專利名稱：新型抗病毒劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括在7和9位的含氮取代基的新型雙環(huán)嘧啶酮(pyrimidinone)化合物，用于治療病毒感染，特別是HIV感染。
背景技術：
稱作“人類免疫缺陷病毒”或“HIV”的反轉錄病毒是逐步破壞免疫系統(tǒng)的復合疾病的病原劑(etiological agent) 0該疾病稱作獲得性免疫缺陷綜合癥或AIDS。如在2005 年12月，估計全世界四千萬人患有HIV，并且每年發(fā)生超過三百萬例死亡。反轉錄病毒復制的特征包括病毒基因組反轉錄入前病毒DNA并且其整合入宿主細胞基因組。這些步驟是HIV復制所必須的并且分別由病毒編碼的酶、反轉錄酶和整合酶介導。HIV感染遵循病毒顆粒結合至細胞表面受體和共受體的途徑，導致病毒顆粒與細胞的融合。所述病毒的內(nèi)容物被釋放到細胞質(zhì)中，在該細胞質(zhì)中發(fā)生HIV基因組的反轉錄。 通過一系列步驟，產(chǎn)生了雙鏈的前病毒DNA拷貝。前病毒DNA在復合體中被轉運到細胞核， 所述復合體稱作包含整合酶和其它病毒和可能的細胞蛋白的重整合復合體(整合前復合體，pre-integration complex) (PIC)。一旦在細胞核內(nèi)，前病毒DNA經(jīng)由整合酶的作用被整合入宿主細胞基因組中。一旦被整合，可以發(fā)生病毒基因組的轉錄和翻譯，導致病毒蛋白和新的病毒RNA基因組的產(chǎn)生。這些蛋白和基因組裝配在細胞表面，并且依賴于細胞類型， 在可能的其它細胞內(nèi)膜區(qū)室處裝配。裝配的顆粒隨后從細胞芽出，并且在該過程期間或在該過程之后不久，通過病毒蛋白酶的作用成熟為感染性HIV顆粒。前病毒基因組整合入宿主細胞基因組需要整合酶的作用，所述整合酶在至少三個步驟，可能四個步驟中實施該過程。第一個步驟涉及病毒基因組裝配入穩(wěn)定的核蛋白復合體，第二，對來自基因組的3’端的兩個核苷酸進行加工以產(chǎn)生具有游離3’0H殘基的交錯的末端，以及第三，將這些末端轉移到宿主細胞基因組中。最后的步驟涉及間隙填充和宿主基因組中插入位點的修復。對于整合酶是否進行該最后的步驟或者是否它通過細胞修復酶實施仍存在一些猜想。目前，HIV感染可以用市售的許多抑制劑處理(治療)，所述抑制劑靶向反轉錄酶、 蛋白酶或進入細胞。用這些藥物或這些藥物的組合處理HIV感染已知可有效處理AIDS和類似的疾病。使用目前的抑制劑的缺點包括耐藥性和許多副作用的迅速出現(xiàn)和增加的發(fā)生率，因此需要靶向蛋白如整合酶的新類型的抑制劑。我們前面在WO 2008/077188(題為 “Bicyclic Pyrimidinones andUses Thereof")中描述了用于處理病毒感染，尤其是HIV感染的化合物。現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)先前沒有被舉例說明的一類帶有兩個含氮取代基的雙環(huán)嘧啶酮。這類化合物顯示出活性方面超出先前描述的化合物的顯著和驚人的優(yōu)勢
發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供了一種化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥，其中
權利要求
1.化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥，
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，R3和R4與所述連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)， 所述雜環(huán)包含選自N、0或S的0到2個另外的雜原子，其中S可以處于S、S (0)或S (O)2氧化態(tài)，并且其中所述雜環(huán)在所述碳或氮原子處可選地被一個或多個選自C"烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中，R3和R4與所述連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個與所述連接的氮相鄰的處于S(O)2氧化態(tài)的另外的硫雜原子，并且其中所述環(huán)包含一個另外的氮原子，其中所述另外的氮原子可選地被Cy烷基取代。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中，所述另外的氮被甲基取代。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，NR3R4選自由以下組成的組
6.化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成5-7 元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含選自N或0的O到2個另外的雜原子，其中所述雜環(huán)在所述碳或氮原子處可選地被一個或多個Cy烷基取代基取代。
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成嗎啉。
9.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R1和R2與連接的氮一起形成哌嗪。
10.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成N-甲基哌嗪。
11.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，NR1R2選自由以下組成的組
12.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中，R5為各自獨立地選自鹵素的1-2 個取代基。
13.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中，R5為各自獨立地選自Cl或F 的1-2個取代基。
14.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中，R5為在所述苯環(huán)的4-位的氟取代基。
15.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中，R5為在所述苯環(huán)的3和4-位的兩個氯取代基。
16.一種化合物，選自由以下組成的組
17.一種治療或預防受治療者中病毒感染的方法，包括給予所述受治療者有效量的權利要求1至16中任一項所述的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥。
18.根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥在制備用于治療或預防受治療者中的病毒感染的藥物中的應用。
19.根據(jù)權利要求17所述的方法或根據(jù)權利要求18所述的應用，其中，所述病毒感染為HIV或SIV感染。
20.一種藥物組合物，包括根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的化合物以及藥用載體、 稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型抗病毒劑。在一個方面，本發(fā)明提供了一種化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥。另外，本發(fā)明提供了治療或預防受治療者中病毒感染的方法，包括給予所述受治療者有效量的化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥。本發(fā)明還提供了化學式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥在制備用于治療或預防受治療者中的病毒感染的藥物中的應用，
文檔編號A61K31/519GK102336751SQ201010230629
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權日2010年7月16日
發(fā)明者于長江, 馮驍, 呂龍, 大衛(wèi)·伊恩·羅茲, 尼古拉斯·安德魯·范德格拉夫, 李新明, 約翰·約瑟夫·戴德曼, 黎江成 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 愛維艾珂瑟有限公司