專利名稱：用于生產(chǎn)光學(xué)活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺n-單烷基衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的方法，該衍生物用作 用于藥品和農(nóng)用化學(xué)品的重要中間體。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性1_(氟_、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基 胺N-單烷基衍生物用作用于藥品和農(nóng)用化學(xué)品的重要中間體。 專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2公開了光學(xué)活性l-(3，5-雙-三氟曱基苯 基)乙胺N-單烷基衍生物及其生產(chǎn)方法。
此外，在本申請(qǐng)之前，本申請(qǐng)人公開了光學(xué)活性l-(氟-、 三氟甲基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物及 其生產(chǎn)方法(專利文獻(xiàn)3)。
專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開WO 2001/025219
專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開WO 2002/032867
專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開WO 2004/02252
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N -單烷基衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，該 衍生物用作用于藥品和農(nóng)用化學(xué)品的重要中間體。
在專利文獻(xiàn)1中公開的光學(xué)活性l-(3，5-雙-三氟甲基苯基) 乙胺N-單乙基衍生物的生產(chǎn)方法包含使用光學(xué)活性蘋果酸的 外消旋變體的旋光拆開。因此難以說專利文獻(xiàn)1的生產(chǎn)方法是有
7效技術(shù)。
由本申請(qǐng)人在專利文獻(xiàn)3中公開的生產(chǎn)方法采用用于光學(xué) 活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷 基衍生物的不對(duì)稱合成的技術(shù)，該技術(shù)比以上旋光拆開技術(shù)更 實(shí)用，但從工業(yè)化視角仍具有許多待解決問題。
更具體地，在不對(duì)稱還原步驟中必須使用化學(xué)計(jì)量量的相 對(duì)昂貴的氫化物還原劑。還存在其它待解決問題，如改進(jìn)非對(duì) 映異構(gòu)選擇性(diastereoselectivity)、簡(jiǎn)化后處理工藝、避免硼 廢液等。在烷基化步驟中還必須使用化學(xué)計(jì)量量的堿。例如，
從面代曱烷的毒性的觀點(diǎn)，需要對(duì)于硬件如設(shè)備和對(duì)于軟件如 操作的高度安全性。此外，發(fā)生過度烷基化反應(yīng)以產(chǎn)生非常小 量的季銨鹽作為副產(chǎn)物(如方案l所示，其中113是具有碳數(shù)1至6 的烷基且X是離去基團(tuán))。在隨后的氫解步驟中，季銨鹽能作為 過渡金屬催化劑的毒化劑或轉(zhuǎn)化為難以從目標(biāo)光學(xué)活性l-(氟 -、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物中 分離的N-二烷基衍生物。需要通過復(fù)雜的純化方法如用于工業(yè) 化穩(wěn)定高純材料生產(chǎn)的柱色譜來去除該銨鹽。
方案1
<%■
jPY^^s， 烷基化
(堿)
季銨鹽
本發(fā)明人已進(jìn)行了廣泛的研究以解決上述問題并且已發(fā)現(xiàn) 通過以下第一方法可工業(yè)化有效地生產(chǎn)目標(biāo)光學(xué)活性l-(氟-、
8三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物。
即，本發(fā)明的第一方法是用于生產(chǎn)式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的 方法，其包括在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn) 行式[1]的光學(xué)活性仲胺和式[2]的甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí) 醛的還原烷基化，由此將仲胺轉(zhuǎn)化為式[3]的光學(xué)活性叔胺；且 將該叔胺進(jìn)行氳解。
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在上述式中，R表示氟原子、三氟甲基或三氟曱氧基；n表示l 至5的整數(shù)；取代位置是任意的；Ri表示具有碳數(shù)l至6的烷基； R"表示氫原子或具有碳數(shù)l至5的烷基；Me表示甲基；Ar表示苯 基或l-或2-萘基；且*表示不對(duì)稱碳。
本發(fā)明人已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過以下第二方法可適合地生產(chǎn) 式[l]的光學(xué)活性仲胺，該仲胺是第一方法中的起始原料。
即，本發(fā)明的第二方法包括進(jìn)行式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮和式[6 ]的光學(xué)活性伯胺的脫水
縮合，由此將酮轉(zhuǎn)化為式[7]的光學(xué)活性亞胺；且在氫氣氣氛下， 在過渡金屬催化劑存在下，將亞胺進(jìn)行不對(duì)稱還原。
H2N人Me問 Ar
1
在上述式中，R表示氟原子、三氟甲基或三氟曱氧基；n表示1 至5的整數(shù)；取代位置是任意的；R^表示具有碳數(shù)1至6的烷 基；Me表示曱基；Ar表示苯基或1-或2-萘基；波浪線表示E 構(gòu)型或Z構(gòu)型；且*表示不對(duì)稱碳。
以下方案表示第一和第二方法的組合，其包含第一至第四 處理步驟。
不對(duì)稱還原 (過渡金屬催化劑/氫氣)本發(fā)明還提供第三方法，在該方法中，通過以下步驟生產(chǎn)
式[3]的光學(xué)活性叔胺在氫氣氣氛下在過渡金屬催化劑存在下 進(jìn)行式[7]的光學(xué)活性亞胺的不對(duì)稱還原，以提供包含式[l]的光 學(xué)活性仲胺的反應(yīng)液；將式[2]的甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛 直接加入至反應(yīng)液；且在氬氣氣氛下，通過再利用反應(yīng)液內(nèi)殘 留的過渡金屬催化劑進(jìn)行仲胺和甲醛或低級(jí)醛的還原烷基化。
本發(fā)明進(jìn)一步提供第四方法，在該方法中，通過以下步驟 以高純度生產(chǎn)式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基 -取代苯基)烷基胺N -單烷基衍生物將N -單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為 無機(jī)或有機(jī)酸鹽；且將該無機(jī)或有機(jī)酸鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化。
本發(fā)明的第一方法可以是用于生產(chǎn)式[ll]的光學(xué)活性l-(三 氟甲基-取代苯基)烷基胺N -單烷基衍生物的方法(第五方法)，其 包括在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行式[8] 的光學(xué)活性仲胺和式[9]的低聚曱醛的還原烷基化，由此將仲胺 轉(zhuǎn)化為式[10]的光學(xué)活性叔胺；且將該叔胺進(jìn)行氫解。
HO(CH20)mH問
ii在上述式中，Me表示甲基；Ph表示苯基；m表示正整數(shù)；且* 表示不對(duì)稱碳。
本發(fā)明還提供用于生產(chǎn)式[8]的光學(xué)活性仲胺的第六方法， 該光學(xué)活性仲胺是第五方法中的起始原料，該方法包括進(jìn)行 式[12]的三氟曱基取代苯基烷基酮和式[13]的光學(xué)活性伯胺的 脫水縮合，由此將酮轉(zhuǎn)化為式[14]的光學(xué)活性亞胺；且在氫氣 氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，將亞胺進(jìn)行不對(duì)稱還原。
在上述式中，Me表示曱基；Ph表示苯基；波浪線表示E構(gòu)型或 Z構(gòu)型；且*表示不對(duì)稱碳。
本發(fā)明提供第七方法，在該方法中，通過以下步驟生產(chǎn)式 [IO]的光學(xué)活性叔胺在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在 下，進(jìn)行式[14]的光學(xué)活性亞胺的不對(duì)稱還原，以提供包含式 [8]的光學(xué)活性仲胺的反應(yīng)液；將式[9]的低聚甲醛直接加入至反
力
H2NMe13!應(yīng)液中；且在氫氣氣氛下，通過再利用反應(yīng)液內(nèi)殘留的過渡金 屬催化劑進(jìn)行仲胺和低聚曱醛的還原烷基化。
此外，本發(fā)明提供第八方法，在該方法中，通過以下步驟 以高純度生產(chǎn)式[ll]的光學(xué)活性l-(三氟曱基-取代苯基)烷基胺 N-單烷基衍生物將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸鹽； 且將該無機(jī)或有機(jī)酸鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化。
正如本發(fā)明的第三和第七方法中所述，已發(fā)現(xiàn)通過以下 方式可生產(chǎn)光學(xué)活性叔胺進(jìn)行不對(duì)稱還原以提供光學(xué)活性仲 胺的反應(yīng)液，將曱醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛直接加入至反應(yīng) 液，且在氫氣氣氛下，通過再利用反應(yīng)液內(nèi)殘留的過渡金屬催 化劑進(jìn)行仲胺和曱醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛的還原烷基化。 這使得在方案2的第二和第三處理步驟中使用的過渡金屬催化 劑的總量顯著降低。
此外已發(fā)現(xiàn)，正如本發(fā)明的第四和第八方法所述，可以通 過以下方式以高純度生產(chǎn)光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物在通過氫解反應(yīng)獲得 N -單烷基衍生物之后，將N -單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸 鹽，且將該無機(jī)或有機(jī)酸鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化。
在本發(fā)明中，不對(duì)稱還原不使用氫化物還原劑如硼氫化鈉 (且因此避免硼廢液)且賦予比使用氫化物還原劑的情況下更高 的非對(duì)映異構(gòu)選擇性和更簡(jiǎn)單易行的后處理工藝。
同樣，還原烷基化不使用堿和烷基化劑如卣代甲烷，不產(chǎn) 生作為過度烷基化反應(yīng)結(jié)果的季銨鹽副產(chǎn)物，因此在本發(fā)明中 不需要復(fù)雜的純化方法。
從工業(yè)化的視角，為了高產(chǎn)率，不對(duì)稱還原和還原烷基化
能用一鍋反應(yīng)方法進(jìn)行。此外，通過最終目標(biāo)化合物的無機(jī)或 有機(jī)酸鹽的重結(jié)晶純化，能有效地獲得高純度產(chǎn)物以用作用于藥品和農(nóng)用化學(xué)品的重要中間體。
具體實(shí)施例方式
下文中，將詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明的光學(xué)活性l-(氟-、三氟
甲基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的生產(chǎn) 方法。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括"第三處理步驟，，和"第四處理步驟，， 作為兩個(gè)必要步驟且任選地包括"第 一處理步驟，，和"第二處理 步驟"，條件是第一處理步驟是用于通過式[5]的氟-、三氟曱 基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮和式[6]的光學(xué)活性伯胺的脫 水縮合而形成式[7]的光學(xué)活性亞胺的步驟；第二處理步驟是用 于通過在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，式[7]的光學(xué) 活性亞胺的不對(duì)稱還原而形成式[l]的光學(xué)活性仲胺的步驟；第 三處理步驟是用于通過在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在 下，將式[1]的光學(xué)活性仲胺和式[2]的曱醛(包括其等價(jià)物)或低 級(jí)醛的還原烷基化而形成式[3]的光學(xué)活性叔胺的步驟；第四處 理步驟是用于通過式[3]的光學(xué)活性叔胺的氫解而形成式[4]的 光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的步驟。在此情況下，生產(chǎn)方法包括如方案[2] 所示的共四個(gè)處理步驟。
以下將首先解釋第一處理步驟"脫水縮合"。第一處理步 驟通過在酸催化劑存在下將式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟曱氧 基-取代苯基烷基酮與式[6]的光學(xué)活性伯胺的反應(yīng)來進(jìn)行。
根據(jù)立體化學(xué)，式[7]的光學(xué)活性亞胺的不對(duì)稱碳具有R或S 構(gòu)型，從而保留式[6]的光學(xué)活性伯胺反應(yīng)物原料的不對(duì)稱碳構(gòu) 型。(R或S構(gòu)型的目標(biāo)化合物從相應(yīng)的R或S構(gòu)型的反應(yīng)物原料 獲得。)式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮的
(R)n的實(shí)例是2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5曙二氟、 2，6-二氟、3，4國(guó)二氟、3，5-二氟、2，3，4-三氟、3,4,5-三氟、2，4,5隱 三氟、2，3，5-三氟、2,3，6-三氟、2,4，6-三氟、2，3，5，6-四氟、2，4，5，6-四氟、3,4，5，6-四氟、2，3，4，5，6-五氟、2-三氟甲基、3-三氟甲基、 4-三氟甲基、2，3-雙-三氟曱基、2,4-雙-三氟甲基、2,5-雙-三氟 曱基、2，6-雙-三氟甲基、3，4-雙-三氟甲基、3，5-雙-三氟曱基、 2，3，4-三-三氟曱基、3，4，5-三-三氟曱基、2，4，5-三-三氟曱基、 2,3，5-三-三氟曱基、2，3，6-三-三氟甲基、2，4，6-三-三氟甲基、 2，3，5,6-四-三氟甲基、2，4，5,6-四-三氟甲基、3，4，5,6-四-三氟曱 基、2,3，4，5,6-五-三氟甲基、2-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、4-三氟曱氧基、2,3-雙-三氟曱氧基、2，4-雙-三氟曱氧基、2，5-雙-三氟甲氧基、2，6-雙-三氟曱氧基、3，4-雙-三氟曱氧基、3，5-雙-三氟曱氧基、2，3，4-三-三氟曱氧基、3，4,5-三-三氟甲氧基、2,4,5-三-三氟曱氧基、2，3，5-三-三氟曱氧基、2，3,6-三-三氟曱氧基、 2，4，6-三-三氟甲氧基、2，3，5,6-四-三氟曱氧基、2,4，5,6-四-三氟 曱氧基、3，4，5，6-四-三氟曱氧基和2，3，4，5，6-五-三氟曱氧基。其 中，優(yōu)選n為l的單取代物[(R^]和n為2的雙取代物[(R)2]。更優(yōu) 選R為三氟甲基且n為2的S,S-雙取代物(即，3,5-雙-三氟甲基)。
式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮的R1 的實(shí)例是甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、環(huán)丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-l-丙基、叔丁基、環(huán)丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、叔戊基、環(huán)戊基、l-己基、2-己基、3-己基和 環(huán)己基。其中，優(yōu)選具有碳數(shù)為4以下的烷基。更優(yōu)選曱基，即 具有碳數(shù)為l的烷基。
依賴于(R)n和Ri的組合，式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟曱 氧基-取代苯基烷基酮為新化合物且能以"Tetrahedron Letters",
15第53巻，4647-4650頁，1970等公開的同樣方式生產(chǎn)。
式[6]的光學(xué)活性伯胺的Ar的實(shí)例是苯基、l-萘基和2-萘基。 其中，優(yōu)選苯基和2-萘基。更優(yōu)選苯基。
根據(jù)立體化學(xué)，式[6]的光學(xué)活性伯胺的不對(duì)稱碳具有R或S 構(gòu)型。依賴于最終目標(biāo)化合物的絕對(duì)構(gòu)型，式[6]的光學(xué)活性伯 胺的構(gòu)型能適合地選擇。
對(duì)于式[6]的光學(xué)活性伯胺的對(duì)映體過量率(ee)沒有特別限 定。只要式[6]的光學(xué)活性伯胺具有95。/。ee以上的對(duì)映體過量率 即可。式[6]的光學(xué)活性伯胺的對(duì)映體過量率通常優(yōu)選97。/。ee以 上，更優(yōu)選99。/Qee以上。
對(duì)于使用的式[6 ]的光學(xué)活性伯胺的量沒有特別限定。只要 每1摩爾式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮 使用l摩爾以上的式[6]的光學(xué)活性伯胺即可。式[6]的光學(xué)活性 伯胺通常優(yōu)選以1至5摩爾，更優(yōu)選1至3摩爾的量使用，基于每l 摩爾式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮。
酸催化劑的實(shí)例是無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、氯化鋅、 四氯化鈦和四異丙氧基鈦和有機(jī)酸如苯石黃酸、對(duì)曱苯磺酸和10-樟腦磺酸。 其中，優(yōu)選硫酸、氯化鋅和對(duì)甲苯磺酸。更優(yōu)選氯 化鋅和對(duì)曱苯磺酸。
對(duì)于使用的酸催化劑的量沒有特別限定。只要酸催化劑以 每1摩爾式[5]的氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮 的催化量使用即可。酸催化劑通常優(yōu)選以0.001至0.9摩爾，更 優(yōu)選0.005至0.5摩爾的量使用，基于每l摩爾式[5]的氟-、三氟 曱基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮。
因?yàn)楸咎幚聿襟E包括在式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧 基-取代苯基烷基酮和式[6]的光學(xué)活性伯胺之間的脫水反應(yīng)， 所以需要進(jìn)行反應(yīng)同時(shí)去除副產(chǎn)物水。特別理想的是通過使用反應(yīng)溶劑和用迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark trap)去除副產(chǎn) 物水，在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)溶劑與水不混溶、比水 的比重低且與水共沸。
反應(yīng)溶劑的優(yōu)選實(shí)例是芳香烴溶劑如苯、曱苯、乙苯、二 甲苯和l，3，5-三曱基苯。更優(yōu)選曱苯。這些反應(yīng)溶劑能單獨(dú)或以 其組合使用。
對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量沒有特別限定。反應(yīng)溶劑優(yōu)選以 能理論上通過共沸蒸餾去除副產(chǎn)物水的量使用。更優(yōu)選借助迪 安-斯達(dá)克榻分水器減少反應(yīng)溶劑的量。或者，反應(yīng)能夠在不使 用反應(yīng)溶劑下以純態(tài)進(jìn)行。
對(duì)于溫度條件沒有特別限定。優(yōu)選反應(yīng)在從反應(yīng)溶劑和水 的共沸點(diǎn)至反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)的溫度附近，更優(yōu)選在使用的反應(yīng) 溶劑的沸點(diǎn)附近進(jìn)行。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定。優(yōu)選在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。 因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間依賴于反應(yīng)基質(zhì)和反應(yīng)條件而變化，所以更優(yōu)選 通過分析手段如氣相色譜、薄層色語、液相色譜或核》茲共振語 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行且在幾乎所有的反應(yīng)物原料消失時(shí)結(jié)束反應(yīng)。
通過對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行普通后處理，能獲得式[7]的目標(biāo)光學(xué)活 性亞胺。即，通過用酸的水溶液如氯化銨、乙酸或鹽酸溶液洗 滌在曱苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等中含式[7]的光學(xué)活性亞胺的 有機(jī)相，能選擇性地去除過量的式[6]的光學(xué)活性伯胺。根據(jù)需 要，通過將粗產(chǎn)物進(jìn)行純化處理例如活性炭處理、蒸餾、用有 機(jī)溶劑如曱苯、乙酸乙酯或甲醇洗滌和重結(jié)晶，能獲得高純反 應(yīng)產(chǎn)物。
根據(jù)立體化學(xué)，式[7]的光學(xué)活性亞胺的碳-氮雙鍵具有E或 Z構(gòu)型。式[7]的光學(xué)活性亞胺的E和Z構(gòu)型的比例依賴于反應(yīng)基 質(zhì)和反應(yīng)條件而變化。
17接著，以下將解釋第二處理步驟"不對(duì)稱還原"。通過在
過渡金屬催化劑存在下，將式[7]的光學(xué)活性亞胺與氫氣反應(yīng)來
進(jìn)行第二處理步驟。
根據(jù)立體化學(xué)，式[1]的光學(xué)活性仲胺的新生成不對(duì)稱碳具
有R或S構(gòu)型。因此，作為式[l]的光學(xué)活性仲胺的兩個(gè)不對(duì)稱碳 的構(gòu)型的組合，存在R-R構(gòu)型、S-R構(gòu)型、R-S構(gòu)型或S-S構(gòu)型(其 中連字符前面的字符表示l-(氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代 苯基)烷基的不對(duì)稱碳的絕對(duì)構(gòu)型，在連字符后面的字符表示a -芳基乙基手性輔基的不對(duì)稱碳的絕對(duì)構(gòu)型)。光學(xué)活性仲胺的不 對(duì)稱誘導(dǎo)的程度(非對(duì)映異構(gòu)體過量率(de))依賴于反應(yīng)基質(zhì)、過 渡金屬催化劑和反應(yīng)條件而變化。本發(fā)明中，光學(xué)活性仲胺的 主要非對(duì)映異構(gòu)體是R-R或S-S構(gòu)型的。由此使用這些非對(duì)映異 構(gòu)體合適地生產(chǎn)R或S構(gòu)型的最終目標(biāo)化合物。(R構(gòu)型的最終目 標(biāo)化合物從R-R或R-S構(gòu)型的反應(yīng)物原料獲得，而S構(gòu)型的最終 目標(biāo)化合物從S-R或S-S構(gòu)型的反應(yīng)物原料獲得。)
過渡金屬催化劑的實(shí)例是鉑催化劑如鉑黑、柏/活性炭、鉑 /石墨、鉑/氧化鋁、鉑/二氧化鋯和氧化鉑，鎳催化劑如還原鎳、 阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鎳海綿和摻鈿阮內(nèi)鎳，銥催化劑如銥黑、銥/碳酸 鈣和氧化銥及鈀催化劑如鈀黑、鈀海綿、釔/活性炭、釔/氧化 鋁、鈀/碳酸4丐、4巴/碳酸鍶、釔/硫酸鋇、氫氧化4巴、乙酸4巴和 氯化鈀。其中，優(yōu)選鉑催化劑和鎳催化劑。更優(yōu)選鉑/活性炭、 鉑/石墨、柏/氧化鋁、氧化鉑和阮內(nèi)鎳海綿。這些過渡金屬催 化劑能單獨(dú)或以其組合使用。在過渡金屬催化劑具有在催化劑 載體上的過渡金屬的情況下，對(duì)于在催化劑載體上的過渡金屬 的量沒有特別限定。只要在催化劑載體上的過渡金屬的量是0.1 至50重量％即可。在催化劑載體上的過渡金屬的量通常優(yōu)選0.5 至30重量％，更優(yōu)選1至20重量％的范圍。過渡金屬催化劑可為含水的形式(hydrous form)。此外，過渡金屬催化劑可在惰性液 體或水中保存，以達(dá)到更高的操作安全性或避免金屬表面氧化。
對(duì)于使用的過渡金屬催化劑的量沒有特別限定。只要過渡 金屬催化劑以每l摩爾式[7]的光學(xué)活性亞胺的催化量使用即 可。過渡金屬催化劑通常優(yōu)選以0.00001至0.5摩爾，更優(yōu)選 0.0001至0.3摩爾的量使用，基于每1摩爾式[7]的光學(xué)活性亞胺。
對(duì)于使用的氫氣的量沒有特別限定。每1摩爾式[7]的光學(xué) 活性亞胺使用l摩爾以上的氫氣即可。氫氣通常優(yōu)選在加壓條件 下過量使用。
對(duì)于氫氣的加壓條件沒有特別限定。只要在15MPa以下的 氫氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)即可。氫氣壓力通常優(yōu)選在從大氣壓力至 10MPa，更優(yōu)選0.1至7MPa的范圍。
反應(yīng)溶劑的實(shí)例是芳香烴溶劑如苯、甲苯、乙苯、二甲苯 和l，3，5-三甲基苯，囟代烴溶劑如二氯曱烷、氯仿和l，2-二氯乙 烷，醚類溶劑如二乙醚、四氫呋喃、殺又丁基甲基醚和l，4-二噁 烷及醇類溶劑如曱醇、乙醇、2，2,2-三氟乙醇、正丙醇和異丙醇。 其中，優(yōu)選曱苯、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、叔丁 基曱基醚、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、2,2，2-三氟乙醇和異丙醇。 更優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、曱醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇 和異丙醇。這些反應(yīng)溶劑能單獨(dú)或以其組合使用。或者，反應(yīng) 能夠在不使用反應(yīng)溶劑下以純態(tài)進(jìn)行。
對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量沒有特別限定。只要每1摩爾式[7] 的光學(xué)活性亞胺使用O.OIL(升)以上的反應(yīng)溶劑即可。反應(yīng)溶劑 通常優(yōu)選以0.03至20L,更優(yōu)選0.05至10L的量使用，基于每l摩 爾式[7]的光學(xué)活性亞胺。
對(duì)于溫度條件沒有特別限定。只要在-60至+200。C的溫度范 圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)即可。反應(yīng)溫度通常優(yōu)選在-40至+ 175。C,更優(yōu)選
19在-20至+ 150。C的范圍內(nèi)。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定。優(yōu)選在72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。 因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間依賴于反應(yīng)基質(zhì)和反應(yīng)條件而變化，所以更優(yōu)選 通過分析手段如氣相色譜、薄層色譜、液相色譜或核磁共振譜 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行且在幾乎所有的反應(yīng)物原料消失時(shí)結(jié)束反應(yīng)。
通過從反應(yīng)液過濾掉過渡金屬催化劑及接著濃縮濾液的非 常筒單易行的后處理，能獲得具有高非對(duì)映異構(gòu)選擇性的式[1] 的目標(biāo)光學(xué)活性仲胺。過濾回收的過渡金屬催化劑在本不對(duì)稱
鍋反應(yīng)方法進(jìn)行不對(duì)稱還原步驟和還原烷基化步驟的情況下， 在不對(duì)稱還原步驟中使用的過渡金屬催化劑能在還原烷基化步 驟直接再利用，無需在不對(duì)稱還原步驟后過濾和回收過渡金屬 催化劑。在此情況下，通過在不對(duì)稱還原完成后將式[2]的甲醛 (包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛加入至反應(yīng)液及隨后將光學(xué)活性仲胺 與甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛和氬氣反應(yīng)，不對(duì)稱還原步驟 的后處理可省略而獲得式[3]的光學(xué)活性叔胺。
以下將解釋第三處理步驟"還原烷基化"。通過在過渡金 屬催化劑存在下，將式[1]的光學(xué)活性仲胺與式[2]的甲醛(包括 其等價(jià)物)或低級(jí)醛和氫氣反應(yīng)而進(jìn)行第三處理步驟。
作為式[3 ]的光學(xué)活性叔胺中兩個(gè)不對(duì)稱碳的構(gòu)型的組合， 存在R-R構(gòu)型、S-R構(gòu)型、R-S構(gòu)型或S-S構(gòu)型以保留作為起始原 料的式[l]的光學(xué)活性仲胺反應(yīng)物原料的兩個(gè)不對(duì)稱碳的構(gòu)型 的組合。(R-R、 S-R、 R-S或S-S構(gòu)型的目標(biāo)化合物從R-R、 S-R、 R-S或S-S構(gòu)型的反應(yīng)物原料獲得。)
式[2]的曱醛(包括其等價(jià)物)和低級(jí)醛的112的實(shí)例是氬原 子、曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、環(huán)丙基、l-丁基、2-丁基、 2-曱基-l-丙基、叔丁基、環(huán)丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、戊基。
對(duì)于使用的曱醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛的量沒有特別限 定。每l摩爾式[l]的光學(xué)活性仲胺使用l摩爾以上的曱醛(包括 其等價(jià)物)或低級(jí)醛即可。甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛通常優(yōu)
選以1至20摩爾，更優(yōu)選1至10摩爾的量使用，基于每l摩爾式[l〗 的光學(xué)活性仲胺。
過渡金屬催化劑的實(shí)例是鉑催化劑如鉑黑、柏/活性炭、鉑 /石墨、鉑/氧化鋁、柏/二氧化鋯和氧化鉑，鎳催化劑如還原鎳、 阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鎳海綿和摻柏阮內(nèi)鎳，銥催化劑如銥黑、銥/碳酸 鉤和氧化銥及鈀催化劑如鈀黑、鈀海綿、釔/活性炭、4巴/氧化 鋁、鈀/碳酸4丐、4巴/碳酸鍶、4巴/硫酸鋇、氫氧化4巴、乙酸鈀和 氯化鈀。其中，優(yōu)選鉑催化劑和鎳催化劑。更優(yōu)選鈿/活性炭、 鉑/石墨、鉑/氧化鋁、氧化柏和阮內(nèi)鎳海綿。這些過渡金屬催 化劑能單獨(dú)或以其組合使用。在過渡金屬催化劑具有在催化劑 載體上的過渡金屬的情況下，對(duì)于在催化劑載體上的過渡金屬 的量沒有特別限定。只要在催化劑載體上的過渡金屬的量是O.l 至50重量％即可。在催化劑載體上的過渡金屬的量通常優(yōu)選是 在0.5至30重量％,更優(yōu)選是1至20重量％的范圍內(nèi)。過渡金屬催 化劑可為含水的形式。此外，過渡金屬催化劑可在惰性液體或 水中保存，從而達(dá)到更高的操作安全性或避免金屬表面氧化。
在用 一鍋反應(yīng)方法進(jìn)行不對(duì)稱還原和還原烷基化的情況 下，在不對(duì)稱還原中使用的過渡金屬催化劑能在還原烷基化中 直接再利用，無需在不對(duì)稱還原后過濾和回收過渡金屬催化劑。
渡金屬催化劑，可進(jìn)行還原烷基化。(如實(shí)施例中所描述，反應(yīng) 能夠在不新加入過渡金屬催化劑的情況下進(jìn)行。)
對(duì)于使用的過渡金屬催化劑的量沒有特別限定。只要過渡
21金屬催化劑以每l摩爾式[l]的光學(xué)活性仲胺的催化量使用即
可。過渡金屬催化劑通常優(yōu)選以0.00001至0.5摩爾，更優(yōu)選 0.0001至0.3摩爾的量使用，基于每l摩爾式[l]的光學(xué)活性仲胺。
對(duì)于使用的氫氣的量沒有特別限定。只要每l摩爾式[l]的 光學(xué)活性仲胺使用l摩爾以上的氫氣即可。氫氣通常優(yōu)選在加壓 條件下過量使用。
對(duì)于氫氣的加壓條件沒有特別限定。只要在15 MP a以下的 氫氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)即可。氫氣壓力通常優(yōu)選在從大氣壓力至 lOMPa,更優(yōu)選0.1至7MPa的范圍內(nèi)。
在本處理步驟中，通過加入無機(jī)或有才幾酸作為添加劑，可 平穩(wěn)地進(jìn)行反應(yīng)。(當(dāng)采用適合的反應(yīng)條件時(shí)，不必要加入無機(jī) 或有機(jī)酸。)
添加劑的實(shí)例是無4幾酸如鹽酸、石克酸、硝'酸、氫溴酸和氬 碘酸及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、丁酸、對(duì)曱苯石黃酸和10-樟腦石黃酸。 其中，優(yōu)選鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、丙酸和對(duì)曱苯磺酸。 更優(yōu)選鹽酸、硫酸、乙酸和對(duì)曱苯磺酸。
對(duì)于使用的添加劑的量沒有特別限定。只要每l摩爾式[1] 的光學(xué)活性仲胺使用0.1摩爾以上的添加劑即可。添加劑通常優(yōu) 選以0.1至100摩爾，更優(yōu)選0.1至50摩爾的量使用，基于每l摩 爾式[l]的光學(xué)活性仲胺。
反應(yīng)溶劑的實(shí)例是芳香烴溶劑如苯、甲苯、乙苯、二曱苯 和l，3，5-三曱基苯，面代烴溶劑如二氯曱烷、氯仿和l,2-二氯乙 烷，醚類溶劑如二乙醚、四氫呋喃、叔丁基曱基醚和l，4-二噁 烷及醇類溶劑如曱醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇、正丙醇和異丙醇。 其中，優(yōu)選曱苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、叔丁 基甲基醚、1，4-二噁烷、曱醇、乙醇、2，2,2-三氟乙醇和異丙醇。 更優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、曱醇、乙醇、2,2，2-三氟乙醇
22和異丙醇。這些反應(yīng)溶劑能單獨(dú)或以其組合使用?；蛘?，反應(yīng) 能夠在不使用反應(yīng)溶劑下以純態(tài)進(jìn)行。
對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量沒有特別限定。只要每l摩爾式[1 ]
的光學(xué)活性仲胺使用0.01L以上的反應(yīng)溶劑即可。反應(yīng)溶劑通常 優(yōu)選以0.03至20L，更優(yōu)選0.05至10L的量^f吏用，基于每l摩爾式 [l]的光學(xué)活性仲胺。
對(duì)于溫度條件沒有特別限定。只要在-60至+200。C的溫度范 圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)即可。反應(yīng)溫度通常優(yōu)選在-40至+ 175。C,更優(yōu)選 在-20至+ 15(TC的范圍內(nèi)。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定。優(yōu)選在72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。 因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間依賴于反應(yīng)基質(zhì)和反應(yīng)條件而變化，所以更優(yōu)選 通過分析手段如氣相色譜、薄層色譜、液相色譜或核磁共振譜 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行且在幾乎所有的反應(yīng)物原料消失時(shí)結(jié)束反應(yīng)。
通過非常簡(jiǎn)單易行的后處理，能以高化學(xué)純度獲得式[3] 的目標(biāo)光學(xué)活性叔胺，該后處理是從反應(yīng)液過濾掉過渡金屬催 化劑，濃縮濾液，用有機(jī)溶劑如曱苯、二氯曱烷或乙酸乙酯稀 釋濃縮濾液，用水洗滌稀釋液及隨后濃縮回收的有機(jī)相。在本 發(fā)明中，還原烷基化不產(chǎn)生作為過度烷基化反應(yīng)結(jié)果的作為副 產(chǎn)物的季銨鹽，因此不需要復(fù)雜的純化方法。粗產(chǎn)物能直接進(jìn) 行隨后的氫解步驟。根據(jù)需要，通過將粗產(chǎn)物進(jìn)行純化處理例 如活性炭處理、蒸餾、用有機(jī)溶劑如甲苯、乙酸乙酯或曱醇洗 滌和重結(jié)晶，能獲得高純反應(yīng)產(chǎn)物。此外，過濾回收的過渡金 屬催化劑在本還原烷基化步驟或在先前的不對(duì)稱還原步驟中是 可再利用的。
最后，以下將解釋第四處理步驟"氫解"。第四處理步驟 通過在鈀催化劑存在下將式[3]的光學(xué)活性叔胺與氫氣反應(yīng)而 進(jìn)行。因?yàn)闅浣庖苍跉錃鈿夥障略谶^渡金屬催化劑(鈀催化劑)存 在下進(jìn)行，所以還原烷基化和氫解，或不對(duì)稱還原、還原烷基 化和氫解的組合可用于一鍋反應(yīng)方法。然而，在將氬解組合入 一鍋反應(yīng)方法的情況下，產(chǎn)生了相當(dāng)大量的作為副產(chǎn)物的N-二 烷基衍生物，其難以與式[4]的最終目標(biāo)光學(xué)活性l-(氟-、三氟
曱基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物分離，這
是因?yàn)樵谶€原烷基化后在反應(yīng)液內(nèi)殘留的曱醛(包括其等價(jià)物) 或低級(jí)醛的存在。因此，不對(duì)稱還原和還原烷基化的組合最適 合于一鍋反應(yīng)方法。
根據(jù)立體化學(xué)，式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟 曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的不對(duì)稱碳具有R或S 構(gòu)型，以保留式[3]的光學(xué)活性叔胺反應(yīng)物原料的不對(duì)稱碳的構(gòu) 型。(R構(gòu)型的目標(biāo)化合物從R-R或R-S構(gòu)型的反應(yīng)物原料獲得， 而S構(gòu)型的目標(biāo)化合物從S-R或S-S構(gòu)型的反應(yīng)物原料獲得。)
鈀催化劑的優(yōu)選實(shí)例是鈀黑、鈀海綿、鈀/活性炭、4巴/氧 化鋁、4巴/碳酸4丐、4巴/碳酸鍶、釔/碌u酸鋇、氫氧化鈀、乙酸4巴 和氯化鈀。其中，優(yōu)選鈀/活性炭、釔/氧化鋁、4巴/碳酸釣和氬 氧化鈀。更優(yōu)選鈀/活性炭和氫氧化鈀。這些鈀催化劑能單獨(dú)或 以其組合使用。在鈀催化劑具有在催化劑載體上的鈀的情況下， 對(duì)于在催化劑載體上的鈀的量沒有特別限定。只要在催化劑載 體上的鈀的量是0.1至50重量％即可。在催化劑載體上的鈀的量 通常優(yōu)選0.5至30重量％,更優(yōu)選1至20重量％的范圍。鈀催化劑 可為含水的形式。此外，鈀催化劑可在惰性液體或水中保存以 達(dá)到更高的操作安全性或避免金屬表面氧化。
對(duì)于使用的鈀催化劑的量沒有特別限定。只要鈀催化劑以 每1摩爾式[3]的光學(xué)活性叔胺的催化量使用即可。鈀催化劑通 常優(yōu)選以0.00001至0.1摩爾，更優(yōu)選0.0001至0.01摩爾的量使用，基于每1摩爾式[3]的光學(xué)活性叔胺。
對(duì)于使用的氫氣的量沒有特別限定。只要每1摩爾式[3]的
光學(xué)活性叔胺使用l摩爾以上的氫氣即可。氫氣通常優(yōu)選在加壓 條件下過量使用。
對(duì)于氫氣的加壓條件沒有特別限定。只要在2 M P a以下的氫 氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)即可。氫氣壓力通常優(yōu)選在從大氣壓力至 1.5MPa,更優(yōu)選0.05至lMPa的范圍。
在本處理步-驟中，通過加入無才幾或有才幾酸作為添加劑，可 平穩(wěn)地進(jìn)行反應(yīng)。(當(dāng)采用適合的反應(yīng)條件時(shí)，不必要加入無機(jī) 或有機(jī)酸。)
添加劑的實(shí)例是無機(jī)酸如鹽酸、碌u酸、硝酸、氬溴酸和氫 碘酸及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、丁酸、對(duì)甲苯磺酸和10-樟腦石黃酸。 其中，優(yōu)選鹽酸、石克酸、氫溴酸、乙酸、丙酸和對(duì)甲苯石黃酸。 更優(yōu)選鹽酸、硫酸、乙酸和對(duì)曱苯磺酸。
對(duì)于使用的添加劑的量沒有特別限定。只要每l摩爾式[3] 的光學(xué)活性叔胺4吏用0.l摩爾以上的添加劑即可。添加劑通常優(yōu) 選以0.1至100摩爾，更優(yōu)選0.1至50摩爾的量使用，基于每l摩 爾式[3]的光學(xué)活性叔胺。
反應(yīng)溶劑的實(shí)例是芳香烴溶劑如苯、甲苯、乙苯、二曱苯 和l，3，5-三曱基苯，卣代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿和l，2-二氯乙 烷，醚類溶劑如二乙醚、四氫呋喃、*又丁基曱基醚和1,4-二噁 烷及醇類溶劑如甲醇、乙醇、2,2，2-三氟乙醇、正丙醇和異丙醇。 其中，優(yōu)選甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、叔丁 基曱基醚、1,4-二噁烷、曱醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇和異丙醇。 特別優(yōu)選的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、曱醇、乙醇、2，2,2-三 氟乙醇和異丙醇。這些反應(yīng)溶劑能單獨(dú)或以其組合使用?；蛘?， 反應(yīng)能夠在不使用反應(yīng)溶劑下以純態(tài)進(jìn)行。
25對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量沒有特別限定。只要每l摩爾式[3]
的光學(xué)活性叔胺使用O.OIL以上的反應(yīng)溶劑即可。反應(yīng)溶劑通常 優(yōu)選以0.03至20L,更優(yōu)選0.05至10L的量4吏用，基于每l摩爾式 [3]的光學(xué)活性^又胺。
對(duì)于溫度條件沒有特別限定。只要在20至200。C的溫度范圍 內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)即可。反應(yīng)溫度通常優(yōu)選在30至175。C,更優(yōu)選在40 至15(TC的范圍。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定。優(yōu)選在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。 因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間依賴于反應(yīng)基質(zhì)和反應(yīng)條件而變化，所以更優(yōu)選 通過分析手段如氣相色譜、薄層色譜、液相色譜或核磁共振譜 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行且在幾乎所有的反應(yīng)物原料消失時(shí)結(jié)束反應(yīng)。
通過對(duì)于反應(yīng)液進(jìn)行普通的后處理，能獲得式[4]的目標(biāo)光 學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單 烷基衍生物。在加入無機(jī)或有才幾酸作為添加劑的情況下，通過 從反應(yīng)液過濾掉過渡金屬催化劑，濃縮濾液，用無機(jī)堿如氬氧 化鈉、氫氧化鉀或石友酸鉀的水溶液中和濃縮濾液，用有機(jī)溶劑 如甲苯、二氯曱烷或乙酸乙酯萃取中和液及隨后濃縮回收的有 機(jī)相，能以游離石威形式有效地回收式[4]的目標(biāo)光學(xué)活性l-(氟-、 三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物。
通過將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸鹽且將該無 機(jī)或有機(jī)酸鹽重結(jié)晶，能將式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物純化至高純度 產(chǎn)物。式[1]的光學(xué)活性仲胺或式[3]的光學(xué)活性叔胺也可用同樣 方式，即通過將胺轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸鹽且將該鹽重結(jié)晶而純 化。(前一實(shí)例在國(guó)際公開WO 2004/022521中討論。)然而，為 了使作為本發(fā)明 一個(gè)特征的在 一鍋反應(yīng)方法中進(jìn)行不對(duì)稱還原 和還原烷基化步驟的高產(chǎn)率優(yōu)點(diǎn)最大化，不總是優(yōu)選將式[l]的光學(xué)活性仲胺的鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化。在將式[3]的光學(xué)活性叔 胺的鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化的情況下，還未發(fā)現(xiàn)用于有效地改進(jìn)化 學(xué)純度和非對(duì)映異構(gòu)體過量率的鹽的適合形式。因此，為了生 產(chǎn)式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基)
烷基胺N-單烷基衍生物，最有效地是，在氬解步驟形成最終目
標(biāo)化合物后，將最終目標(biāo)化合物轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸鹽且將該 鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化。
對(duì)于待轉(zhuǎn)化為鹽形式的式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N -單烷基衍生物的對(duì)映體過量 率沒有特別限定。只要式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三 氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物具有50%ee以上的 對(duì)映體過量率即可。
可用于將N -單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式的無機(jī)酸的實(shí)例 是碳酸、鹽酸、碌u酸、硝酸、氬溴酸、氫》典酸、磷酸、硼酸和 高氯酸。其中，優(yōu)選鹽酸、硫酸和氫溴酸。特別優(yōu)選鹽酸和氫 溴酸。
適用于將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式的有機(jī)酸的實(shí)例 是脂肪族羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、 己酸、庚酸、環(huán)己烷羧酸、辛酸、苯基乙酸和3-苯基丙酸，卣 代烷基羧酸如氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、氟乙酸、二氟乙 酸、三氟乙酸、溴乙酸、碘乙酸、2-氯丙酸和3-氯丙酸，不飽 和羧酸如丙烯酸、巴豆酸、檸康酸、馬來酸、富馬酸和順式或 反式肉桂酸，芳香族羧酸如苯甲酸、鄰-間-或?qū)?苯乙酸、鄰-間-或?qū)?氟苯曱酸、鄰-間-或?qū)?氯苯曱酸、鄰-間-或?qū)?溴苯甲 酸、鄰-間-或?qū)?石典苯曱酸、鄰-間-或?qū)?羥基苯曱酸、鄰-間-或 對(duì)-甲氧基苯曱酸、鄰-間-或?qū)?氨基苯甲酸、鄰-間-或?qū)?硝基苯 曱酸、鄰-間-或?qū)?氰基苯甲酸、苯的鄰-間-或?qū)?二羧酸(鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對(duì)苯二曱酸)、a-J3-或y-吡啶曱酸、2，6-吡啶二羧酸和l-或2-萘?xí)跛?，磺酸如曱烷磺酸、氯代甲烷磺酸、三氟曱烷磺酸、苯磺酸、?duì)曱基苯磺酸和對(duì)羥基苯磺酸，光學(xué)活性的羧酸如乳酸、蘋果酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、2-苯基丙酸、扁桃酸、樟腦酸和順式2-苯甲酰氨基環(huán)己烷羧酸，光學(xué)活性的磺酸如苯乙烷磺酸和10-樟腦磺酸，光學(xué)活性的磷酸如2，2'-(1，1'-聯(lián)萘)磷酸，光學(xué)活性的氨基酸如4-氨基丁酸、苯甘氨酸和天冬氨酸，光學(xué)活性N-酰基氨基酸如焦谷氨酸、N-乙酰-3，5-二溴-酪氨酸、N-酰基苯丙氨酸、N-?；於彼?、N-酰基谷氨酸和N-?；彼?其中N-?；糠质且阴；⒖ㄑ豸驶?、苯曱酰基、苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?和其它有機(jī)酸如曱酸、草酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、氰基乙酸、檸檬酸、乙醇酸、乙醛酸、丙酮酸、乙酰丙酸、草酰乙酸、巰基乙酸、苯氧乙酸和苦味酸。(光學(xué)活性羧酸、光學(xué)活性磺酸、光學(xué)活性磷酸、光學(xué)活性氨基酸和光學(xué)活性N-?；被岬拿恳环N包含光學(xué)異構(gòu)體，它們兩種都適用于將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式。)其中，優(yōu)選富馬酸、鄰苯二曱酸、苯磺酸、對(duì)曱基苯磺酸、蘋果酸、酒石酸和扁桃酸。更優(yōu)選對(duì)甲基苯磺酸。式[ll]的光學(xué)活性l-(三氟曱基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的鹽的重結(jié)晶純化使得化學(xué)純度和對(duì)映體過量率二者都有效提高。
對(duì)于用于將N -單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式的無機(jī)或有機(jī)酸的量沒有特別限定。只要每l摩爾式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物使用1摩爾以上的無才幾或有才幾酸即可。無才幾或有4幾酸通常優(yōu)選以l至5摩爾，更優(yōu)選1至3摩爾的量使用，基于每1摩爾式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物。
28依賴于N-單烷基衍生物和無機(jī)或有機(jī)酸的組合，可適合地
選擇將式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式的技術(shù)。通常，通過將N-單烷基衍生物和無機(jī)或有機(jī)酸直接混合入重結(jié)晶溶劑內(nèi)，或通過預(yù)先制備N-單烷基衍生物和無機(jī)或有機(jī)酸的各溶液且將溶液混合在一起，能夠?qū)⑹絒4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N -單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式。在氫解步驟中使用無機(jī)或有機(jī)酸作為添加劑的情況下，工業(yè)上理想的是適當(dāng)選擇該添加劑酸以使得該添加劑酸也能用作將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為鹽形式的無機(jī)或有機(jī)酸。更具體地，在氫解后從反應(yīng)溶液過濾掉鈀催化劑時(shí)，能將反應(yīng)溶液直接進(jìn)行鹽重結(jié)晶純化。
對(duì)于用于鹽的重結(jié)晶純化的重結(jié)晶溶劑沒有特別限定，只要該重結(jié)晶溶劑不與式[4 ]的光學(xué)活性1 -(氟-、三氟甲基-或三氟曱氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物、無機(jī)或有機(jī)酸和其衍生的鹽反應(yīng)即可。依賴于純化前鹽的對(duì)映體過量率或純化后目標(biāo)對(duì)映體過量率和鹽回收率，能適合地選擇重結(jié)晶溶劑。
可用于鹽的重結(jié)晶純化的重結(jié)晶溶劑的實(shí)例是脂族烴溶劑如正戊烷、正己烷、環(huán)己烷和正庚烷，芳香烴溶劑如苯、甲苯、乙苯、二甲苯和l，3，5-三曱基苯，卣代烴溶劑如二氯曱烷、氯仿和l，2-二氯乙烷，醚類溶劑如二乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚和l,4-二噁烷，酮類溶劑如丙酮、曱乙酮和曱基異丁基酮，酯類溶劑如乙酸乙酯和乙酸正丁酯，腈類溶劑如乙腈和丙腈，醇類溶劑如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇以及水。其中，優(yōu)選正己烷、正庚烷、甲苯、二氯曱烷、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、曱醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。更優(yōu)選正庚烷、曱苯、曱醇、乙醇和異丙醇。這些重結(jié)晶溶劑能單獨(dú)或以其組合使用。
對(duì)于用于鹽的重結(jié)晶純化的重結(jié)晶溶劑的量沒有特別限定，只要在加熱下待純化的鹽的全部或部分能溶解在重結(jié)晶溶劑中即可。依賴于純化前鹽的對(duì)映體過量率或純化后目標(biāo)對(duì)映體過量率和鹽回收率，能適合地調(diào)節(jié)重結(jié)晶溶劑的量。更具體地，只要每l摩爾光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟曱氧基-取
代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的鹽使用0.01L以上的重結(jié)晶溶劑即可。重結(jié)晶溶劑通常優(yōu)選以0.03至20L,更優(yōu)選0.05至10L的量使用，基于每l摩爾的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的鹽。
在鹽重結(jié)晶純化中，通過加入晶種可將結(jié)晶鹽平穩(wěn)且有效地析出。(當(dāng)采用適合的析出條件時(shí)，不必要加入晶種。)
對(duì)于使用的晶種的量沒有特別限定。只要每1摩爾的純化前的鹽使用O.OOOOl摩爾以上的晶種即可。晶種通常優(yōu)選以0.0001至0.1摩爾，更優(yōu)選0.0002至0.05摩爾的量使用，基于每l摩爾的純化前的鹽。
對(duì)于鹽重結(jié)晶純化的溫度條件沒有特別限定。依賴于使用的重結(jié)晶溶劑的沸點(diǎn)和凝固點(diǎn)，能適當(dāng)選擇重結(jié)晶純化溫度。通常優(yōu)選在從室溫至重結(jié)晶溶劑的沸點(diǎn)的溫度附近將鹽溶解于重結(jié)晶溶劑中，隨后在從-40至+80。C的溫度析出晶體。
因?yàn)橹亟Y(jié)晶純化能提高析出的結(jié)晶鹽的對(duì)映體過量率，所以通過經(jīng)由過濾等回收結(jié)晶化析出鹽，可獲得具有高對(duì)映體過量率的式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的鹽。重結(jié)晶純化可反復(fù)進(jìn)行以提供具有更高對(duì)映體過量率的鹽。通過用無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀的水溶液中和鹽，用有機(jī)溶劑如甲苯、二氯曱烷或乙酸乙酯萃耳又中和液以及隨后濃縮回收的有4幾相，能以游離
30堿形式回收獲得的鹽。按照需要通過純化過程例如活性炭處理、蒸餾或重結(jié)晶，可將回收的游離堿純化至更高純度。獲得的鹽本身又能用作用于藥品和農(nóng)用化學(xué)品的重要中間體。
根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的式[4]的光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的具體實(shí)例是
(R)-l-(2-氟苯基)N-單曱基乙胺、(S)-l-(2-氟苯基)N-單曱基乙胺、(R)-l-(3-氟苯基)N-單曱基乙胺、(S)-l-(3-氟苯基)N-單甲基乙胺、(R)-l-(4-氟苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-(4-氟苯基)N-單曱基乙胺、(R)-l-(3，5-二氟苯基)N-單甲基乙胺、(S)國(guó)l國(guó)(3,5曙二氟苯基)N-單曱基乙胺、(R)-l-(2-氟苯基)N-單曱基丙胺、(S)-l-(2-氟苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-P-氟苯基)N-單甲基丙胺、(S)-l-(3-氟苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(4-氟苯基)N-單曱基丙胺、(S)-l-(4-氟苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(3,5-二氟苯基)N-單曱基丙胺、(S)-l-(3，5-二氟苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(2-氟苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(2-氟苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-(3-氟苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-P-氟苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-(4-氟苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(l氟苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-(3，5-二氟苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(3，5國(guó)二氟苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-(2-氟苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-(2-氟苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-(3-氟苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-(3-氟苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-(4-氟苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-(4-氟苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-。，S-二氟苯基)N-單乙基丙胺、(S)誦l -(3，5-二氟苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l國(guó)(2國(guó)三氟曱基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-p-三氟曱基苯基)N-單曱基乙胺、(R)-l-(3-三氟曱基苯基)N-單曱基乙胺、(S)-l-(3-三氟甲基苯基)N-單甲基乙胺、(R)-l-(^三氟曱基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-(t三氟甲基苯基)N-單甲基乙胺、(R)-l-(3，S-雙-三氟甲基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-(3,5-雙-三氟曱基苯基)N-單甲基乙胺、(R)-l-(2-三氟曱基苯基)N-單曱基丙胺、(S)-l-(2-三氟曱基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-0三氟曱基苯基)N-單曱基丙胺、(S)-l-0-三氟甲基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-G-三氟甲基苯基)N-單甲基丙胺、(S)-l-(4-三氟曱基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(3,5-雙-三氟甲基苯基)N-單甲基丙胺、(S)-l-C3,S-雙-三氟曱基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-O三氟甲基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-P-三氟曱基苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-0-三氟曱基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-。-三氟曱基苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-G-三氟甲基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(4-三氟曱基苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-(3，5-雙-三氟曱基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(3，5-雙-三氟甲基苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-P-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-P-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-P-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-P-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-(^三氟甲基苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-G-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-P,S-雙-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-(3，5-雙-三氟曱基苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-(2-三氟曱氧基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-P-三氟曱氧基苯基)N-單曱基乙胺、(R)-l-O三氟甲氧基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-0三氟甲氧基苯基)N-單甲基乙胺、(R)-l-(4-三氟曱氧基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-(4-三氟甲氧基苯基)N-單曱基乙胺、(11)-1-(3，5-雙-三氟曱氧基苯基)N-單甲基乙胺、(S)-l-(3，5-雙-三氟甲氧基苯基)N-單甲基乙胺、(R)-l-(h三氟甲氧基苯基)N-單甲基丙胺、(S)-l-(2-三氟曱氧基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(3-三氟甲氧基苯基)N-單甲基丙胺、(S)-l-(3-三氟曱氧基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(t三氟甲氧基苯基)N-單甲基丙胺、(S)-l-0-三氟甲氧基苯基)N-單甲基丙胺、(R)-l-(3，5-雙-三氟曱氧基苯基)N-單曱基丙胺、(S)-l-(3，5-雙-三氟曱氧基苯基)N-單曱基丙胺、(R)-l-(2-三氟曱氧基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(2-三氟甲氧基苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-O三氟甲氧基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(3-三氟甲氧基苯基)N-單乙基乙胺、(11)-1-(4-三氟甲氧基苯基)1^-單乙基乙胺、(S)-l-(4-三氟甲氧基苯基)N-單乙基乙胺、 (R)-l-(3,5-雙-三氟曱氧基苯基)N-單乙基乙胺、(S)-l-(3,5-雙-三 氟曱氧基苯基)N-單乙基乙胺、(R)-l-(l三氟曱氧基苯基)N-單 乙基丙胺、(S)-l-P-三氟曱氧基苯基)N-單乙基丙胺、(R)-l-(3-三氟曱氧基苯基)N-單乙基丙胺、(8)-1-(3-三氟甲氧基苯基)^ 單乙基丙胺、(R)-l-(t三氟甲氧基苯基)N-單乙基丙胺、(S)-l-(4-三氟曱氧基苯基)N-單 乙基丙胺、 (R)-l-P，S-雙-三氟曱氧基苯 基)N-單乙基丙胺和(S)-l-P,S-雙-三氟曱氧基苯基)N-單乙基丙 胺。本發(fā)明不限于上述化合物。 實(shí)施例
參照以下實(shí)施例，下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，需 要注意以下實(shí)施例僅是說明性的且其不意圖限定本發(fā)明。光學(xué)活性(11)-1-(3,5-雙-三氟甲基苯基)N-單甲 基乙胺的生產(chǎn)
(脫水縮合)
將76.85g(300.03mmo1, 1當(dāng)量)的3，5-雙-三氟甲基苯基甲基 酮、39.99g(330.00mmo1 ， 1.10當(dāng)量)的(R)國(guó)l-苯基乙胺和 1.23g(9.02mmo1, 0.03當(dāng)量)的氯化鋅加入至300ml曱苯中。在回 流條件下將所得混合物攪拌17小時(shí)，同時(shí)借助迪安-斯達(dá)克榻分 水器去除副產(chǎn)物水。通過氣相色譜測(cè)定的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率是99.7%。 反應(yīng)液用150ml的1N氫氧化鈉水溶液、180ml的0.5N乙酸水溶液 及隨后用100ml的氯化鈉飽和溶液依次洗滌。將回收的有機(jī)相 用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮和真空干燥，由此獲得121.29g
33的以下式的光學(xué)活性亞胺的粗產(chǎn)物(含曱苯的晶形)。
產(chǎn)品收率是定量的。粗產(chǎn)物的氣相色譜純度是98.8%。將32ml 的甲醇加入至所有121.29g的粗產(chǎn)物中。將所得混合物在室溫 攪拌3小時(shí)以及在冰冷卻下攪拌3小時(shí)的情況下洗滌，過濾， 真空干燥，由此獲得98.75g上述光學(xué)活性亞胺的高純產(chǎn)物(晶 形)?？偖a(chǎn)品收率是91.6%。高純產(chǎn)物的氣相色諳純度是100%。 高純產(chǎn)物的iH-NMR凝:據(jù)如下所示。
^-NMR(標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)TMS,溶劑CDC13)， 5ppm: 1.55 (d, 6.4Hz， 3H)、 2.33 0, 3H)、 4.87 (q， 6.4Hz， 1H)、 7.24 (Ar隱H， 1H)、 7.35 (Ar-H, 2H)、 7.45 (Ar-H， 2H)、 8.31 (Ar陽H， 1H)、 8.38 (Ar國(guó)H, 2H) (不對(duì)稱還原和還原烷基化的 一 鍋反應(yīng)方法) 將14.37g(39.99mmo1, 1當(dāng)量)通過以上脫水縮合步驟獲得 的光學(xué)活性亞胺的高純產(chǎn)物與78mg(0.002mmo1， 0.0005當(dāng)量) 的5。/。柏/氧化鋁一起加入至14ml的甲醇中。在25。C下在2MPa的 氫氣壓力下將所得混合物攪拌16小時(shí)，由此獲得下式的光學(xué)活 性仲胺的反應(yīng)液。
通過氣相色譜測(cè)定反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和非對(duì)映異構(gòu)體過量率分別是
3499.9。/。和90.1。/ode。
在氮?dú)鈿夥障?，?.00g(199.80mmo1, 5.00當(dāng)量)的低聚曱 醛加入至反應(yīng)液中。在100。C下在2MPa的氫氣壓力下將所得混 合物攪拌47小時(shí)。通過氣相色語測(cè)定反應(yīng)轉(zhuǎn)化率是100%。反應(yīng) 液過濾。濾出的過渡金屬催化劑用15ml甲醇洗滌。濾液濃縮且 真空干燥。將殘余物用50ml乙酸乙酯稀釋且用30ml水洗滌。將 回收的有機(jī)相濃縮和真空干燥，由此獲得14.85g下式的光學(xué)活 性叔胺的粗產(chǎn)物(油狀物)。
一鍋反應(yīng)的總收率是98.9%。粗產(chǎn)物的氣相色譜法純度和非對(duì) 映異構(gòu)體過量率分別是100%和90.9%de。粗產(chǎn)物的'H-NMR 數(shù)據(jù)如下所示。
iH-NMR(標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)TMS，溶劑CDC13), 3 ppm: 1.37 (d， 6.8Hz， 3H)、 1.38 (d， 6.8Hz， 3H)、 2.00 (s， 3H)、 3.76 (q， 6.8Hz, 1H)、 4.00 (q， 6.8Hz， 1H)、 7.20-7.40 (Ar-H， 5H)、 7.76 (Ar-H， 1H)、 7.82 (Ar-H， 2H)
將通過 一 鍋不對(duì)稱還原-還原烷基化反應(yīng)獲得的所有 14.85g(39.56mmo1 , 1 當(dāng)量)的光學(xué)活性井又胺粗產(chǎn)物、 12.00gC199.83mmo1， 5.05當(dāng)量)乙酸和85mg(0.02 mmol, 0.0005 當(dāng)量)的5%4巴/活性炭(水含量50重量％)加入至14ml甲醇中。 在60。C下在0.5MPa的氳氣壓力下將所得混合物攪拌16小時(shí)。 通過氣相色i普測(cè)定的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率是100%。反應(yīng)液〗吏用助濾劑
(氫解)
35(商品名Celite)過濾，濃縮和真空干燥。將所得殘余物用1 OOOml 的3N氬氧化鈉水溶液中和(pH〉12),用300ml乙酸乙酯和300ml 甲苯萃取，且用100ml氯化鈉飽和溶液洗滌。將回收的有機(jī)相 用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮和真空干燥，由此獲得7.55g 下式的光學(xué)活性(R)-l-(3，S雙-三氟曱基苯基)N-單甲基乙胺的 粗產(chǎn)物(油狀物)。
產(chǎn)品收率是70.4%。粗產(chǎn)物的氣相色譜法純度和對(duì)映體過量率 分別是97.7%和90.9%ee。粗產(chǎn)物的^-NMR數(shù)據(jù)如下所示。 ^誦NMR(標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)TMS,溶劑CDC13), S ppm: 1.38 (d， 6.4Hz, 3H)、 1.45 (br， 1H)、 2.30 (s， 3H)、 3.81 (q， 6.4Hz， 1H)、 7.75 (Ar-H， 1H)、 7.80 (Ar畫H, 2H)光學(xué)活性(11)-1-(3，5-雙-三氟曱基苯基)N-單甲 基乙胺的純化
(鹽重結(jié)晶純化)
在回流條件下，將7.36g(27.13mmo1, 1當(dāng)量)以與實(shí)施例 1中相同方式生產(chǎn)的光學(xué)活性(11)-1-(3，5-雙-三氟甲基苯基)N-單曱基乙胺的粗產(chǎn)物(氣相色譜純度 99.3%,對(duì)映體過量率 89.7。/oee)和5.16g(27.13mmo1， 1.00當(dāng)量)一 水合對(duì)甲苯石黃酸加 入和溶解于29.4ml異丙醇中，隨后將7.4ml曱醇加入其中。將 所得混合物放置且冷卻至室溫。將混合物隨后攪拌3小時(shí)以析 出晶體。將析出的晶體濾出并真空干燥，由此獲得8.76g下式
36的光學(xué)活性(R)-l-(3，5-雙-三氟甲基苯基)N-單甲基乙胺的重結(jié) 晶純化產(chǎn)物。
回收率是72.8%。重結(jié)晶純化產(chǎn)物的氣相色諳法純度和對(duì)映體 過量率分別是100。/。和91^/。ee。基于光學(xué)活性異構(gòu)體(R-異構(gòu)體) 的回收率是76.4%。
將鹽的重結(jié)晶純化產(chǎn)物用1N氫氧化鈉水溶液中和，用甲苯 萃取，濃縮和真空干燥，由此定量地獲得下式的光學(xué)活性 (R)-l-(3，5-雙-三氟曱基苯基)N-單甲基乙胺的高純產(chǎn)物(游離 堿，油狀物)。
高純產(chǎn)物的氣相色譜純度和對(duì)映體過量率沒有降低。
主ff
權(quán)利要求
1. 一種用于生產(chǎn)式[4]的光學(xué)活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的方法，其包括在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行式[1]的光學(xué)活性仲胺和式[2]的甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛的還原烷基化，由此將仲胺轉(zhuǎn)化為式[3]的光學(xué)活性叔胺；以及將叔胺進(jìn)行氫解，其中R表示氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基；n表示1至5的整數(shù)；取代位置是任意的；R1表示具有碳數(shù)1至6的烷基；R2表示氫原子或具有碳數(shù)1至5的烷基；Me表示甲基；Ar表示苯基或1-或2-萘基；且*表示不對(duì)稱碳。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用于生產(chǎn)光學(xué)活性l-(氟-、三氟甲 基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的方法，其中式[l]的光學(xué)活性仲胺通過以下步驟形成進(jìn)行式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟曱氧基-取代苯基烷基酮 和式[6]的光學(xué)活性伯胺的脫水縮合，由此將酮轉(zhuǎn)化為式[7]的光 學(xué)活性亞胺；以及在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行亞胺的不 對(duì)稱還原，Ar丄*H2NMe間Ar 人*1其中R表示氟原子、三氟曱基或三氟曱氧基；n表示l至5的整數(shù)； 取代位置是任意的；Ri表示具有碳數(shù)l至6的烷基；Me表示曱基； Ar表示苯基或l-或2-萘基；波浪線表示E構(gòu)型或Z構(gòu)型；且*表示 不對(duì)稱碳。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于生產(chǎn)光學(xué)活性l-(氟-、三氟曱 基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的方法，其 中式[3]的光學(xué)活性叔胺通過以下步驟形成在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行式[7]的光 學(xué)活性亞胺的所述不對(duì)稱還原，從而提供包含式[l]的光學(xué)活性 仲胺的反應(yīng)液；將式[2 ]的甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛直接加入至反應(yīng)液；以及在氫氣氣氛下，通過再利用反應(yīng)液中殘留的過渡金屬催化 劑進(jìn)行仲胺和曱醛或低級(jí)醛的所述還原烷基化。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任 一 項(xiàng)所述的用于生產(chǎn)光學(xué)活性 l-(氟-、三氟曱基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍 生物的方法，其中通過將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸 鹽且將該鹽進(jìn)行重結(jié)晶純化，以高純度生產(chǎn)式[4]的光學(xué)活性 l-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍 生物。
5. —種用于生產(chǎn)式[ll]的光學(xué)活性l-(三氟曱基-取代苯基) 烷基胺N-單烷基衍生物的方法，其包括在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行式[8]的光 學(xué)活性仲胺和式[9]的低聚曱醛的還原烷基化，由此將仲胺轉(zhuǎn)化 為式[10]的光學(xué)活性叔胺；以及將該^又胺進(jìn)行氫解，<formula>formula see original document page 4</formula>其中Me表示曱基；Ph表示苯基；m表示正整數(shù)；且*表示不對(duì)稱碳。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于生產(chǎn)光學(xué)活性l-(三氟甲基-取代苯基)烷基胺N-單 烷基衍生物的方法，其中式[8]的光學(xué)活 性仲胺通過以下步驟形成進(jìn)行式[12]的三氟甲基-取代苯基烷基酮和式[13]的光學(xué)活 性伯胺的脫水縮合，由此將酮轉(zhuǎn)化為式[14]的光學(xué)活性亞胺； 以及在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行亞胺的不 對(duì)稱還原，<formula>formula see original document page 5</formula>其中Me表示甲基；Ph表示苯基；波浪線表示E構(gòu)型或Z構(gòu)型; 且*表示不對(duì)稱碳。<formula>formula see original document page 5</formula>
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于生產(chǎn)光學(xué)活性l-(三氟甲基-取 代 苯 基 )烷 基 胺 N-單 烷 基衍 生 物 的 方 法 ， 其中式[10]的光學(xué)活 性叔胺通過以下步驟形成在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行式[14]的 光學(xué)活性亞胺的所述不對(duì)稱還原，從而提供包含式[8]的光學(xué)活 性仲胺的反應(yīng)液；將式[9]的低聚甲醛直接加入至反應(yīng)液；以及 在氫氣氣氛下，通過再利用反應(yīng)液中殘留的過渡金屬催化 劑進(jìn)行仲胺和低聚曱醛的所述還原烷基化。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5至7任 一 項(xiàng)所述的用于生產(chǎn)光學(xué)活性 l-(三氟甲基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的方法，其中通 過將N -單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為無機(jī)或有機(jī)酸鹽并將該鹽進(jìn)行重 結(jié)晶純化，以高純度生產(chǎn)式[ll]的光學(xué)活性l-(三氟曱基-取代苯 基)烷基胺N-單烷基衍生物。
全文摘要
公開一種用于生產(chǎn)光學(xué)活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物的方法。在該方法中，在氫氣氣氛下，在過渡金屬催化劑存在下，進(jìn)行光學(xué)活性仲胺和甲醛(包括其等價(jià)物)或低級(jí)醛的還原烷基化，由此將仲胺轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性叔胺，然后將該叔胺進(jìn)行氫解，以獲得光學(xué)活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-單烷基衍生物。通過該生產(chǎn)方法，能有效地生產(chǎn)光學(xué)活性化合物。
文檔編號(hào)C07C209/62GK101460446SQ200780020869
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者伊野宮憲人, 石井章央, 茂木香織, 鶴田英之 申請(qǐng)人:中央硝子株式會(huì)社