱(chēng)：活化RNaseL的抗病毒劑的制作方法
活^匕RNase L的抗病毒劑
政府支持
本發(fā)明全部或部分受到來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的基金NIH (NCI) 1R01 CA044059-21的支持。美國(guó)政府對(duì)于本發(fā)明擁有一定的權(quán)利。
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2006年04月25日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/795 069號(hào) 的權(quán)利，本文引入該申請(qǐng)完整的記載作為參考
背景技術(shù)：
關(guān)于RNAseL (—種在干擾素(IFN)系統(tǒng)中的抗病毒酶)的臨床前 研究表明，它是癌癥治療和抗病毒劑的一種重要靶點(diǎn)(Adah SA， Bayly SF: Cramer H, Silverman RH, To醒ce PF. Curr Med Chem. 2001 Aug; 8(10): 1189-212)。例如，最近遺傳性前列腺癌1 (HPC1)的易感性基因座被 定4立于RNase L基因(Carpten J， Nupponen N, Isaacs S， Sood R， Robbins C， Xu J， Famque M， Moses T， Ewing C， Gillanders E， Hu P, Bujnovszky P, Makalwska I, Baffoe-Bonni A， Faith D， Smith J， Stepah D， Wiley K, Brownstein M， Gildea D, Kelly B, Jenkins R, Hostetter G, Matikainen M， Schleutker J, Klinger K, Conners T, Xiang Y, Wang Z, Demarzo A, Papdopoulos N, Kallioniemi O-P, Burk R， Meyers D, Gronberg H, Meltzer P, Silverman R, Bailey-Wilson J, Walsh P， Isaacs W， Trent J. Nature Genetics 2002,Jan22)。另外，提供黃病毒(包括西尼羅河病毒)抗性的基因也 被定位于RNase L路徑中的基因(OAS lb ) ( Perelygin AA, Scherbik SV, Zhulin IB, Stockman BM, Li Y, Brinton MA. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Jul 9; 99(14): 9322-7)。實(shí)質(zhì)上，RNase L在千擾素抗病毒應(yīng)答的過(guò)程中， 被含有2',5'-核苷酸間連接的小的、異常的寡腺苷酸(稱(chēng)為"2-5A")激活. Proc Natl Acad Sd USA. 1978 Jan; 75(1): 256-60; Zhou A, Hassel BA, Silverman RH. Cell. 1993 Mar 12; 72(5); 753-65 )。另 外，以前已證明RNase L參與IFN的抗細(xì)胞增殖活性((Hassel BA， Zhou A， Sotomayor C， Maran A， Silverman RH. EMBO J. 1993 Aug; 12(8): 3297-304) 。 2-5A通過(guò)RNase L誘導(dǎo)核糖體RNA (rRNA)和信使RNA (mRNA)的降解，從而降低蛋白質(zhì)合成水平，并具有以下性質(zhì)如果應(yīng) 用于主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，可以防止血管成形術(shù)后的再狹窄。但是，作為 治療劑，2-5A具有以下不利的性質(zhì)1)由于磷酸二酯酶和磷酸酶的作 用，在血清中和細(xì)胞中不穩(wěn)定；和2)它是不會(huì)穿過(guò)細(xì)胞膜的細(xì)胞內(nèi)介 質(zhì)。因此，需要用于臨床應(yīng)用的新的RNase L活化劑。
發(fā)明概述
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了許多活化RNase L的化合物(見(jiàn)實(shí)施例3 )(下 文稱(chēng)為"公開(kāi)的RNase L活化劑")。這些RNase L活化劑具有抗病毒活 性(見(jiàn)實(shí)施例6)，包括抗副流感病毒3 (HPIV3)、細(xì)小核糖核酸病毒 和腦心肌炎病毒(EMCV)的活性。公開(kāi)的RNase L活化劑也在體外抑 制平滑肌細(xì)胞增殖(見(jiàn)實(shí)施例7)，因而具有治療再狹窄的功用。也出 乎意料地發(fā)現(xiàn)，公開(kāi)的RNase L活化劑沒(méi)有細(xì)胞毒性(見(jiàn)實(shí)施例5 )。 基于這些發(fā)現(xiàn)，本文y〉開(kāi)了新的RNase L活化劑、包含這些RNase L活 化劑的藥物組合物和〗吏用這些RNase L活化劑的治療方法。
在權(quán)利要求書(shū)中具體描述了公開(kāi)的RNase L活化劑、包含這些 RNase L活化劑的藥物組合物和^吏用這些RNase L活化劑的治療方法。


圖1A-1F是顯示使用2-5A或小分子活化劑的RNaseL活化相對(duì)于 以 M為單位的濃度(圖1A-1C)或相對(duì)于以分鐘為單位的時(shí)間(圖 1D-1E)的劑量應(yīng)答和動(dòng)力學(xué)的圖。通過(guò)RNaseLFRET方法進(jìn)行分析， 且該分析在22。C進(jìn)行。(A、 D)ppp(A2'p5'A)2, (B、 E)化合物l, (C、
F)化合物2。
31圖2顯示RNaseL的小分子活化劑(化合物1-12)的結(jié)構(gòu)，和其在 RNA FRET檢測(cè)中50 %降解所需的EC5Q濃度。NA表示無(wú)活性。
圖3顯示對(duì)于2-5A、化合物1 ( C-l )和化合物2 ( C-2 )的(A、 B ) 選擇的核糖核酸酶分析，和(C ) RNase L 二聚化分析。(A )在RNA 底物GGACUUUUUUUCCCUUUUUUUCC[32P]pCp的存在下，25 nM的 三聚2-5A (電泳泳道l、 2) 、 25laM的C-l (電泳泳道3、 4) 、 25|uM 的C-2 (電泳泳道5、 6 ),具有或沒(méi)有25 nM RNase L，在22 。C下進(jìn)行 30分鐘。(B)25nM的三聚2-5A (電泳泳道2、 3) ， 25pM的C-l (電 泳泳道4、 5) ， 25laM的C-2 (電泳泳道6、 7)與或者不與25nM的 RNase L和RNA、 C7U2C12-[32P]pCp,在22 °C下溫育30分鐘。在20%丙 烯酰胺/7 M尿素/TBE測(cè)序凝膠中分離裂解的RNA。 (C) RNase L通過(guò) 辛二亞氨酸二曱酯(dimethyl suberimidate, DMS )的共價(jià)交聯(lián)。DMS 與RNase L和三聚2-5A (電泳泳道2-5 ) 、 C-l (電泳泳道6-9 )或C-2 (電泳泳道10-13 )溫育。在SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳之后，將蛋白質(zhì) 轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素上，并用抗RNaseL的單克隆抗體探測(cè)。
圖4A和4B顯示通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定的化合物1和2對(duì)結(jié)合 RNase L的2-5A-生物素的替換。生物素化的2-5A固定于鏈霉親和素生 物傳感器芯片(Biacore)上。在各種濃度的化合物1 (A)或化合物2 (B)的存在下，讓RNaseL(10nM)以20^1/分的速度流過(guò)該芯片5分 鐘。使用Bia-evaluationTM軟件記錄并分析傳感圖。將每種情況下的Rmax 對(duì)逐漸增加的化合物濃度(單位為iiM)作圖。
圖5A-5C顯示在MTS轉(zhuǎn)化分析中，化合物1和2對(duì)DU125細(xì)胞的 細(xì)胞毒性。在第1天(圖5A)、第2天(圖5B )和第3天(圖5C )， 相對(duì)于以iaM為單位的濃度，根據(jù)在490納米的吸光度來(lái)測(cè)量細(xì)胞毒性。 化合物1的結(jié)果用藍(lán)色代表，而化合物2的結(jié)果用紅色代表。
圖6A-6B顯示在MTS轉(zhuǎn)化分析中，化合物1和2對(duì)HelaM細(xì)胞 的細(xì)胞毒性。在第1天，相對(duì)于以pM為單位的濃度，根據(jù)在490納米 的吸光度測(cè)量細(xì)胞毒性?；衔?的結(jié)果用藍(lán)色代表，而化合物2的結(jié) 果用紅色代表。圖6A顯示表達(dá)RNaseL的HelaM細(xì)胞的結(jié)果，而圖
326B顯示表達(dá)RNaseL的核酸酶失活突變體的HelaM細(xì)胞的結(jié)果。
圖7顯示在倒置焚光顯微鏡下化合物2抑制HPIV3/GFP的復(fù)制的照 片。缺乏RNaseL的HelaM細(xì)胞用作空載體對(duì)照細(xì)胞，以及表達(dá)野生 型RNaseL或表達(dá)核酸酶失活突變型(R667A ) RNase L的細(xì)胞。使用 倒置熒光顯微鏡捕捉圖片。
圖8是顯示以pM為單位的各種濃度的化合物2對(duì)于腦心肌炎病毒 (EMCV)的抗病毒效應(yīng)的條形圖，根據(jù)噬斑x 10:的數(shù)目測(cè)量。
圖9是顯示用0、 25和50 nM的化合物2生長(zhǎng)的MEF RL+"細(xì)胞的 生長(zhǎng)的條形圖。該條形圖顯示相對(duì)于對(duì)照(0 pM的化合物2, 100 % = 2.5 x 104 PFU/mL )獲得的病毒噬斑的百分比。提高化合物2的濃度減少了 根據(jù)噬斑測(cè)定確定的病毒產(chǎn)量。在化合物2的每個(gè)濃度的直接下面是以 中性紅染色的相應(yīng)的瓊脂平板。該板再次表明隨著化合物2的濃度的增 加，根據(jù)噬斑測(cè)定確定的病毒產(chǎn)量減少。
40和MEFRL,細(xì)胞，獲得的病毒噬斑的百分比的條形圖?；衔?抑 制了對(duì)于MEFRL悟和BSC40細(xì)胞的病毒滴度。缺乏RNaseL基因的 細(xì)胞耐受化合物2。(未處理的對(duì)照品(加入0 |LiM的化合物2 )的PFU/mL 計(jì)數(shù)為100%: MEFRL+/+: 2.5 x 104, BSC 40: 2.5 x 104, MEF RLV3.5 x 10"。
圖11是用中性紅染色的瓊脂板上處理(加入50 |aM的化合物2 )和 未處理(加入0 nM的化合物2 )的MEF RL"+細(xì)胞的照片?；衔?的 存在導(dǎo)致病毒噬斑計(jì)數(shù)減少。
圖12:含有對(duì)于MEFRL+"和MEFRl/細(xì)胞通過(guò)噬斑測(cè)定確定的 實(shí)際病毒噬斑計(jì)數(shù)的表。在化合物2的存在下，MEFRL"+細(xì)胞中的病毒 產(chǎn)量減少?；衔?沒(méi)有減少M(fèi)EFRL:細(xì)胞中的病毒產(chǎn)量。病毒稀釋 表明IO倍的病毒稀釋導(dǎo)致病毒噬斑計(jì)數(shù)減少10倍。
發(fā)明詳述
"受試者"優(yōu)選地是人類(lèi)，但也可以是因病毒感染、癌癥或再狹窄而需要治療的獸醫(yī)動(dòng)物、家畜或?qū)嶒?yàn)室動(dòng)物。
用公開(kāi)的RNase L活性劑可以治療的病毒感染包括其基因組具有單 鏈RNA的病毒。例子包括正粘病毒(例如，流感病毒)、副粘病毒(例 如，呼吸道合胞病毒和人類(lèi)副流感病毒-3)、彈狀病毒(例如，狂犬病 病毒)、披膜病毒(例如，風(fēng)滲病毒和東方馬腦炎病毒)、小核糖核酸 病毒(例如，脊髓灰質(zhì)炎病毒和柯薩奇病毒)、黃病毒(例如，西尼羅 河病毒、登革熱病毒和丙型肝炎病毒)、布亞病毒(例如，拉克羅斯病 毒、裂谷熱病毒和漢坦病毒)、逆轉(zhuǎn)錄病毒(例如，y-逆轉(zhuǎn)錄病毒XMRV 和慢病毒HIV-1和HIV-2)、線狀病毒(例如，埃博拉病毒、出血熱病 毒)或乙型肝炎病毒(含有基因組RNA中間體的DNA病毒)。
公開(kāi)的RNaseL活化劑也可以用于治療某些DNA病毒的感染，包 括人類(lèi)乳頭狀瘤病毒、單純皰滲病毒-1和-2、巨細(xì)胞病毒和人類(lèi)皰疹病 毒-8。另夕卜，公開(kāi)的RNaseL活化劑也可以用于治療某些DNA病毒的 感染，包括天花病毒、猴痘病毒、接觸傳染性軟疣病毒、EB病毒、腺 病毒、水痘-帶狀皰療病毒、人類(lèi)皰滲病毒6、人類(lèi)皰療病毒7、 B19細(xì) 小病毒、腺相關(guān)病毒、BK病毒和JC病毒。
用2-5A轉(zhuǎn)染PC3或DU145細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(Xiang Y, Wang Z， Murakami J, Plummer S, Klein EA, Carpten JD， Trent JM, Isaacs WB， CaseyG, Silverman RH. Cancer Res. 2003 Oct 15; 63(20): 6795-801 )。分 別源自轉(zhuǎn)移性腦癌、骨癌和前列腺癌的PC3和DU145細(xì)胞系，對(duì)于RNase L來(lái)說(shuō)是野生型。另夕卜，2-5A轉(zhuǎn)染導(dǎo)致人類(lèi)卵巢癌中通過(guò)線粒體途徑的 胱天蛋白酶依賴(lài)的細(xì)胞凋亡(Rusch L, Zhou A， Silverman RH. J Interferon Cytokine Res. 2000 Dec; 20(12): 1091-100)。而且，與端粒酶RNA反義 連接的2-5A導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和針對(duì)棵鼠中的DU145胂瘤的抗腫瘤活性 (Kondo Y, Koga S， Komata T, Kondo S. Oncogene. 2000 Apr 27; 19(18): 2205-11 )?；谇笆鰞?nèi)容，公開(kāi)的RNaseL活化劑可以用于治療癌癥。
可以用公開(kāi)的RNaseL活化劑治療的癌癥的例子包括，但不限于， 人類(lèi)肉瘤和癌，例如，纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成 骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、'淋巴管內(nèi)皮肉尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、 胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、 汗腺瘤、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、髓樣癌、支氣管 原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性 癌、維爾姆斯氏胂瘤、子宮頸癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、 上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、 松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素
瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。公開(kāi)的RNaseL活化劑一般用于 治療前列腺癌、卵巢癌、腦癌或骨癌。
再狹窄是一種可能在經(jīng)歷了使用PTCA氣嚢導(dǎo)管(例如，經(jīng)皮腔內(nèi) 血管成形術(shù))的冠脈手術(shù)或外周操作的血管中發(fā)展的情況。再狹窄是在 手術(shù)之后約3-6個(gè)月發(fā)展成疤痕組織，并導(dǎo)致了血管的變窄。再狹窄是 過(guò)量的平滑肌增生導(dǎo)致的。因?yàn)楣_(kāi)的RNaseL活化劑抑制了平滑肌增 生，所以相信這些化合物可以用來(lái)抑制、治療和/或預(yù)防再狹窄。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"指飽和直鏈或支鏈烴。"卣代烷基"指用 一個(gè) 或多個(gè)卣素取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"鹵素"指F、 Cl、 Br或L在鹵代烷基或鹵 代烷氧基中的卣素優(yōu)選F。
單獨(dú)使用的或作為如"芳烷基"中的較大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ) "芳香基團(tuán)(aromatic group )"，包括碳環(huán)芳香環(huán)和雜芳環(huán)。術(shù)語(yǔ)"芳香基 團(tuán)，，可以與術(shù)語(yǔ)"芳基(aryl)"、"芳基環(huán)(aryl ring )，，、"芳香環(huán)(aromatic ring)"、"芳基基團(tuán)(aryl group)"和"芳族基團(tuán)(aromatic group )"交換 使用。"芳烷基"是用芳香基團(tuán)取代的烷基。"苯烷基"是用苯基取代的烷 基。
"單環(huán)芳香基團(tuán)"是只具有一個(gè)環(huán)的芳香基團(tuán)。 碳環(huán)芳環(huán)基只具有碳環(huán)原子并且包括諸如苯基的單環(huán)芳環(huán)。 單獨(dú)使用的或作為如"雜芳烷基"或"雜芳烷氧基"中的較大部分的一 部分使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基(heteroaryl)"、"雜芳香基(heteroaromatic )"、 "雜芳環(huán)(heteroaryl ring )"、"雜芳基(heteroaryl group )"和"雜芳香基 (heteroaromatic group )"指具有一個(gè)或多個(gè)諸如氮、硫或氧的雜原子作
35為環(huán)原子的芳香基。單環(huán)雜芳基為五或六元環(huán)，具有一個(gè)或多個(gè)諸如氮、 氧和硫的環(huán)雜原子。單環(huán)雜芳基的例子包括2-呋喃基、3-P夫喃基、7V-咪
唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異 噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡。坐基、4-吡唑基、l-p比咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-他咬基、3-吡啶 基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-。達(dá)。秦基、2-噻唑基、 4-瘞唑基、5-嘍唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基和3-瘞吩 基。
芳香基中"可取代的環(huán)碳原子"是與氫原子鍵合的環(huán)碳原子。該氫可 以任選地被合適的取代基取代。因此，術(shù)語(yǔ)"可取代的環(huán)碳原子"不包括 兩個(gè)環(huán)稠合時(shí)共有的環(huán)碳原子。另外，"可取代的環(huán)碳原子"不包括結(jié)構(gòu) 顯示已經(jīng)連接到除了氬以外的部分上的環(huán)碳原子。
芳基(例如，苯基)的可取代的環(huán)碳原子上的合適的取代基的例子 包括卣素、R。、 -OR°、 -O(卣代烷基)、-SR°、三烷基曱硅烷基、硼酸、烷 基硼酸、二烷基硼酸、-N02、 -CN、 -N(R，)2、 -NR，C02R°、 -NR，C(O)R。、 -NR，NR，C(O)RO、 -N(R,)C(0)N(R，)2、 -NR，NR，C(0)N(R，)2、 -NR，NR，C02R0、 -C(O)C(O)R。、 -C(0)CH2C(0)R°、 -C02R。、 -C(O)R。、 -C(0)N(R。)2、 -OC(O)R0、 -OC(0)N(R°)2、 -S(0)2R0、 -S02N(R，)2、鄰)R0、 -NR，S02N(R，)2、 -NR，S02R0、 -C(=S)N(R，)2、 -NR，-C(=NH)-N(R，)2和-C一NH)-N(R，)2,或兩個(gè)相鄰的環(huán) 碳原子可以被1，2-亞曱基-二氧基或1,2-亞乙基-二氧基取代。
每個(gè)R。獨(dú)立地是氫或烷基。
每個(gè)R，是氫或烷基。
當(dāng)指定芳烷基具有一定數(shù)目的碳原子時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解它是在被指定的 芳烷基的烷基部分中的碳原子數(shù)目。例如，Cl-C2芳烷基在烷基部分具 有一個(gè)或兩個(gè)碳原子。
藥學(xué)上可接受的鹽包括含有胺或其它堿性基團(tuán)的公開(kāi)的RNaseL活 化劑的酸式鹽，且可以通過(guò)將化合物與諸如氯化氫、溴化氫、醋酸、高 氯酸等合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)獲得。這樣的鹽的其它例子包括硫酸 鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽(例如，(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋 混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和含有諸如谷氨酸的氨基酸的鹽。
含有羧酸或其它酸官能團(tuán)的公開(kāi)的RNaseL活化劑的鹽，可以通過(guò) 與合適的堿反應(yīng)來(lái)制備。這樣的藥學(xué)上可接受的鹽可以用提供藥學(xué)上可 接受的陽(yáng)離子的堿獲得，包括堿金屬鹽(尤其是鈉鹽和鉀鹽)、堿土金 屬鹽(尤其是鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽和銨鹽，以及由諸如三曱胺、三乙胺、 嗎啉、吡啶、哌啶、曱基吡啶、二環(huán)己基胺、N,N，-二千基乙二胺、2-羥乙胺、二-(2-羥乙基)胺、三-(2-羥乙基)胺、普魯卡因、二千基哌啶、 N-節(jié)基-(3-苯乙胺、脫氫樅胺、N，N，-二脫氬樅胺、葡萄糖胺、N-甲基葡 萄糖胺、可力丁 (collidine)、奎寧、喹啉和堿性氨基酸(如賴(lài)氨酸和 精氨酸)的生理上可接受的有機(jī)堿制備的鹽。
"治療"指治療性的和預(yù)防性的處理。
"有效量，，是公開(kāi)的RNaseL活化劑的量，當(dāng)以該量向需要治療的受 試者施用化合物時(shí)，獲得有益的臨床結(jié)果(預(yù)防性的或治療性的)。對(duì) 于病毒感染的治療，"有益的臨床結(jié)果，，包括與不進(jìn)行治療相比，與疾病 (例如，發(fā)熱)相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性的降低、病程的縮短和/或出現(xiàn)與疾 病相關(guān)的癥狀的推遲。對(duì)于癌癥的治療，有益的臨床結(jié)果包括與不進(jìn)行 治療相比，腫瘤質(zhì)量的減少、腫瘤生長(zhǎng)速度的降低、轉(zhuǎn)移的減少、與癌 癥相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性的降低和/或受試者壽命的增力。。對(duì)于再狹窄，"有 益的臨床結(jié)果，，包括已經(jīng)經(jīng)受血管成形術(shù)的血管變窄的減慢或減少。向受 試者施用的公開(kāi)的RNaseL活化劑的精確的量取決于疾病或狀態(tài)的類(lèi)型 和嚴(yán)重性，以及受試者的特征，如一般健康、年齡、性別、體重和對(duì)藥 物的耐受性。也取決于疾病或狀態(tài)的程度、嚴(yán)重性和類(lèi)型。熟練的技術(shù) 人員能夠根據(jù)這些和其它因素確定合適的劑量。公開(kāi)的RNaseL活化劑 的有效量的范圍一般為約0.1 mg/kg體重/天-約1000 mg/kg體重/天，優(yōu) 選1 mg/kg體重/天-100 mg/kg體重/天。
公開(kāi)的RNaseL活化劑和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物 可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合用于藥物制備。合適的藥學(xué)上 可接受的載體包括惰性固體填料或稀釋劑和無(wú)菌的水性或有機(jī)溶液。公
37開(kāi)的RNase L活化劑在這樣的藥物組合物中的含量應(yīng)足以提供在本文所 述范圍內(nèi)的所需的劑量。本發(fā)明的化合物的配制和施用技術(shù)可以在 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19 edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中找到。
對(duì)于口服施用，公開(kāi)的RNase L活化劑或其鹽可以與合適的固體或 液體載體或稀釋劑結(jié)合以形成膠嚢、片劑、丸劑、粉劑、糖漿劑、溶液、 懸浮液等。
片劑、丸劑、膠嚢等含有約1重量％-約99重量％的活性成分和諸 如黃芪膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑、諸如磷酸二鈣的賦 形劑、諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸的崩解劑、諸如硬脂酸鎂的 潤(rùn)滑劑和諸如蔗糖、乳糖或糖精的甜味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠嚢時(shí)， 除了以上類(lèi)型的物質(zhì)，它還可以含有諸如脂油的液體載體。
各種其它材料可以作為包衣存在，或用于改變劑量單位的物理形 式。例如，片劑可以用蟲(chóng)膠、糖或這二者來(lái)包衣。除了活性成分以外， 糖漿或酏劑也可以含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯曱酸 曱酯和對(duì)羥基苯曱酸丙酯、染料和諸如櫻桃或桔子味的香料。
公開(kāi)的RNase L活化劑或其鹽的腸胃外施用可以與無(wú)菌的水性或有 機(jī)介質(zhì)結(jié)合以形成可注射的溶液或懸浮液。例如，可以〗吏用在芝麻油或 花生油、水性丙二醇等中的溶液，以及化合物的水溶性的藥學(xué)可接受的 鹽的水溶液。也可以在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備 分散劑。在普通的存儲(chǔ)和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生 物的生長(zhǎng)。
除了前述的制劑以外，公開(kāi)的RNaseL活化劑也可以制成長(zhǎng)效作用 制劑，儲(chǔ)庫(kù)型(depot)制劑。這樣的長(zhǎng)效作用制劑可以通過(guò)植入施用， 或，例如，通過(guò)月幾肉注射來(lái)皮下施用。
優(yōu)選地，公開(kāi)的RNase L活化劑或含有這些化合物的藥物制劑是向 哺乳動(dòng)物施用的單位劑量形式。單位劑量形式可以是本領(lǐng)域內(nèi)已知的任 何單位劑量形式，包括，例如，膠嚢、靜脈注射袋、片劑或小瓶。單位 劑量組合物中公開(kāi)的RNase L活化劑的量是有效量，且可以隨有關(guān)的具體治療而變化?？梢岳斫?，必然要根據(jù)患者年齡和狀況對(duì)劑量做出常規(guī) 變化。劑量也取決于給藥途徑，給藥途徑可以是包括口服、噴霧、直腸、 透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和鼻內(nèi)的各種途徑。
合成策略
通式III的化合物4安照Faull和Hull [Faull and Hull. "Some reactions of Ethyl 2-Anilino-4oxo-4，5-dihydrothiophen-3carboxylate." Perkin Transactions 1， 1981， 1078-1082 ]描述的方法來(lái)合成。式I中的Z 是S(異 硫氰酸酯)或O (異氰酸酯)。與取代的苯曱醛的縮合會(huì)產(chǎn)生式IV所 示結(jié)構(gòu)的化合物。通過(guò)選擇取代的醛實(shí)現(xiàn)對(duì)環(huán)A的修飾。環(huán)B的修飾如 i 各線3和4所述。 路線1:
化合物1的合成直接按照此路線。異硫氰酸苯(V)可以在Faull 和Hull的條件下與4-氯-3-氧代丁酸乙酯(VI)偶合。2，3-二氫噻吩中間 體(VII)和3-羥基苯甲醛縮合產(chǎn)生化合物1。 路線2:如路線4所示，制備膦酸酯化合物XVIII。可兩購(gòu)的3-氨基苯酚(XIII) 可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法在含NaOH或Et3N的二氧六環(huán)/: 20 ( 1:1 )中用焦石友酸 二節(jié)基酯來(lái)保護(hù)(產(chǎn)生XIV)。用氫化鈉對(duì)保護(hù)的氨基苯酚進(jìn)行去質(zhì)子
<formula>formula see original document page 40</formula>
在路線1所述的Faull-Hull合成之前，完成環(huán)B上的取代基的修飾。 產(chǎn)生化合物XII的代表性的合成策略如路線3所示。容易獲得的3-(3-硝基苯基)丙烯酸(E)-曱酯(VIII)可以被催化還原為相應(yīng)的胺(IX)。 在DCC的存在下該胺與二硫化碳偶聯(lián)形成異硫氰酸酯(X)，產(chǎn)生了類(lèi) 似于路線1中的I的起始反應(yīng)物。隨后的Faull-Hull合成步驟后產(chǎn)生化 合物XII。 路線3:化，并與前述的對(duì)曱苯磺酰氧曱烷膦酸酯在DMF中偶聯(lián)(產(chǎn)生化合物
XV),之后通過(guò)轉(zhuǎn)移氫化去除千氧羰基保護(hù)基(產(chǎn)生化合物XVI)。 游離胺向異硫氰酸酯的轉(zhuǎn)變，以及與4-氯-3-氧代丁酸乙酯縮合形成p塞吩 環(huán)，直接類(lèi)似于化合物XII的合成。在噻吩環(huán)與3-羥基苯甲醛偶聯(lián)之后， 使用含水吡啶完成對(duì)膦酸二曱酯(XVII)的選擇性去保護(hù)，產(chǎn)生化合物 XVIII。 路線4:
<formula>formula see original document page 41</formula>
本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明，這些實(shí)施例絕非限制
實(shí)施例
實(shí)施例1-確認(rèn)RNase L活化劑的分析
該分析基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)。該方法包括在昆蟲(chóng)細(xì)胞中energy transfer assay for RNase L and 2',5' oligoadenylates. Methods Mol Med 2005; 116: 103-13 )?？闪呀獾腞NA底物是在5'-末端 具有熒光團(tuán)(6-羧基熒光素，F(xiàn)AM)和在3'-末端具有猝滅劑(黑洞猝滅 劑-1， BHQ1 )的36-核苷酸的合成寡核糖核苷酸。RNA序列來(lái)自副粘病 毒、呼吸道合胞病毒(RSV)基因組RNA的基因間區(qū)域。選擇RSV序 列是因?yàn)樗谧罴蚜呀夥秶袔讉€(gè)RNaseL裂解位點(diǎn)(UU或UA )。 為了證明該分析的有效性，在含有RNaseL、可裂解的FRET RNA底物 和2-5A的96-孔黑色微滴定板中進(jìn)行RNA裂解反應(yīng)。對(duì)于作為RNase L 活化劑的可靠的三聚體2-5A [p3A(2'p5'A)2],常規(guī)地獲得0.3 nM的EC50 (達(dá)到最大活化的50%的活化劑的濃度)(圖1A)。去磷酸化的三聚 體A(2'p5'A)2不能活化RNaseL,這與以前的發(fā)現(xiàn)一致(圖1A和D)。 Dong B, Xu L， Zhou A， Hassel BA， Lee X, Torrence PF, Silverman RH. Intrinsic molecular activities of the interferon-induced 2-5A-dependent RNase. J Biol Chem 1994; 269(19): 14153-8。無(wú)活性的去磷酸化的2-5A 分子被稱(chēng)為"核心2-5A"。信噪比為約10:1,且該分析是非常有說(shuō)服力的。 在含有RNA但缺乏RNase L或2-5A的反應(yīng)中，信號(hào)不會(huì)隨時(shí)間增強(qiáng)。
實(shí)施例2-RNase L抑制劑的確認(rèn)
如實(shí)施例1所述在34 000種小分子的ChemBridge DIVERset (ChemBridge Co.， San Diego )上進(jìn)行高通量篩選。選擇產(chǎn)生超過(guò)背景至 少4倍的信號(hào)的化合物作為可能的陽(yáng)性物進(jìn)行再檢測(cè)。
獲得7個(gè)"命中物"(圖2，化合物1-7)。這些命中物具有298-470 Da 的分子量，并且能夠在微摩爾范圍活化RNase L( 22-99nM的EC5Q)(圖 1和圖2)。在FRET分析中的RNA裂解動(dòng)力學(xué)顯示在15分鐘時(shí)由 pppA(2'p5'A)2產(chǎn)生幾乎最大的活化，而化合物1和2需要60-90分鐘來(lái) 達(dá)到RNA降解的最大水平(圖1D-F )。
42使用可檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)(http:〃www.hit21ead.com)在ChemBridge儲(chǔ)
存庫(kù)中確認(rèn)在結(jié)構(gòu)上與這些活化劑相關(guān)的其它化合物。在結(jié)構(gòu)上與化合 物1相關(guān)的兩類(lèi)化合物是有活性的(化合物8-11 )或無(wú)活性的(化合物 12)(圖2)。
實(shí)施例3-在使用標(biāo)記底物的核糖核酸酶分析中，化合物1和2活化RNase
為了證實(shí)這些化合物事實(shí)上能夠活化RNase L,使用兩種不同的32P-標(biāo)記的RNA底物進(jìn)行選擇的、常規(guī)的核糖核酸酶分析(圖3A和B)。 在這些分析中，在存在和不存在純化的人類(lèi)RNaseL的情況下，將25 fiM 的化合物1 (圖3A，電泳泳道3和4 )和25 pM的化合物2 (圖3A， 電泳泳道5和6 )與合成的RNA底物
GGACUUUUUUUCCCUUUUUUUCC-[32P]pCp (SEQ ID NO.: l)—起溫 育。被2-5A或化合物1或2活化的RNase L在UU 二核苷酸序列的3， 側(cè)裂解底物，這與我們?cè)贔RET分析中的結(jié)論一致。
使用序列特異性的底物C7U2C12 (圖3B) (SEQIDNO.:2)進(jìn)一步 支持了先導(dǎo)化合物1和2對(duì)RNase L的活化。在存在和不存在RNase L 的情況下，分別將化合物1 ( 25 jiM)(電泳泳道4和5 )和化合物2 ( 25 jiM)(電泳泳道6和7 )與放射性標(biāo)記的RNA底物一起溫育。被2-5A、 化合物1或化合物2活化的RNase L在UU 二核苷酸序列的3'側(cè)裂解底 物。在沒(méi)有活化劑時(shí)，沒(méi)有檢測(cè)到產(chǎn)物條帶。
RNase L的二聚化是核酸酶活化的前提。為了監(jiān)測(cè)RNase L的二聚 化，進(jìn)行蛋白質(zhì)交聯(lián)分析(圖3C)。在用抗RNaseL的單克隆抗體探查 的Western印跡中測(cè)定RNaseL的寡聚狀態(tài)。在2-5A、化合物1或化合 物2的存在下，單體RNaseL轉(zhuǎn)變?yōu)槎垠w(圖3C)。這些數(shù)據(jù)表明微 摩爾水平的化合物1和2活化RNase L并導(dǎo)致酶二聚化。
實(shí)施例4-化合物1和2與RNase L的2-5A類(lèi)似物結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用
43在Biacore 3000頂型上利用使用表面等離子體共振法的2-5A竟?fàn)幗Y(jié) 合分析確定活化劑是否與RNaseL的2-5A結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用。這些 分析中使用的2-5A類(lèi)似物[p5'(A2'p)3A通過(guò)其2',3'末端核糖連接生物素] 由H. Sawai博士 ( Gunma University,日本)為這些工作慷慨地提供。用 2-5A-生物素預(yù)包被鏈霉親和素芯片(Biacore Inc.) 。 RNaseL (lOnM) 與各種濃度的化合物1或化合物2的混合物或RNase L自身流過(guò)芯片。
記錄傳感圖，并使用Bia-evaluationTM軟件將平衡時(shí)的最大共振單位 (R,)相對(duì)于化合物濃度繪圖(圖4 )。化合物1或2均發(fā)生了劑量 依賴(lài)性的共振響應(yīng)降低。該數(shù)據(jù)表明這些化合物與2-5A竟?fàn)幗Y(jié)合RNase L。數(shù)據(jù)分析表明化合物1和2的結(jié)合常數(shù)(Kd )分別是18 pM和12 pM。
實(shí)施例5-基于四唑餚轉(zhuǎn)化分析，化合物1和2不具有細(xì)胞毒性
通過(guò)MTS (四唑鎮(zhèn))轉(zhuǎn)化分析(Promega)來(lái)評(píng)^介化合物1和2的 細(xì)胞毒性。以50|aM的化合物1處理3天，使DU145和HeLa細(xì)胞的細(xì) 胞生存力分別減少至對(duì)照(未處理)水平的76.3 %和98. 2 %。以化合物 2處理(也是50pM, 3天)使DU145和HeLa細(xì)胞的細(xì)胞生存能力分別 減少為未處理細(xì)胞的95.2 %和86.5 %。圖5顯示DU145細(xì)胞的結(jié)果， 圖6顯示HeLaM細(xì)胞的結(jié)果。從結(jié)果可以看出，這些化合物沒(méi)有明顯 的細(xì)胞毒性。
實(shí)施例6-化合物2顯示對(duì)于副流感病毒-3、小核糖核酸病毒和腦心肌炎 病毒的^元病毒活'lt
為了測(cè)定抗病毒活性，用重組人類(lèi)副流感病毒3 (HPIV3)感染細(xì) 胞，該病毒中，綠色熒光蛋白(GFP) cDNA插入P和M基因之間(由 合作者A. Banerjee提供)(圖7 )。所用的細(xì)胞系是缺乏RNase L的 HeLaM細(xì)胞或穩(wěn)定表達(dá)野生型RNase L或核酸酶失活的突變型(R667A ) RNase L (在pcDNAneo載體中從CMV啟動(dòng)子表達(dá))的HeLa M細(xì)胞。在無(wú)血清培養(yǎng)基(DMEM)中用HPIV3/GFP以0.1的感染復(fù)數(shù)
(MOI)感染細(xì)胞1小時(shí)。除去培養(yǎng)基，用PBS洗滌細(xì)胞，并且在不存 在或存在50|iM的化合物2的情況下，加入含有10 %FBS的完全培養(yǎng) 基。在感染后24小時(shí)時(shí)，在倒置熒光顯微鏡下檢查細(xì)胞。對(duì)于處理與 未處理的只含有載體或表達(dá)突變型(R667A) RNaseL的缺乏RNaseL 的HeLa M細(xì)胞，經(jīng)HPIV3/GFP感染，明顯觀察到特征性的合胞體(綠 色)。相反，化合物2強(qiáng)烈地抑制病毒生長(zhǎng)，并抑制表達(dá)野生型RNaseL 的細(xì)胞中合胞體的形成。焚光測(cè)量表明化合物2使表達(dá)野生型RNaseL 的細(xì)胞中的病毒生長(zhǎng)降低了 8倍，而在其它兩種細(xì)胞系中病毒生長(zhǎng)只降 低1.2倍。在類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)中，化合物1也具有抗病毒活性。還獲得了化 合物2對(duì)于腦心肌炎病毒(見(jiàn)圖8)和小核糖核酸病毒(數(shù)據(jù)未顯示) 的抗病毒活性。因此，這些低毒性的化合物可能具有普遍的抗病毒活性 且可以作為候選的抗病毒藥物。
實(shí)施例7-公開(kāi)的RNaseL活化劑抑制平滑肌細(xì)胞增殖
使用所述的比色CdlTiter 96 AQue。us細(xì)胞增殖分析(Promega)測(cè)定 克隆細(xì)胞系A(chǔ)10 (源自DB1X胚胎大鼠的胸主動(dòng)脈，并具有平滑肌細(xì)胞 特有的許多特征)的增殖。該方法使用四唑錄化合物[3-(4，5-二甲基噻唑 -2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑像，MTS]和吩。秦硫酸曱 酯(PMS ), —種電子耦合劑。將細(xì)胞接種在96孔培養(yǎng)板中(3 x 104細(xì) 胞/孔)，并用不同濃度的化合物處理24小時(shí)。向每孔中加入CellTiter 96 AQue。us試劑(在PBS中的30 % v/v稀釋液)、50 Ol。在37。C溫育培養(yǎng) 板2小時(shí)，并用96孔讀板器(Molecular Devices, Spectra Max 340型) 在490nm測(cè)量吸光度。結(jié)果證明平滑肌細(xì)胞增殖被抑制，從而表明這 些化合物可以作為一類(lèi)新的預(yù)防再狹窄的治療劑。測(cè)試了化合物1。
實(shí)施例8-化合物2顯示對(duì)于痘苗病毒(菌抹Western Reserve (WR))(痘病毒家族中的一種DNA病毒)的抗病毒活性
實(shí)驗(yàn)方案
病毒4朱Western Reserve (WR)
細(xì)胞無(wú)限增殖化小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEF)在用10。/。FBS和p/s補(bǔ) 充的RPMI中生長(zhǎng)。幼年倉(cāng)鼠腎(BHK21)細(xì)胞和非洲綠猴腎細(xì)胞 (BSC40 )在用10 。/。牛胎兒血清、p/s和l-glu補(bǔ)充的Dulbecco改良Eagle
培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。
滴度BHK21 (幼年倉(cāng)鼠腎細(xì)胞)用于嗜斑測(cè)定
M()I:痘苗病毒(Western Reserve ) ， 5 PFU,使用無(wú)血清培養(yǎng)基進(jìn)行感
染(病毒原液lxl09PFU/ml)
化合物0、 25和50)JVI的化合物2， 一式三份
感染從每份樣品收集感染24小時(shí)后的樣品
方法
將MEF (RNase L ) RL+/+、 MEF ( RNase L ) RL一和BSC 40細(xì)胞接 種在6孔板上，使用無(wú)血清培養(yǎng)基，用5PFU/毫升的痘苗病毒(WR) 感染80-85 %鋪滿(mǎn)的細(xì)胞。45分鐘后，用PBS洗滌細(xì)胞，并用含有化合 物2的新鮮培養(yǎng)基再培養(yǎng)細(xì)胞。
在感染24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞刮至PBS中，凍融兩次， 之后在BHK21細(xì)胞(指示細(xì)胞系)上測(cè)定病毒的滴度。 嗜斑測(cè)定
將BHK21細(xì)胞接種在12孔板上，使用無(wú)血清培養(yǎng)基用不同稀釋度 的病毒感染整個(gè)單層的細(xì)胞。感染45分鐘后，除去培養(yǎng)基，用PBS洗 滌細(xì)胞2次，并替換為瓊脂培養(yǎng)基[2%瓊脂糖+(2xMEM + 20%FBS) 的混合物],為了計(jì)數(shù)斑塊，2天后加入含有0.05。/。中性紅的第二層瓊脂
培養(yǎng)基。
結(jié)果如圖9、 10、 11和12所示，并在

部分描述。 盡管已經(jīng)通過(guò)其優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體展示和描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在不背離附加的權(quán)利要求所覆蓋的 本發(fā)明范圍的情況下，在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種改變。
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)A和環(huán)B任選且獨(dú)立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代；Y為CH、N或N+-O-；Z1和Z2獨(dú)立地為O或S；Z3為CR1或N；R1為-H、-C(O)H、-C(O)R20、-C(O)OR30或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、-OR20、硝基、氰基、-C(O)H、-C(O)R20、-C(O)OR30、-OC(O)H和-OC(O)R20的基團(tuán)取代的C1-C5烷基，或R1為以下結(jié)構(gòu)式所代表的基團(tuán)R2為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、-OR20、硝基、氰基、-C(O)H、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)H或-OC(O)R20的基團(tuán)取代的C1-C5烷基；每個(gè)R20獨(dú)立地為C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；且R30為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基或由選自以下的結(jié)構(gòu)式所代表的基團(tuán)
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述乙1為0且乙2為s。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu) 式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 4</formula>
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中環(huán)A在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、C1-C3烷基、 Cl-C3鹵代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -()C(O)H、 -OC(O)R21或被羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或 -()C(O)R21取代的Cl-C3烷基所取代，或環(huán)A任選地被以下結(jié)構(gòu)式所代 表的基團(tuán)所取代<formula>formula see original document page 4</formula>環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、 Cl-C3囟代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R4。、 -CH2OCH2R4Q、 -00^2114°或被羥基、 -OR21、酮基、-C(O)OR21、 -00(0)11或-0(:(0)1121取代的Cl-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為H、C1-C3烷基或CI-C3卣代烷基；R4。為-COOH、-P03H2、 -S03H、畫(huà)P02H或-S02H。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -()C(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R4()、 -0120012114()或被羥基、-OR21、酮 基、-C(O)OR21、 -0(:(0)11或-0(:(0)1121取代的Cl-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其中，每個(gè)112()獨(dú)立地為 Cl-C3烷基，每個(gè)R"獨(dú)立地為C1-C3烷基，每個(gè)R"獨(dú)立地為C1-C3烷 基，R2為孔
7. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu) 式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 5</formula>
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中環(huán)A在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -0(:(0)1121或被羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或 -0(:(0)1121取代的CI-C3烷基或被以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)所取代<formula>formula see original document page 6</formula>環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R40、 -CH2OCH2R4Q或被羥基、-OR21、酮 基、-C(O)OR21、 -0(:(0)11或-0(:(0)1121取代的Cl-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基；且R4Q為陽(yáng)COOH、 -P03H2、 -S03H、 -P02H或-S02H。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3 烷基，R2為-H。
10. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中環(huán)A在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被閨素、C1-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(0)R"或被羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或 -OC(0)R"取代的Cl-C3烷基或被以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)所取代<formula>formula see original document page 7</formula>環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被囟素、Cl-C3烷基、 CI-C3閨代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R4°、 -CH2OCH2R4Q或被羥基、-OR21、酮 基、-C(O)OR21、 -0(:(0)11或-0(:(0)1121取代的Cl-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基；且R4o為-COOH、 -P03H2、 -S03H、 -P02H或-S02H。
12. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，每個(gè)R"獨(dú)立地為 Cl-C3烷基，R2為-H。
13. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述化合物為選自下 面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 7</formula>
14. 一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和由以 下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中zg和Z"獨(dú)立地為O或S;環(huán)C和環(huán)D任選且獨(dú)立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代；R 為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、-OR2Q、硝基、氰 基、-C(O)H、 -C(0)R2G、 -C(0)OR2G、 -00(0)11和-0(:(0)112()的基團(tuán)取代 的Cl-C5烷基；且每個(gè)R^獨(dú)立地為Cl-C3烷基或卣代烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
16. 如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，環(huán)C任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被C1-C3烷基、鹵素、=0、羥基或C1-C3烷氧基所取代。
17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，環(huán)D任選地在任一個(gè) 或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被囟素、Cl-C3烷基、Cl-C3囟代烷基、硝 基、氰基、羥基、-OR21 、 -C(O)H、 -C(O)R21 、 -C(O)OR21 、 -OC(O)H、 -OC(O)R21 或被卣素、羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(0)H或-OC(0)R"取代 的CI-C3烷基所取代；且每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基。
18. 如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中，W為-H。
19. 如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中，環(huán)C未被取代。
20. 如^l利要求14所述的藥物組合物，其中，所述化合物為選自下 面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
21. —種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和由以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 10</formula>ZS和Z^蟲(chóng)立地為o或s;環(huán)E和環(huán)F任選且獨(dú)立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代；R"為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、羥基、-OR2Q、硝基、氰基、-c(o)h、 -c(o)r20、 -c(o)or20、 -0<:(0)1^和-0(:(0)1120的基團(tuán)取代的Cl-C5烷基；R 和RS獨(dú)立地為-H、 Cl-C5烷基或Cl-C5閨代烷基；且 每個(gè)112°獨(dú)立地為Cl-C3烷基或囟代烷基。
22. 如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，^為s且ZS為0。
23. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中，環(huán)E和環(huán)F任選且獨(dú) 立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、Cl-C3 卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-or21、 -C(o)h、 -C(o)r21、 -C(o)or21、-OC(O)H、 -0(:(0)1121或被卣素、羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H 或-OC(0)R"取代的Cl-C3烷基所取代；且每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基。
24. 如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中，W為-H。
25. 如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中，R〒和RS獨(dú)立為-H或 曱基。
26. 如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
27. —種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和由以 下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽8其中X^口X"獨(dú)立地為CH2、 NH或O;f為O-C(O)-、 -O-C(S)畫(huà)、-S-C(O)-、 -S隱C(S)畫(huà)、畫(huà)C(O)-、 C(S)-、 -CH2-、 -CH(CH3)-、畫(huà)NHC(O)-、 -C(O)NH-、 -NHC(S)-或畫(huà)C(S)NH-;zs和z^蟲(chóng)立地為S或O;環(huán)G任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代； W為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自面素、羥基、-OR2Q、硝基、氰基、 -C(O)H、 -C(O)R20、 -C(0)OR2°、-OC(O)H和-OC(0)R20的基團(tuán)取代的CI-C5烷基；r"和rh獨(dú)立地為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、羥基、 -OR2。、硝基、氰基、-C(O)H、 -C(O)R2。、 -C(O)OR2。、 -OC(O)H和-OC(O)R20 的基團(tuán)取代的Cl-C5烷基；R"為H、任選地被一個(gè)或多個(gè)由R"代表的基團(tuán)所取代的Cl-C5 烷基、任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被R"代表的基團(tuán)所 取代的單環(huán)芳香基、或任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被R23 所取代的單環(huán)Cl-C3烷基；每個(gè)112°獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基； 每個(gè)R"獨(dú)立地為卣素、羥基、-OR2G、硝基、氰基、C(O)H、 -C(0)R2Q、 -C(O)OR20、 -OC(O)H或-OC(0)r2。；每個(gè)R"和R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基、Cl-C3囟代烷基、硝基、氰 基、羥基、-OR24、 -C(O)H、畫(huà)C(O)R24、 -C(O)OR24、 -OC(O)H、畫(huà)OC(O)R24 或被羥基、-OR24、酮基、-C(O)OR24、 -OC(0)H或-OC(0)r24耳又代的Cl-C3 烷基；且rm為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基。
28. 如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中，R"為H、任選地被 R21代表的基團(tuán)所取代的Cl-C5烷基、任選地被1122代表的基團(tuán)所取代的 苯基、或任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被R23所取代的 Cl-C3苯烷基。
29. 如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
30.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X3為-O-C(O)-或-C(O)-。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中，所述化合物為以下結(jié) 構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中，環(huán)G任選地在任一個(gè) 或多個(gè)環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、Cl-C3鹵代烷基、硝基、氰基、 幾基、-OR25、 -C(O)H、 -C(O)R25、 -C(O)OR25、 -OC(O)H、 -0(3(0)1125或 被羥基、-OR25、酮基、-C(O)OR25、 -0(^(0)11或-0(:(0)1125取代的Cl-C3 烷基所取代；且每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基。
33. 如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中，W為任選地被卣素、羥基、Cl-C3烷氧基或Cl-C3卣代烷氧基取代的Cl-C5烷基。
34. 如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中，R^為H、任選地被 R21代表的基團(tuán)所取代的烷基、或任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原 子上被R"所取代的節(jié)基；R"為卣素、羥基、C1-C3烷氧基或C1-C3卣代烷氧基； 每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基、Cl-C3面代烷基、硝基、氰基、鞋 基、-OR24、 -C(O)H、 -C(O)R24、 -C(O)OR24、 -OC(O)H、 -0<:(0)1124或被 羥基、-OR24、酮基、-C(O)OR24、 -OC(0)H或-OC(0)R24取代的Cl-C3 烷基。
35. 如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中，R"為甲基、卣代曱基或羥甲基。
36. 如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中，R"為C1-C5烷基， 1110為-C(C1)3, R"為Cl-C5烷基或節(jié)基。
37. 如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中，所述化合物為選自下 面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
38. —種治療患有病毒感染的受試者的方法，包括向受試者施用有效量的權(quán)利要求1-37中的任一項(xiàng)的藥物組合物。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述病毒感染是由含有單鏈 RNA基因組的病毒導(dǎo)致的。
40. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述病毒是正粘病毒(例如， 流感病毒)、副粘病毒(例如，呼吸道合胞病毒和人類(lèi)副流感病毒-3 )、 彈狀病毒(例如，狂犬病病毒)、披膜病毒(例如，風(fēng)滲病毒和東方馬 腦炎病毒)、小核糖核酸病毒(例如，脊髓灰質(zhì)炎病毒和柯薩奇病毒)、 黃病毒(例如，西尼羅河病毒、登革熱病毒和丙型肝炎病毒)、布亞病 毒(例如，拉克羅斯病毒、裂谷熱病毒和漢坦病毒)、逆轉(zhuǎn)錄病毒(例 如，y-逆轉(zhuǎn)錄病毒XMRV和慢病毒HIV-1和HIV-2 )、線狀病毒(例如， 埃博拉病毒、出血熱病毒)或乙型肝炎病毒(含有染色體組RNA中間 體的DNA病毒)。
41. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述病毒感染是由含有DNA 基因組的病毒導(dǎo)致的。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述病毒是人類(lèi)乳頭狀瘤病 毒、單純皰瘆病毒-1和-2、巨細(xì)胞病毒或人類(lèi)皰滲病毒-8。
43. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述病毒是天花病毒、猴痘 病毒、接觸傳染性軟疣病毒、EB病毒、腺病毒、水痘-帶狀皰滲病毒、 人類(lèi)皰滲病毒6、人類(lèi)皰滲病毒7、 B19細(xì)小病毒、腺相關(guān)病毒、BK病 毒和JC病毒、人類(lèi)乳頭狀瘤病毒、單純皰滲病毒-1和-2、巨細(xì)胞病毒或 人類(lèi)皰滲病毒-8。
44. 一種治療患有癌癥的受試者的方法，包括向受試者施用有效量 的權(quán)利要求1-37中的任一項(xiàng)的藥物組合物。
45. 如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述癌癥是前列腺癌、卵巢 癌、腦癌或骨癌。
46. —種治療受試者的再狹窄的方法，包括向受試者施用有效量的 權(quán)利要求1-37中的任一項(xiàng)的藥物組合物。
47. —種由以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)A和環(huán)B任選且獨(dú)立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代；Y為CH、 N或N+畫(huà)0—; Z^。Z^蟲(chóng)立地為0或S; Z3為CR1或N;W為-H、 -C(O)H、 -C(0)R2Q、 -(:(0)0113()或任選地被一個(gè)或多個(gè)選 自鹵素、羥基、-OR20、硝基、氰基、-C(O)H、 -C(O)R20、 -C(O)OR30、 -OC(O)H和-OC(0)R"的基團(tuán)取代的Cl-C5烷基，或R1為以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán):je為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、羥基、-OR2Q、硝基、氰 基、-C(O)H、 -C(0)R2Q、 -C(0)OR2G、 -00(0)11或-0(:(0)112()的基團(tuán)取代 的Cl-C5烷基；每個(gè)R^獨(dú)立為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基；且 R鄧為Cl-C3烷基、Cl-C3囟代烷基或由選自以下的結(jié)構(gòu)式所代表 的基團(tuán)OH OH條件是所述化合物不是由選自下面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formula see original document page 18</formula>
48. 如權(quán)利要求47所述的化合物，其中，Z'為0且ZZ為S。
49. 如權(quán)利要求48所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式 所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
50.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中環(huán)A在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被囟素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -0(:(0)1121或被羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或 -OC(0)R"取代的Cl-C3烷基所取代，或環(huán)A任選地被以下結(jié)構(gòu)式代表 的基團(tuán)所取代<formula>formula see original document page 19</formula>環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被囟素、Cl-C3烷基、 CI-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R4G、 -CH2OCH2R4°、 -OCH2R4Q或被羥基、-or21、酮基、-c(o)or21、 -0<:(0)11或-0(:(0)1121取代的ci-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為H、 Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基；且R4o為-COOH、 -P03H2、 -S03H、 -P02I^-S02H。
51. 如權(quán)利要求50所述的化合物，其中環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被囟素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R40、 -CH2OCH2R40或被羥基、-OR21、酮 基、-C(O)OR21、 -0<:(0)11或-0(:(0)1121取代的Cl-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基。
52. 如權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中，每個(gè)R^獨(dú)立地為 Cl-C3烷基,每個(gè)R"獨(dú)立地為C1-C3烷基,每個(gè)R^獨(dú)立地為Cl-C3烷 基，R2為-H。
53. 如權(quán)利要求48所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式 代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中環(huán)A在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、CI-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -0(:(0)1121或被羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或 -OC(0)R"取代的Cl-C3烷基或被以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)所取代環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被囟素、CI -C3烷基、Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R40、 -CH2OCH2R4°或被羥基、-OR21、酮 基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或-OC(0)R2]取代的Cl-C3烷基所取代； 每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基；且 R卯為-COOH、 -P03H2、 -S03H、 -P02H或-S。2H。
55. 如權(quán)利要求54所述的化合物，其中，每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3 烷基，R2為-H。
56. 如權(quán)利要求48所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式 代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中環(huán)A在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(0)R2'或被羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或-0(:(0)1121取代的Cl-C3烷基或被以下結(jié)構(gòu)式代表的基團(tuán)所取代:<formula>formula see original document page 22</formula>環(huán)B在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、 Cl-C3卣代烷基、硝基、氰基、羥基、-OR21 、 -C(O)H、 -C(O)R21 、 -C(O)OR21 、 -OC(O)H、 -OC(O)R21、 -(CH2)3R4°、 -CH2OCH2R4()或被羥基、-OR21、酮 基、-C(O)OR21、 -0(:(0:^或-0(:(0) 21取代的Cl-C3烷基所取代；每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3閨代烷基；且R4Q為-COOH、 -P03H2、 -S03H、 -P02H或-S02H。
58. 如權(quán)利要求57所述的化合物，其中，每個(gè)R"獨(dú)立地為CI-C3 烷基，R2為-H。
59. —種由以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 22</formula>其中ZS和Z"蟲(chóng)立地為O或S;環(huán)C和環(huán)D任選且獨(dú)立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取W為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、羥基、-OR2Q、硝基、氰 基、-C(O)H、 -C(0)R2°、 -C(0)OR2°、 -OC(0)H和-OC(0)R2o的基團(tuán)取代的Cl-C5烷基；且每個(gè)112()獨(dú)立地為Cl-C3烷基或囟代烷基，條件是所述化合物不是 由選自下面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 23</formula>.
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式 所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
61.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中，環(huán)C任選地在任一個(gè)或多 個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被C1-C3烷基、囟素、=0、羥基或C1-C3烷氧基所取代。
62. 如權(quán)利要求61所述的化合物，其中，環(huán)D任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、Cl-C3鹵代烷基、硝基、 氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、畫(huà)OC(O)H、 -OC(O)R21 或被卣素、羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(0)H或-OC(0)R"取代 的Cl-C3烷基所取代；且每個(gè)R2'獨(dú)立地為CI-C3烷基或Cl-C3囟代烷基。
63. 如權(quán)利要求62所述的化合物，其中，R"為-H。
64. 如權(quán)利要求63所述的化合物，其中，環(huán)C未被取代。
65. —種由以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中ZS和Z^蟲(chóng)立地為O或S;環(huán)E和環(huán)F任選且獨(dú)立地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代；R^為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、羥基、-OR2Q、硝基、氰 基、-C(O)H、 -C(O)R20、 -C(O)OR20、 -00(0)11和-0(:(0)112()的基團(tuán)取代 的Cl-C5烷基；R7和R8獨(dú)立地為-H、 C1-C5烷基或C1-C5卣代烷基；且 每個(gè)R^獨(dú)立地為CI-C3烷基或囟代烷基，條件是所述化合物不是 由以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
66. 如權(quán)利要求65所述的化合物，其中，Z5為S且Z6為O。
67. 如權(quán)利要求66所述的化合物，其中，環(huán)E和環(huán)F任選且獨(dú)立地 在任一個(gè)或多個(gè)可取代的碳原子上被卣素、Cl-C3烷基、Cl-C3卣代烷 基、硝基、氰基、羥基、-OR21、 -C(O)H、 -C(O)R21、 -C(O)OR21、 -OC(O)H、 -OC(0)r2'或被面素、羥基、-OR21、酮基、-C(O)OR21、 -OC(O)H或 -OC(0)R2i取代的Cl-C3烷基所取代；且每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或CI-C3面代烷基。
68. 如權(quán)利要求67所述的化合物，其中，R"為-H。
69. 如權(quán)利要求68所述的化合物，其中，！^和R8獨(dú)立地為-H或曱基。
70. —種由以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X'和X2獨(dú)立地為CH2、 NH或O;X3為畫(huà)0-C(0)-、 -O-C(S)-、 -S-C(O)-、 -S-C(S)-、 -C(O)-、 C(S)-、 -CH:-CH(CH3)-、 -NHC(O)畫(huà)、-C(O)NH-、 -NHC(S)-或-C(S)NH-;ZS和Z"蟲(chóng)立地為S或O;環(huán)G任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被取代； W為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、-OR2Q、硝基、氰基、 -C(O)H 、 -C(O)R20 、 -C(O)OR20 、 -OC(O)H和-OC(0)R2°的基團(tuán)取代的C1-C5烷基；R1Q和R11獨(dú)立地為-H或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、羥基、-OR2G、 硝基、氰基、-C(O)H、 -C(O)R2。、 -C(0)OR2()、 -OC(O)H和-OC(O)R20的 基團(tuán)取代的Cl-C5烷基；R12為H、任選地被一個(gè)或多個(gè)R21代表的基團(tuán)所取代的Cl-C5烷基、 任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被R"代表的基團(tuán)所取代的 單環(huán)芳香基團(tuán)、或任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被R23所 取代的單環(huán)Cl-C3芳烷基；每個(gè)R^獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基；每個(gè)R21獨(dú)立地為卣素、羥基、-OR2G、硝基、氰基、C(O)H、 -C(0)R2Q、 -C(())OR20、 -OC(O)H或畫(huà)OC(0)R2o;每個(gè)Rn和R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基、Cl-C3囟代烷基、硝基、氰 基、羥基、-OR24、 -C(O)H、 -C(O)R24、 -C(O)OR24、 -OC(O)H、 -OC(O)R24 或被羥基、-OR24、酮基、-C(O)OR24、 -OC(O)H或-OC(0)R24取代的Cl-C3 烷基；且1124為Cl-C3烷基或Cl-C3卣代烷基，條件是所述化合物不是由選 自下面的結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
71. 如權(quán)利要求70所述的化合物，其中，R"為H、任選地被一個(gè) 或多個(gè)R21代表的基團(tuán)所取代的Cl-C5烷基、任選地被R"代表的基團(tuán) 所取代的苯基、或任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子上被R23所 取代的Cl-C3苯烷基。
72. 如權(quán)利要求71所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式 所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
73.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，X3為-O-C(O)-或-C(O)-。
74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中，所述化合物為以下結(jié)構(gòu)式 所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
75.如權(quán)利要求74所述的化合物，其中，環(huán)G任選地在任一個(gè)或多 個(gè)環(huán)碳原子上被鹵素、Cl-C3烷基、Cl-C3鹵代烷基、硝基、氰基、羥 基、-OR25、 -C(O)H、 -C(O)R25、 -C(O)OR25、 -OC(O)H、 -0<:(0)1125或被 羥基、-OR25、酮基、-C(O)OR25、 -OC(O)H或-OC(0)R25取代的Cl-C3烷基所取代；且每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基或Cl-C3囟代烷基。
76. 如權(quán)利要求75所述的化合物，其中，W為任選地被卣素、羥基、 Cl-C3烷氧基或Cl-C3囟代烷氧基取代的CI-C5烷基。
77. 如權(quán)利要求76所述的化合物，其中，R^為-H、任選地被R21 代表的基團(tuán)所取代的烷基、或任選地在任一個(gè)或多個(gè)可取代的環(huán)碳原子 上被R"所取代的千基；R"為卣素、羥基、Cl-C3烷氧基或Cl-C3鹵代烷氧基； 每個(gè)R"獨(dú)立地為Cl-C3烷基、Cl-C3面代烷基、硝基、氰基、羥 基、-OR24、 -C(O)H、 -C(O)R24、 -C(O)OR24、 -OC(O)H、 -0<:(0)1124或被 羥基、-OR24、酮基、-C(O)OR24、 -OC(0)H或-OC(0)R24取代的Cl-C3 烷基。
78. 如權(quán)利要求77所述的化合物，其中，R"為甲基、卣代甲基或羥甲基。
79. 如權(quán)利要求78所述的化合物，其中，R"為C1-C5烷基，R"為 -C(C1)3, R"為Cl-C5烷基或千基。
全文摘要
本文公開(kāi)了RNase L活化劑和使用RNase L活化劑的方法。
文檔編號(hào)C07D277/20GK101460471SQ200780020825
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日
發(fā)明者B·K·杰哈, P·弗蘭科姆, P·托倫斯, R·西爾弗曼 申請(qǐng)人:克里夫蘭診所基金會(huì);北亞利桑那大學(xué)