專利名稱：適用作蛋白激酶抑制劑的噻唑類、咪唑類和吡唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學上可接受的組合物以及使用該組合物治療不同障礙的方法。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。

背景技術(shù)：
近年來，通過更好地理解與疾病有關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，極大地促進了對新治療劑的尋找。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負責控制細胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導過程(參見，Hardie，G.和Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA1995)。蛋白激酶由于它們結(jié)構(gòu)和催化功能的保守而被認為是從共同的祖先基因進化而來的。幾乎所有的激酶都含有相似的250-300個氨基酸催化結(jié)構(gòu)域?？梢愿鶕?jù)激酶磷酸化的底物將它們分為多個家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對應(yīng)于每個激酶家族的序列基序(參見例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉(zhuǎn)移至參與信號途徑的蛋白質(zhì)接受體來介導細胞內(nèi)信號。這些磷酸化事件充當分子開關(guān)，其能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終響應(yīng)于多種細胞外刺激物與其他刺激物而被激發(fā)。這類刺激物的實例包括環(huán)境與化學應(yīng)激信號(例如滲透壓休克、熱休克、紫外輻射、細菌內(nèi)毒素和H2O2)、細胞因子(例如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激物可以影響一種或多種細胞應(yīng)答，該細胞應(yīng)答涉及細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成的控制和細胞周期的調(diào)節(jié)。
很多疾病與由上述蛋白激酶介導的事件激發(fā)的異常細胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)病學與神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)性疾病。因此，在藥物化學界一直非常努力尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。
一種特別令人感興趣的激酶家族是激酶的Src家族。這些激酶涉及癌癥、免疫系統(tǒng)功能障礙和骨再造性疾病。關(guān)于一般性綜述，參見Thomas和Brugge，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.1997，13，513；Lawrence和Niu，Pharmacol.Ther.1998，77，81；Tatosyan和Mizenina，Biochemistry(Moscow)2000，65，49-58；Boschelli等人，Drugs of theFuture 2000，25(7)，717。
在哺乳動物中，Src家族成員包括下列八種激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk。它們是非受體蛋白激酶，分子量為52至62kD。全部都是以共同結(jié)構(gòu)組織為特征的，該共同結(jié)構(gòu)組織由六個不同的功能結(jié)構(gòu)域組成Src同源性結(jié)構(gòu)域4(SH4)、獨特的結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、催化性結(jié)構(gòu)域(SH1)和C-末端調(diào)節(jié)性區(qū)域。Tatosyan等人Biochemistry(Moscow)2000，65，49-58。
基于已發(fā)表的研究，Src激酶被視為多種人類疾病的潛在治療靶點。缺乏Src的小鼠發(fā)生骨硬化病或骨形成，因為破骨細胞使骨吸收受抑制。這提示了抑制Src能夠治療由異常高骨吸收所導致的骨質(zhì)疏松。Soriano等人，Cell 1992，69，551和Soriano等人，Cell 1991，64，693。
借助CSK在類風濕性滑膜細胞和破骨細胞中的過度表達已經(jīng)實現(xiàn)了對關(guān)節(jié)炎性骨破壞的抑制。Takayanagi等人，J.Clin.Invest.1999，104，137。CSK或C-末端Src激酶磷酸化，并由此抑制Src的催化活性。這暗示抑制Src可以防止類風濕性關(guān)節(jié)炎患者所特有的關(guān)節(jié)破壞。Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
Src也在乙型肝炎病毒的復制中發(fā)揮作用。在該病毒繁殖所需的一個步驟中，病毒編碼的轉(zhuǎn)錄因子HBx活化Src。Klein等人，EMBOJ.1999，18，5019，和Klein等人，Mol.Cell.Biol.1997，17，6427。
大量研究已經(jīng)把Src表達與癌癥聯(lián)系起來，例如結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌與胰腺癌、某些B-細胞性白血病和淋巴瘤。Talamonti等人，J.Clin.Invest.1993，91，53；Lutz等人，Biochem.Biophys.Res.1998 243，503；Rosen等人，J.Biol.Chem.1986，261，13754；Bolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84，2251；Masaki等人，Hepatology 1998，27，1257；Biscardi等人，Adv.Cancer Res.1999，76，61；Lynch等人，Leukemia 1993，7，1416。此外，已經(jīng)顯示在卵巢和結(jié)腸腫瘤細胞中表達的反義Src可抑制腫瘤生長。Wiener等人，Clin.Cancer Res.，1999，5，2164；Staley等人，Cell Growth Diff.1997，8，269。
其他Src家族激酶也是潛在的治療靶。Lck在T-細胞信號傳遞中發(fā)揮作用。缺乏Lck基因的小鼠具有較差的胸腺細胞發(fā)育能力。缺乏Lck的T-細胞顯示在TCR酪氨酸磷酸化和通過TCR的隨后活化中嚴重受損。Straus等人，Cell 1992，70，585；Chan等人，Ann.Rev.Immunol.1994，12，555；Weiss等人，Cell 1994，76，263；Hanke等人，J.Biol.Chem.1996，271，695；Van Oers at al.，Immunity 1996，5，429。Lck作為T-細胞信號傳遞的正性活化物的功能提示，Lck抑制劑可以用于治療T細胞介導的疾病如自身免疫疾病和炎性疾病，并可用于預防實體器官移植排斥。Molina等人，Nature，1992，357，161；Hanke等人，Inflammation Res.1995，44，357。Hck、Fgr和Lyn已被鑒別為髓樣白細胞中整聯(lián)蛋白信號傳遞的重要介質(zhì)。Lowell等人，J.Leukoc.Biol.，1999，65，313。因此，抑制這些激酶介質(zhì)可以用于治療炎癥。Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的組合物適用作蛋白激酶抑制劑。在一些實施方案中，這些化合物作為Src家族蛋白激酶抑制劑是有效的；在一些實施方案中，作為Lck蛋白激酶抑制劑是有效的。這些化合物具有如本文定義的式I或其藥學上可接受的鹽。
這些化合物及其藥學上可接受的組合物適用于治療或預防不同的疾病、障礙或病癥，包括但不限于自身免疫、炎性、增殖或過度增殖性疾病，免疫介導的疾病或骨病。本發(fā)明提供的化合物還可用于研究生物學和病理學現(xiàn)象中的激酶；研究由這類激酶介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑；以及新的激酶抑制劑的對比評價。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供式I化合物
或其藥學上可接受的鹽； 其中 R1是任選被0-4個J1取代的3-7元單環(huán)環(huán)烷基； 環(huán)

是

或
R4是H、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、鹵代(C1-4脂族基團)、3-8元雜環(huán)基、鹵素，NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、N(H)R”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、OC(O)R”、OC(O)NH2、OC(O)NHR”、OC(O)N(R”)2、N(H)C(O)R”、N(R”)C(O)R”、N(H)CO2R”、N(R”)CO2R”、N(H)CO2H、N(R”)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)N(H)R”、N(H)C(O)N(R”)2、SO2NH2、SO2N(H)R”、SO2N(R”)2、N(H)SO2R”、N(R”)SO2R”、P(O)R’、P(O2)R’、P(O)R’2或P(O)OR’2； R”是未取代的C1-6脂族基團或C1-4鹵代脂族基團；或者兩個R”基團與其鍵合的原子一起形成具有0-1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的未取代3-8元非芳香單環(huán)； T1是C1-6脂族鏈，其中該鏈的0-3個亞甲基單位任選被-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-或-SO2-替代；各T1任選被0-2個JT取代； R5是含有0-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-10元芳香環(huán)；各R5任選被0-5個J5取代； J5是H、C1-6脂族基團、C3-8環(huán)脂族基團、鹵代(C1-4脂族基團)、3-8元雜環(huán)基、鹵素、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)N(H)R’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)N(H)R’、OC(O)NR’2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)N(H)R’、N(H)C(O)NR’2、SO2NH2、SO2N(H)R’、SO2NR’2、N(H)SO2R’、N(R’)SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2或P(O)(OR’)2； R是H或未取代的C1-6脂族基團； R’是未取代的C1-6脂族基團或C1-4鹵代脂族基團；或者兩個R’基團與它們所鍵合的原子一起形成具有0-1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的未取代3-8元非芳香單環(huán)； J1是M1或-Y1-M1； 各Y1獨立地是未取代的C1-6脂族基團，其任選被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代； 各M1獨立地選自H、C1-6脂族基團、C3-8環(huán)脂族基團、鹵代(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)、3-8元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、苯基、鹵素、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、N(H(R’、N(R’)2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)N(H)R’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)N(H(R’、OC(O)NR’2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)C(O)NH2、N(H)C(O)N(H)R’、N(H)C(O)NR’2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、NR’SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2或P(O)(OR’)2； 各R4、J5和M1獨立地且任選被0-5個J取代； 各JT和J獨立地是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-C(O)(C1-4脂族基團)、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-4脂族基團)、C(O)N(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)； p是0-4。
這些化合物及其藥學上可接受的組合物可用于治療多種病癥或減輕其嚴重程度，包括高鈣血癥，骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，癌癥，骨轉(zhuǎn)移的對癥治療，佩吉特(Paget)病，自身免疫疾病如移植物排斥、變態(tài)反應(yīng)、類風濕性關(guān)節(jié)炎和白血病. 本發(fā)明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公開的類、小類和具體化合物進一步舉例說明。除另有說明外，應(yīng)當使用本文所用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素的鑒別按照元素周期表 (the Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook ofChemistry and Physics，第75版進行。另外，有機化學的一般原理描述在＂Organic Chemistry＂，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999和＂March′s Advanced Organic Chemistry＂，第5版，編輯Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
如本文所述，原子的具體說明的數(shù)字范圍包括其中的任何整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團可具有1、2、3或4個原子。
如本文所述，本發(fā)明化合物可任選被一個或多個取代基取代，如上文所一般闡述的，或者例如本發(fā)明特殊的類、小類和具體取代基所示例的。應(yīng)當理解的是，短語“任選被取代的”可與短語“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“取代的”無論前面有無術(shù)語“任選”都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫基團被指定的取代基代替。除另有說明外，任選被取代的基團可以在該基團的各個可取代的位置具有取代基，當任意給定結(jié)構(gòu)中有多個位置可以被多個選自指定組的取代基取代時，該取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導致形成穩(wěn)定的或化學上可行的化合物的取代基組合。
本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當受到允許其生產(chǎn)、檢測，回收，純化的條件和用于本文公開的一種或多種目的時基本上不改變的化合物。在一些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學上可行的化合物是當在缺乏水分或其他化學反應(yīng)條件下、在40℃或更低的溫度下保持至少一周時基本上沒有改變的化合物。
本文所用的術(shù)語“脂族的”或“脂族基團”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，具有與分子其余部分連接的單一點。除另有說明外，脂族基團含有1-20個脂族碳原子。在一些實施方案中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方案中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方案中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，在其他實施方案中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基或炔基基團。具體的實例包括但不限于，甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
術(shù)語“環(huán)脂族的”(或者“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”)表示單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，其是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是它不是芳族的，它具有與分子其余部分連接的單一點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單個環(huán)是3-7元環(huán)。適宜的環(huán)脂族基團包括但不限于，環(huán)烷基和環(huán)烯基基團。具體的實例包括但不限于，環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在一些實施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”基團具有3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且該系統(tǒng)中的每個環(huán)含有3-7個環(huán)成員。
適宜的雜環(huán)包括但不限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二硫雜環(huán)己烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。
環(huán)基(例如環(huán)脂族基團和雜環(huán))可以是線性稠合的、橋接的或螺環(huán)的。
術(shù)語“雜原子”意指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的術(shù)語“不飽和的”意指該部分具有一個或多個不飽和單元。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”表示如前文所定義的通過氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子連接的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂族基團”和“鹵代烷氧基”意指可被一個或多個鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語“鹵素”、“鹵代”和“鹵素”意指F、Cl、Br或I。
單獨或者作為較大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計5-14個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中的每個環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”也表示如下所定義的雜芳基環(huán)系。
單獨或者作為較大部分如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計5-14個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中的至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中的每個環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。適宜的雜芳基環(huán)包括但不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
如本文所使用的，術(shù)語“保護基團”和“保護基團”可互換，并是指用于暫時封閉具有多個反應(yīng)位點的化合物中一個或多個需要的官能團的試劑。在某些實施方案中，保護基團具有以下特征的一個或多個，或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性被加在官能團上，得到被保護的底物，其是b)對發(fā)生在一個或多個其它反應(yīng)位點的反應(yīng)是穩(wěn)定的；并且c)通過不攻擊再生的脫保護的官能團的試劑以良好的收率選擇性除去。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的，一些情況下，該試劑不攻擊化合物中的其它反應(yīng)基團。其它情況下，該試劑也可與化合物中的其它反應(yīng)基團反應(yīng)。示例性的保護基團詳述于Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley &Sons，New York1999(及本書的其它版本)中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。如本文所使用的，術(shù)語“氮保護基團”是指用于暫時封閉多官能化合物中的一個或多個希望的氮反應(yīng)位點的試劑。優(yōu)選的氮保護基團也具有上文示例的特征，并且某些示例性氮保護基團也在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley & Sons，New York1999中的第7章詳述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
在一些實施方案中，烷基或脂族鏈的亞甲基單位可任選被另一個原子或基團替代。這類原子或基團的實例包括但不限于，-NR-、-O-、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S-、-SO-或-SO2-。這些原子或基團可組合形成較大的基團。這類基團的實例包括但不限于，-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R如本文中所定義。
除非另外說明，任選的替代形成化學上穩(wěn)定的化合物。任選的替代可發(fā)生在鏈內(nèi)和鏈的任一端；即在連接點和/或末端。兩個任選的替代也在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要其導致化學上穩(wěn)定的化合物。
任選的替代也可完全替代鏈中的所有碳原子。例如，C3脂族基團可任選被-NR-、-C(O)-和-NR-替代形成-NRC(O)NR-(尿素)。
除非另外說明，如果替代發(fā)生在末端，則替代原子在末端與H鍵合。例如，如果-CH2CH2CH3任選被-O-替代，則得到的化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另外說明，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括所有異構(gòu)(例如結(jié)構(gòu)的對映形式、非對映形式、幾何異構(gòu)形式、構(gòu)象異構(gòu)形式和旋轉(zhuǎn)形式)。例如每個不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的那樣，取代基可圍繞任何可旋轉(zhuǎn)的鍵自由轉(zhuǎn)動。例如，畫成

的取代基也表示
因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構(gòu)體以及對映體、非對映體、幾何異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)體混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除另有說明外，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，除另有說明外，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，這類化合物可用作生物學測定法中的分析工具或探針。
應(yīng)當理解，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在用于治療，或者合適的話以其藥學上可接受的鹽存在。
本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”表示化合物的鹽，在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人和低等動物的組織接觸，沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風險比相稱。
藥學上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，通過引用并入本文。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與堿衍生的鹽。這些鹽可在化合物的最后分離和純化期間原位制備。酸加成鹽可通過以下步驟制備1)使游離堿形式的純凈化合物與適當?shù)挠袡C或無機酸反應(yīng)和2)分離由此形成的鹽。
藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基的鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化作用。通過這類季銨化作用可以得到水或油溶或分散的產(chǎn)物。
堿加成鹽可以通過以下步驟制備1)使酸形式的純凈化合物與適當?shù)挠袡C或無機堿反應(yīng)和2)分離由此形成的鹽。堿加成鹽包括堿或堿土金屬鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當?shù)脑挘硗獾乃帉W上可接受的鹽包括利用抗衡離子形成的無毒的銨陽離子、季銨陽離子和胺陽離子鹽，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。其它的酸或堿，盡管其本身不是藥學上可接受的，可用于制備可用作得到本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的酸或堿加成鹽的中間體的鹽。
使用以下縮寫 DMSO 二甲基亞砜 DCM 二氯甲烷 THF 氫呋喃 ATP 三磷酸腺苷 HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 NMR 核磁共振 HPLC 高效液相色譜法 LCMS 液相色譜-質(zhì)譜法 Rt保留時間 TBABr3三溴化四丁基銨 本發(fā)明的一個實施方案提供式II化合物
其中R1、R4、T5、T1、環(huán)A和p如本文中所定義。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1是5或6元環(huán)烷基環(huán)。在另一個實施方案中，R1是環(huán)戊基。在再另一個實施方案中，R1是環(huán)己基。
在一些實施方案中，環(huán)

是
在其它實施方案中，環(huán)

是
在其它實施方案中，環(huán)

是
在一些實施方案中，環(huán)

是

或
在本發(fā)明的一些實施方案中，R4是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)。
在一些實施方案中，T1是O、N、S、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。在其它實施方案中，T1是O。在一些實施方案中，R是H。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5是任選被取代的吲哚。在另一個實施方案中，R5是任選被取代的6-元芳基或雜芳基環(huán)。在一些實施方案中，R5是任選被取代的苯基， 在一些實施方案中，J5是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)。
為了避免疑問，應(yīng)當理解在某一實施方案中，p是0，T1是O，R5是任選被取代的苯基，并且R1是環(huán)戊基或環(huán)己基。
在某些實施方案中，變量如化合物I-1、I-2、I-3和I-4中描述所定義。
一個實施方案提供以下化合物
一般合成方法學 一般地說，本發(fā)明化合物可通過方法例如下面一般方案和后面的制備實施例中所述的那些方法制備。除非另外說明，環(huán)A、T1、R1、R4、R5、RA和p如本文中所定義。
方案1
試劑和條件 (i)NaH然后CO(OMe)2，甲苯，(ii)TBABr3，CH2Cl2，回流，(iii)EtOH，回流，(iv)MeOH中的NH3，封閉管，90℃ 以上方案1顯示了用于制備化合物5-a(其中環(huán)A是噻唑基且T1、R1、R4、R5和p如本文所述的式I化合物)的一般合成路線。式5-a化合物可由中間體1-a制備。衍生物2-a的形成通過用對應(yīng)的堿和碳酸二甲酯處理中間體1-a得到。使用TBABr3溴化2-a致使形成3-a，其可和對應(yīng)的硫代酰胺反應(yīng)得到4-a。該反應(yīng)可使用多種硫代酰胺衍生物R2C(S)NH2。然后，在適合形成酰胺的條件下，4-a的酯可被轉(zhuǎn)化為酰胺。
方案2
試劑和條件(i)NaH，THF，回流，然后EtOCOOEt，(ii)Dess-Martin periodinane，吡啶，DCM，(iii)R2CHO，NH4OAc，AcOH，65℃(iv)NH4OH，MeOH，80℃。
以上的方案2顯示了用于制備化合物5-b(其中環(huán)A是咪唑基且T1、R1、R4、R5和p如本文所述的式I化合物)的一般合成路線。式5-b化合物可由中間體1-b制備。衍生物2-b的形成通過用堿和碳酸二乙酯處理中間體1-b得到。2-b和Dess-Martin periodinane的反應(yīng)，然后用醛R1CHO環(huán)化，得到中間體4-b。該反應(yīng)可使用多種醛R1CHO。最后，根據(jù)方案1的步驟(iv)制備衍生物5-b。
化合物I-1如方案2所示制備。
方案3
試劑和條件(i)LDA，THF，然后MeCOOtBu，(ii)a)布雷德奈克(Bredereck)試劑，THF，回流，b)H2NNH2·H2O，EtOH，回流，(iii)R2X，NaH，DMF，(iv)TFA，DCM，(v)COIm2，DMF，然后NH3氣。
以上方案3顯示了用于制備化合物6-c(其中環(huán)A是吡唑基且T1、R1、R4、R5和p如本文所述的式I化合物)的一般合成路線。式6-c化合物可由中間體1-c制備。衍生物2-c的形成通過用堿和乙酸叔丁酯處理中間體1-c得到。2-c和布雷德奈克試劑反應(yīng)，接著用肼環(huán)化得到中間體3-c，其可用烷基鹵R1X烷基化得到式4-c化合物。反應(yīng)可使用多種烷基鹵R1X。叔丁酯4-c的皂化導致化合物5-c。最后，根據(jù)方案1的步驟(iv)制備衍生物6-c。
相應(yīng)地，本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的一個實施方案提供一種制備式I化合物的方法
其中環(huán)

是

或
并且R1、R4、T1、R5和p如本文中所定義； 該方法包括 使式4化合物
其中環(huán)A、R1、R4、T1、R5和p如本文中所定義且RA是H或C1-6烷基； 在合適的酰胺-形成條件下反應(yīng)形成式I化合物。合適的酰胺形成條件包括但不限于，和氨/MeOH一起加熱酯，用活化劑如羰基二咪唑活化羧酸，然后在氨氣存在下攪拌活化的酸。在一些實施方案中，當環(huán)A是噻唑基或咪唑基時，RA是C1-6烷基。環(huán)A是吡唑基時，RA是H。
另一個實施方案包含以下步驟使式3-a化合物
其中T1、R4、R5和p如本文中所定義； 和

其中R1如本文中所定義； 在合適的置換和環(huán)化條件下反應(yīng)形成式4-a化合物(其中環(huán)

是

RA是C1-6烷基；且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1定義的式4化合物)
合適的置換和環(huán)化條件包括在適當?shù)娜軇├缫掖贾屑訜崃虼０泛屯ァ?br> 另一個實施方案包含以下步驟使式2-a化合物
其中T1、R4、R5和p如本文中所定義；且RA是C1-6烷基；與鹵化劑(例如三溴化四丁基銨)反應(yīng)形成式3-a化合物。
另一個實施方案包含以下步驟使式1-a化合物
其中T1、R4、R5和p如本文中所定義； 與碳酸二甲酯和堿在合適的溶劑中混合形成式2-a化合物。堿的實例包括但不限于，NaH。合適的溶劑的實例包括但不限于，甲苯。在一些實施方案中，乙酸用于猝滅反應(yīng)。
另一個實施方案包含以下步驟 a)使式2-b化合物；
其中R4、T1、R5和p如本文中所定義；且RA是C1-6烷基； 在合適的氧化條件下反應(yīng)形成式3-b化合物
其中R4、T1、R5和p如本文中所定義；且RA是C1-6烷基； 和 b)在適當?shù)沫h(huán)化條件下用R1CHO環(huán)化式3-b化合物形成式4-b化合物(其中環(huán)

是

RA是C1-6烷基，且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1定義的式4化合物)
其中R1、R4、T1、R5和p如本文中所定義；且RA是C1-6烷基。
合適的環(huán)化條件包括但不限于，NH4OAc和AcOH，于65℃。合適的氧化條件包括但不限于，用Dess-Martin periodinane處理。
一個實施方案包含以下步驟使式1-b化合物
其中R4、T1、R5和p如本文中所定義； 與適當?shù)膲A和碳酸二乙酯在適當?shù)臈l件下反應(yīng)；形成式2-b化合物。另一個實施方案包含以下步驟使式4-c化合物(其中環(huán)

是

RA是叔丁基，且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式4化合物)
在適當?shù)脑砘瘲l件下反應(yīng)形成式5-c化合物
其中R1、R4、T1、R5和p如本文中所定義。適當?shù)脑砘瘲l件包括但不限于，在酸(例如三氟醋酸)和溶劑(例如CH2Cl2)存在下攪拌化合物。
再另一個實施方案包含以下步驟使式3-c化合物
其中R4、T1、R5和p如本文中所定義； 與適當?shù)膲A(例如NaH)和烷基鹵R1X反應(yīng)，其中X是選自F、Br和I的鹵素且R1根據(jù)權(quán)利要求1定義；形成式4-c化合物，其中R1、R4、T1、R5和p如本文中所定義。
再另一個實施方案包含以下步驟 a)使式2-c化合物
其中R4、T1、R5和p如本文中所定義； 與布雷德奈克試劑反應(yīng)；以及 b)用肼環(huán)化得到的化合物形成式3-c化合物；其中R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
一個實施方案包含以下步驟使式1-c化合物
其中R4、T1、R5和p如本文中所定義； 與適當?shù)膲A(例如n-BuLi和二異丙基乙胺)和乙酸叔丁酯在合適的條件(例如在無水THF中于-78℃攪拌)反應(yīng)形成式2-c化合物，其中R4、T1、R5和p如本文中所定義。
作為蛋白激酶抑制劑的效用 本發(fā)明提供適用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物。在一些實施方案中，蛋白激酶是Src-族激酶。在一些實施方案中，蛋白激酶是Lck。
作為蛋白激酶抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物特別適用于治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重程度，其中在所述疾病、病癥或障礙中涉及蛋白激酶。一方面，本發(fā)明提供一種用于治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重程度的方法，其中在所述疾病狀態(tài)中涉及蛋白激酶。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重程度的方法，其中在所述疾病的治療中涉及酶活性的抑制。另一方面，本發(fā)明提供一種用通過與蛋白激酶結(jié)合而抑制酶活性的化合物治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重程度的方法。另一方面提供了一種通過用蛋白激酶抑制劑抑制激酶活性治療激酶疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重程度的方法。
在一些實施方案中，所述蛋白激酶抑制劑是Src-族激酶抑制劑。在一些實施方案中，所述蛋白激酶抑制劑是LCK激酶抑制劑。
作為蛋白激酶抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物還可用在生物樣本中。本發(fā)明的一方面涉及在生物樣本中抑制蛋白激酶活性，該方法包括使所述生物樣本與式I化合物或包含所述化合物的組合物接觸。如本文使用的，術(shù)語“生物樣本”意指不是體內(nèi)樣本的樣本，如體外或離體樣本，包括不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；得自哺乳動物的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其它體液或其提取物。
生物樣本中蛋白激酶活性的抑制適用于各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的目的。這些目的的實例包括但不限于，輸血、器官移植和生物標本保存。
本發(fā)明的另一方面涉及在生物學和病理學現(xiàn)象中的蛋白激酶的研究；由這類蛋白激酶介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的研究；以及新型蛋白激酶抑制劑的對比評價。這類應(yīng)用的實例包括但不限于，生物測定法如酶測定法和基于細胞的測定法。
作為蛋白激酶抑制劑化合物的活性可在體外、體內(nèi)或細胞系中測定。體外測定法包括測定已激活的激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制的測定法。其它的體外測定法定量抑制劑與蛋白激酶結(jié)合的能力，并且可通過在結(jié)合之前放射性標記抑制劑、分離抑制劑/激酶復合物和測定結(jié)合的放射性標記的量測定，或者通過進行競爭實驗測定，其中將新抑制劑和結(jié)合已知放射性配體的激酶一起孵育。
本發(fā)明的另一方面提供可用于治療疾病、障礙和病癥的化合物，所述疾病、障礙和病癥包括但不限于自身免疫疾病，炎性疾病，增殖和過增殖性疾病，免疫介導的疾病，骨病，代謝疾病，心血管病，激素相關(guān)性疾病，變態(tài)反應(yīng)，哮喘和阿爾茨海默氏病。
例如，本發(fā)明提供可用于治療呼吸道疾病的化合物，該疾病包括但不限于，可逆阻塞性氣道疾病，包括哮喘如支氣管性、變應(yīng)性、內(nèi)源性、外源性和粉塵性哮喘，尤其是慢性或長期哮喘(例如晚期哮喘氣道高反應(yīng)性)和支氣管炎。其它疾病包括不限于，那些以鼻粘膜炎癥為特征的病癥，包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(rhinitis purulenta)、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎、假膜性鼻炎和腺病性鼻炎，季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)和血管舒縮性鼻炎，結(jié)節(jié)病，農(nóng)民肺及相關(guān)疾病，纖維樣肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。
本發(fā)明的另一方面提供可用于治療骨和關(guān)節(jié)疾病的化合物，所述疾病包括不限于，(血管翳形成中)類風濕性關(guān)節(jié)炎，血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter病)，Behcet病，Sjogren綜合征和全身性硬化癥。
本發(fā)明另一方面提供可用于治療其它組織的疾病和障礙以及全身疾病的化合物，所述疾病包括不限于，多發(fā)性硬化癥，動脈粥樣硬化，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，橋本甲狀腺炎，重癥肌無力，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜酸粒細胞增多性筋膜炎，高IgE綜合征，瘤型麻風，塞扎里(Sezary)綜合征和特發(fā)性血小板減少性紫癜，血管成形術(shù)后再狹窄，腫瘤(例如白血病、淋巴瘤)，動脈粥樣硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
本發(fā)明的另一方面提供可用于同種異體移植物排斥，包括不限于，腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后的急性和慢性同種異體移植物排斥；以及慢性移植物抗宿主病的化合物。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療選自以下的疾病或減輕其嚴重程度的方法自身免疫疾病，炎性疾病，增殖或過度增殖性疾病如癌癥，免疫介導的疾病，骨病，代謝疾病，神經(jīng)學或神經(jīng)變性疾病，心血管疾病，變態(tài)反應(yīng)，哮喘，阿爾茨海默氏病或激素相關(guān)性疾病，所述方法包括對需要此的受試者施用有效量的化合物或包含此化合物的藥學上可接受的組合物。
術(shù)語“癌癥”包括但不限于以下癌癥乳腺癌；卵巢癌；宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌，生殖泌尿道癌；食道癌；喉癌，成膠質(zhì)細胞瘤；成神經(jīng)細胞瘤；胃癌；皮膚癌，角化棘皮瘤；肺癌，表皮樣癌，大細胞癌，小細胞癌，肺腺癌；骨癌；結(jié)腸癌，腺瘤；胰腺癌，腺癌；甲狀腺癌，濾泡性癌，未分化癌，乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；骨髓病癥；淋巴疾病，Hodgkin′s癌，毛發(fā)細胞癌；口腔前庭和咽部(口)癌，唇癌，舌癌，口癌，咽癌；小腸癌；結(jié)腸直腸癌，大腸癌，直腸癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；以及白血病。
在某些實施方案中，化合物或藥學上可接受的組合物的＂有效量＂是為了治療所述疾病有效的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可使用有效治療所述疾病或減輕其嚴重程度的任何給藥量和任何給藥途徑施用。
在一些實施方案中，所述疾病選自增殖性疾病，神經(jīng)變性疾病，自身免疫性疾病和炎性疾病，以及免疫介導的病癥。在一些實施方案中，所述疾病選自高鈣血癥、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移的對癥治療、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、狼瘡、移植物抗宿主病、T-細胞介導的過敏性疾病、橋本甲狀腺炎、格-巴二氏(Guillain-Barre)綜合征、慢性阻塞性肺病、接觸性皮炎、癌癥、佩吉特病、哮喘、缺血性或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性皮炎和過敏性鼻炎。受Src活性影響的疾病，尤其包括高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、骨轉(zhuǎn)移的對癥治療和佩吉特病。在其它實施方案中，所述疾病選自高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎或骨轉(zhuǎn)移的對癥治療。
在其它實施方案中，所述疾病是蛋白-激酶介導的病癥。在一些實施方案中，所述疾病是Src-介導或Lck-介導的疾病。
如本文使用的，術(shù)語“蛋白激酶-介導的病癥”意指其中蛋白激酶發(fā)揮作用的任何疾病或其它有害病癥。這類病癥包括不限于，自身免疫疾病、炎性疾病、增殖和過度增殖性疾病、免疫介導的疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)學和神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、激素相關(guān)性疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和阿爾茨海默氏病。
如本文所使用的，術(shù)語“Src-介導的或Lck-介導的疾病”意指其中已知Src或Lck發(fā)揮作用的任何疾病或其它有害病癥。相應(yīng)地，這些化合物可用于治療受一種或多種Src-族激酶活性影響的疾病或病癥。這類疾病或病癥包括高鈣血癥、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移的對癥治療、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、狼瘡、移植物抗宿主病、T-細胞介導的過敏性疾病、橋本甲狀腺炎、格-巴二氏綜合征、慢性阻塞性肺病、接觸性皮炎、癌癥、佩吉特病、哮喘、缺血性或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性皮炎和過敏性鼻炎。受Src活性影響的疾病尤其包括高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、骨轉(zhuǎn)移的對癥治療和佩吉特病。受Lck活性影響的疾病尤其包括自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風濕性關(guān)節(jié)炎和白血病。
在本發(fā)明的另一方面中，提供藥學上可接受的組合物，其中這些組合物包含如本文所述的任何化合物，并任選包含藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實施方案中，這些組合物任選進一步包含一種或多種其它的治療劑。
如本文所述，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑，如本文所使用的，其包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體介質(zhì)、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不合乎需要的生物學效應(yīng)或者其它以有害方式與藥學上可接受的組合物的任何其他組分相互作用，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
能夠充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑、防腐劑和抗氧化劑。
蛋白激酶抑制劑或其藥用鹽可被制成對動物或人類施用的藥物組合物。這些藥物組合物，其包含有效治療或預防蛋白激酶-介導病癥的量的蛋白質(zhì)抑制劑和藥學上可接受的載體，是本發(fā)明的另一個實施方案。在一些實施方案中，所述蛋白激酶-介導的病癥是Src-介導的或LCK-介導的病癥。
治療所需化合物的確切量將因受試者而異，取決于受試者的物種、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的均一性。本文所用的表達方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當?shù)?。然而，?yīng)當理解，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物的具體有效劑量水平將取決于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”意指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本發(fā)明的藥學上可接受的組合物可以對人和其他動物經(jīng)口、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式施用，這取決于所治療感染的嚴重性。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物可以被口服或胃腸外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg～約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg～約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。
口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性混懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、混懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體混懸液來實現(xiàn)。然后化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。或者，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)胃腸外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨问绞沁@樣制備的在生物可降解的聚合物中，例如聚丙交酯-聚乙交酯中生成化合物的微囊基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物釋放的速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以通過將化合物包埋在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可以包含緩沖劑。
也可以采用相似類型的固體組合物作為軟和硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以被制備有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以任選含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選地以延遲的方式?？梢允褂玫陌裥徒M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以被制備有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常實踐中，這類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型還可以包含緩沖劑。它們可以任選含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選地以延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。
用于本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優(yōu)點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當?shù)慕橘|(zhì)中來制備。還可以使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量。可以通過提供速率控制性膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。
本發(fā)明的化合物也可以藥學上可接受的衍生物存在。
“藥學上可接受的衍生物”是一種加合物或衍生物，其一旦對需要的患者施用能直接或間接提供如本文其它方面所述的化合物或其代謝產(chǎn)物或殘余物。藥學上可接受的衍生物的實例包括但不限于，酯和這類酯的鹽。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的衍生物或前體藥物也可用于組合物中以治療或預防上文鑒定的病癥。
“藥學上可接受的衍生物或前體藥物”意指本發(fā)明化合物的任何藥學上可接受的酯、酯的鹽或其它衍生物，其一旦對受者施用，能直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制性活性代謝產(chǎn)物或殘余物。特別有利的衍生物或前體藥物是當這類化合物對患者施用時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如使口服施用的化合物更容易吸收入血)或相對于母體藥物增強母體化合物向生物腔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))遞送的衍生物或前體藥物。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的前體藥物包括不限于，酯類、氨基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽類和磺酸酯類。
可用于這些藥物組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽，膠體二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟類，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本發(fā)明的組合物可經(jīng)口、胃腸外、通過吸入噴霧劑、局部、直腸、經(jīng)鼻、頰粘膜或通過植入的儲庫施用。如本文所使用的，術(shù)語“胃腸外的”包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病變內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，所述組合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)施用。
本發(fā)明組合物的無菌注射劑型可以是水性或油性混懸液。這些混懸液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑制成。無菌可注射制劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的賦形劑和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，由于是天然的藥學上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化。這些油性溶液或混懸液還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或通常用于配制藥學上可接受的劑型包括乳劑和混懸液的相似的分散劑。其它通常使用的表面活性劑如吐溫類、司盤類和其它乳化劑或生物利用度提高劑，其通常用于制造藥學上可接受的固體、液體，或者其它劑型，也可用于制劑目的。
本發(fā)明的藥物組合物可在任何口服可接受的劑型中口服施用，所述劑型包括但不限于膠囊、片劑、水混懸液或溶液。就口服使用的片劑而言，通常使用的載體包括但不限于，乳糖和玉米淀粉。還可通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于以膠囊劑的口服施用，可使用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當口服使用需要水混懸液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，還可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
或者，本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)直腸給藥的栓劑形式施用。這些栓劑可通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合制備，其在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化，釋放出藥物。這類材料包括但不限于，可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物也可局部施用，尤其是當治療的靶位包括易通過局部應(yīng)用接觸的區(qū)域或器官，包括眼睛、皮膚或腸道下段的疾病。用于這些區(qū)域或器官的每一個的適當?shù)木植恐苿┮子谥苽洹?br> 腸道下段的局部應(yīng)用可以直腸栓劑(見上文)或以適當?shù)墓嗄c劑實現(xiàn)。也可使用局部-透皮貼劑。
對于局部應(yīng)用，藥物組合物可配制成適當?shù)陌瑧腋』蛉芙庥谝环N或多種載體中的活性成分的軟膏。用于本發(fā)明化合物局部施用的載體包括但不限于，礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，藥物組合物可配制成適當?shù)陌瑧腋』蛉芙庥谝环N或多種藥學上可接受載體中的活性成分的洗劑或乳膏。適當?shù)妮d體包括但不限于，礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六十八醇、2-辛基月桂醇、苯甲醇和水。
對于眼科使用，藥物組合物可配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸液，或者優(yōu)選地，為在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，含或不含防腐劑如benzylalkonium chloride?；蛘撸瑢τ谘劭剖褂?，藥物組合物可在軟膏如凡士林中配制。
本發(fā)明的藥物組合物也可經(jīng)鼻氣溶膠或吸入施用。這類組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備，并可使用苯甲醇或其它適當?shù)姆栏瘎?、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑制成鹽水溶液。
可與載體材料組合產(chǎn)生單劑型的蛋白激酶抑制劑的量根據(jù)所治療的宿主、給藥的特殊方式變化。優(yōu)選地，組合物將被制成制劑以便0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑的劑量可對接受這些組合物的患者施用。
還應(yīng)當理解，任何特殊患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所使用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物聯(lián)用以及治療醫(yī)生的判斷和所治療的特殊疾病的嚴重程度。抑制劑的量還將取決于組合物中的特殊化合物。
根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供用于治療或預防蛋白激酶-介導的病癥(在一些實施方案中，是Src或LCK-介導的病癥)的方法，其包括對患者施用一種上文所述的藥物組合物的步驟。
在一些實施方案中，所述方法用于治療或預防選自以下的病癥高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移的對癥治療或上文所述的任何特殊疾病。
本發(fā)明的另一方面涉及抑制患者中的蛋白激酶活性，該方法包括對患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物。
根據(jù)所治療或預防的特殊蛋白激酶-介導的病癥，另外的藥物，其正常施用以治療或預防該病癥，可與本發(fā)明的抑制劑一起施用。例如，化療藥物或其它抗增殖藥物可與本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑組合以治療增殖性疾病。
那些另外的藥物可與包含蛋白激酶抑制劑的化合物或組合物分開施用，作為多重給藥方案的一部分?；蛘撸切┧幬锟梢允菃蝿┬偷囊徊糠?，在單一組合物中與蛋白激酶抑制劑混合在一起。
本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。那些化合物可經(jīng)已知的方法分析，包括但不限于LCMS(液相色譜質(zhì)譜法)和NMR(核磁共振)。本發(fā)明的化合物也可根據(jù)這些實施例檢測。應(yīng)當理解，下文顯示的具體條件僅僅是實施例，并且不意味著限制可用于制備、分析或檢測本發(fā)明化合物的條件的范圍。相反，本發(fā)明還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備、分析和檢測本發(fā)明化合物的條件。

具體實施例方式 如本文使用的，術(shù)語“Rt(min)”是指與化合物相關(guān)聯(lián)的HPLC保留時間，以分鐘表示。除非另外指出，用于得到報告的保留時間的HPLC方法如下 柱ACE C8柱，4.6 x 150mm 梯度0-100％乙腈+甲醇60:40(20mM Tris磷酸鹽) 流速1.5mL/分鐘 檢測225nm。
質(zhì)譜法樣品在配有電噴射離子化的單MS模式中操作的MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜儀上分析。使用色譜術(shù)將樣品引入質(zhì)譜儀中。
使用Bruker DPX 400儀器于400MHz記錄1H-NMR光譜。如下制備并分析以下式I化合物。
中間體1
3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸叔丁酯 將正丁基鋰(2.5M，7.9ml，19.76mmol)于-20℃加入二異丙胺(3.29ml，23.24mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液中。反應(yīng)混合物在氮氣下于-20℃攪拌15分鐘，然后使混合物冷卻至-78℃。加入乙酸叔丁酯(2.64ml，19.67mmol)，并將混合物于-78℃攪拌20分鐘。進一步將4-苯氧基苯甲酸乙酯(2.17g，8.94mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液加入上述溶液中，并將得到的混合物于-78℃攪拌50分鐘。加入NH4Cl飽和溶液，并用EtOAc萃取全部物質(zhì)。將有機相干燥(MgSO4)、過濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用含8％Et2O的石油醚洗脫，得到標題化合物(1.53g，55％收率)，為無色油狀物。MS(ES+)m/e＝313。1H NMR(CDCl3)δ H1.47(9H，s)，3.88(2H，s)，7.02(2H，d)，7.10(2H，d)，7.24(1H，t)，7.43(2H，t)，7.94(2H，d)。
中間體2
3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯 向3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸叔丁酯(559mg，1.80mmol)的四氫呋喃溶液中加入布雷德奈克試劑(1.18mL，5.70mmol)。反應(yīng)混合物在氮氣下回流攪拌6小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并置于EtOH(5mL)中。加入肼一水合物(79μL，1.63mmol)，并將反應(yīng)混合物回流加熱16小時。將粗制混合物在真空中濃縮，置于EtOAc中，用水、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(用含40％EtOAc的石油醚溶液洗脫)純化，得到標題化合物(264mg，48％收率)。MS(ES+)m/e＝337。1H NMR(CDCl3)δ H 1.52(9H，s)，7.04(2H，d)，7.06(2H，d)，7.16(1H，t)，7.38(2H，t)，7.66(2H，d)，7.95(1H，s)，10.90(1H，br s)。
中間體3
1-環(huán)戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯 向3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(156mg，0.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氫化鈉(60％，在礦物油中)(20.8μg，0.52mmol)。氣體放出停止(約5分鐘)后，逐滴加入碘代環(huán)戊烷(59μL，0.51mmol)，并將混合物于室溫攪拌16小時。加入EtOAc，粗制混合物用NaHCO3飽和水溶液洗滌。水相進一步用EtOAc萃取(3次)。合并的有機提取物用水和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(用石油醚/DCM洗脫)純化，得到標題化合物(0.131g，69％收率)，為白色固體。MS(ES+)m/e＝405。1H NMR(CDCl3)δ H 1.51(9H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，4.71(1H，五重峰)，7.06(4H，d)，7.12(1H，t)，7.35(2H，t)，7.76(2H，d)，7.95(1H，s)。
實施例1
1-環(huán)戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰酰I-2 將三氟乙酸(5mL)加入1-環(huán)戊基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(129mg，0.32mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮，并和DCM共蒸發(fā)3次。
將殘余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并加入羰基二咪唑(88mg，0.54mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌3小時，然后用冰浴冷卻至0℃。使氨氣在溶液中冒泡數(shù)分鐘，將混合物室溫下攪拌40分鐘。加入水，并將白色固體過濾，用更多的水沖洗并干燥。殘余物經(jīng)反相制備型HPLC[Waters Delta-Pak C18，15uM，100A柱，梯度歷經(jīng)10分鐘10％-100％B(溶劑A0.05％TFA的水溶液；溶劑BCH3CN)洗脫，速率25mL/min]純化，得到標題化合物(88mg，79％)，為白色固體。MS(ES+)m/e＝348。1H NMR(CDCl3)δ H 1.70-2.00(4H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.17-2.9(2H，m)，4.71(1H，五重峰)，5.63(2H，br s)，7.05-7.14(4H，m)，7.18(1H，t)，7.39(2H，t)，7.60(2H，d)，8.08(1H，s)。
中間體4
3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯 在裝配有回流冷凝器和攪拌棒的三頸燒瓶中，氮氣下將4’-苯氧基苯乙酮(10g，47.1mmol)的甲苯(40mL)溶液在回流下逐滴加入到氫化鈉(礦物油中的60％分散體；4.71g，0.12mmol)的碳酸二甲酯(10.6g，0.12mol)和甲苯(20mL)混懸液中。老化反應(yīng)30分鐘致使形成固體塊狀物，向其中加入乙酸(5mL)的水(25mL)溶液。加入EtOAc(30mL)，并將有機相干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠墊，用EtOAc/石油醚(3/20)洗脫，然后濃縮。加入石油醚，倒出較低密度層，得到酮酯(11.7g，92％)，為黃色油狀物，其在靜置時固化。MS(ES+)m/e＝271。1H NMR(CDCl3)3.87(3H，s)，3.99(2H，s)，7.02(2H，d)，7.08(2H，d)，7.25(1H，t)，7.45(2H，t)，7.94(2H，d)。
中間體5
環(huán)戊烷硫代酰胺 使氨氣穿過環(huán)戊烷碳酰氯(5.46g，41.1mmol)的THF(60mL)溶液冒泡30秒。10分鐘后，將產(chǎn)生的氯化銨濾出，并濃縮濾液。然后加入EtOAc和水，并分離各層，用另一部分EtOAc再萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮，得到酰胺(4.46g，96％)，為澄明油狀物。將來自上述操作的酰胺(2.60g，23.0mmol)溶解于THF(60mL)中，并在氮氣下加入Lawesson’s試劑(4.52g，11.18mmol)?；旌衔镉?0℃加熱。90分鐘后，加入甲苯(30mL)，持續(xù)加熱過夜。然后，濃縮反應(yīng)混合物，并分配于EtOAc和水之間。將有機層濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜法(用EtOAc/石油醚，1/1洗脫)純化，得到硫代酰胺(2.44g，82％)。1H NMR(DMSO)1.45-1.88(8H，m)，2.90(1H，五重峰)，9.13(1H，br s)，9.32(1H，寬峰)。
中間體6
2-環(huán)戊基-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸甲酯 在0℃向酮酯(652mg，2.41mmol)中加入三溴化四丁基銨(1.22g，2.53mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。5分鐘后，移開冰浴，并將反應(yīng)加熱至回流。3小時后，反應(yīng)用NaHCO3飽和水溶液洗滌，然后濃縮。向該殘余物中加入環(huán)戊烷硫代酰胺(276mg，2.14mmol)的乙醇(12mL)溶液，并加熱至60℃持續(xù)30分鐘。濃縮反應(yīng)，并經(jīng)柱色譜法(用EtOAc/石油醚，1/3洗脫)直接純化，得到噻唑(360mg，44％)。MS(ES+)m/e＝380。1H NMR(CDCl3)1.70-1.95(6H，m)，2.20-2.29(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，7.05-7.09(4H，m)，7.17(1H，t)，7.39(2H，t)，7.78(2H，d)。
實施例2
2-環(huán)戊基-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-甲酰酰I-3 將2-環(huán)戊基-4-(4-苯氧基苯基)噻唑-5-羧酸甲酯(265 mg，0.70mmol)在密封的容器中混懸于甲醇氨(7M，10 mL)中，然后將其在油浴中加熱至90℃過夜。然后將反應(yīng)濃縮，并經(jīng)柱色譜法(用EtOAc/PE，1/1洗脫)純化，得到氨基噻唑(56 mg，22％)，為白色固體。MS(ES+)m/e＝365。1H NMR(DMSO)1.62-1.71(2H，m)，1.72-1.85(4H，m)，2.08-2.20(2H，m)，3.46(1H，五重峰)，7.02-7.10(4H，m)，7.18(1H，t)，7.42(2H，t)，7.60-7.78(4H，m)。
化合物I-4的制備與化合物I-3相似，除用環(huán)己基基團替代環(huán)戊基基團外。
分析數(shù)據(jù) 實施例3 使用分光光度測定法評價化合物為人Src激酶抑制劑。
Src抑制作用測定法 制備測定緩沖液，其由25 mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，250 μM NADH，3 mM磷酸烯醇丙酮酸，60μg/mL丙酮酸激酶，21μg/mL乳酸脫氫酶，113 μM ATP和28 nM Src。在96孔板中，向60μL的此溶液中加入2 μL試驗化合物在DMSO中的儲備溶液，并且使混合物于30℃平衡10分鐘。通過加入5 μL在25 mM HEPES(pH7.5)中配制的10mg/mL聚Glu，Tyr(4:1)開始酶反應(yīng)。Src和ATP的最終測定濃度分別為25 nM和100 μM。使用分子裝置(Molecular Devices)Spectramax平板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)在30℃下歷經(jīng)10分鐘，由340 nM吸收度的變化速率(對應(yīng)于NADH的化學計量消耗)測定最初的速率數(shù)據(jù)。對于各個Ki測定，一式兩份得到覆蓋試驗化合物濃度范圍0-7.5μM的8個數(shù)據(jù)點。使用Prism軟件包(Prism4.0a，GraphpadSoftware，San Diego，CA)，通過非線性回歸由最初的速率數(shù)據(jù)計算Ki值。
發(fā)現(xiàn)時化合物I-1抑制Src，Ki值為100nM-500nM。發(fā)現(xiàn)化合物I-2、I-3和I-4抑制Src，Ki值>1μM。
實施例4 使用分光光度測定法評價化合物為人Lck激酶抑制劑。
Lck抑制作用測定法 制備測定緩沖液，其包括25mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，250 μM NADH，3 mM磷酸烯醇丙酮酸，43μg/mL丙酮酸激酶，14μg/mL乳酸脫氫酶，560 μM ATP和67 nM Lck。在96孔板中，向60μL的此溶液中加入2 μL試驗化合物在DMSO中的儲備溶液，并且使混合物于30℃平衡10分鐘。通過加入5 μL在25 mM HEPES(pH7.5)中配制的15mg/mL聚Glu，Tyr(4:1)開始酶反應(yīng)。Lck和ATP的最終測定濃度分別為60 nM和500 μM。使用分子裝置Spectramax平板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)在30℃下歷經(jīng)10分鐘，由340 nM吸收度的變化速率(對應(yīng)于NADH的化學計量消耗)測定最初的速率數(shù)據(jù)。對于各個Ki測定，一式兩份得到覆蓋試驗化合物濃度范圍0-7.5 μM的8個數(shù)據(jù)點。使用Prism軟件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，SanDiego，CA)，通過非線性回歸由最初的速率數(shù)據(jù)計算Ki值。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制Lck，Ki值為<1μM。更具體地，發(fā)現(xiàn)化合物I-1抑制Lck，Ki值為<100nM。發(fā)現(xiàn)化合物I-2和化合物I-3抑制Lck，Ki值為100nM-500nM。預期化合物I-4抑制Lck，Ki值為<1μM(根據(jù)測定結(jié)果，考慮到在測定條件下I-4的溶解度相對較低)。
盡管我們已描述了大量本發(fā)明的實施方案，但是，很顯然我們的基礎(chǔ)實施例可以改變以提供利用或包含本發(fā)明化合物、方法和過程的其它實施方案。因此，應(yīng)當理解，本發(fā)明的范圍通過后附的權(quán)利要求項確定。
權(quán)利要求
1.式I化合物
或其藥學上可接受的鹽；
其中
R1是任選被0-4個J1取代的3-7元單環(huán)環(huán)烷基；
環(huán)
是
或
R4是H、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、鹵代(C1-4脂族基團)、3-8元雜環(huán)基、鹵素、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、NR”2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OC(O)R”、OC(O)NH2、OC(O)N(H)R”、OC(O)NR”2、N(H)C(O)R”、N(R”)C(O)R”、N(H)CO2R”、N(R”)CO2R”、N(H)CO2H、N(R”)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)N(H)R”、N(H)CONR”2、SO2NH2、SO2N(H)R”、SO2NR”2、N(H)SO2R”、N(R”)SO2R”、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2或P(O)(OR’)2；
R”是未取代的C1-6脂族基團或C1-4鹵代脂族基團；或者兩個R”基團與其鍵合的原子一起形成具有0-1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的未取代3-8元非芳香單環(huán)；
T1是C1-6脂族鏈，其中該鏈的0-3個亞甲基單位任選被-N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-或-SO2-替代；各T1任選被0-2個JT取代；
R5是含有0-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-10元芳香環(huán)；各R5任選被0-5個J5取代；
J5是H、C1-6脂族基團、C3-8環(huán)脂族基團、鹵代(C1-4脂族基團)、3-8元雜環(huán)基、鹵素、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、N(H)R’、NR’2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)N(H)R’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)NHR’、OC(O)N(R’)2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)CONH2、N(H)C(O)NHR’、N(H)CON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2NR’2、N(H)SO2R’、N(R’)SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2或P(O)OR’2；
R是H或未取代的C1-6脂族基團；
R’是未取代的C1-6脂族基團或C1-4鹵代脂族基團；或者兩個R’基團與它們所鍵合的原子一起形成具有0-1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的未取代3-8元非芳香單環(huán)；
J1是M1或-Y1-M1；
各Y1獨立地是未取代的C1-6脂族基團，其任選被0-3次出現(xiàn)的-N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代；
各M1獨立地是H、C1-6脂族基團、C3-8環(huán)脂族基團、鹵代(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)、3-8元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、苯基、鹵素、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、N(H)R’、NR’2、C(O)H、C(O)R’、CO2H、CO2R’、C(O)NH2、C(O)NHR’、C(O)NR’2、OC(O)R’、OC(O)NH2、OC(O)NHR’、OC(O)N(R’)2、N(H)C(O)R’、N(R’)C(O)R’、N(H)CO2R’、N(R’)CO2R’、N(H)CO2H、N(R’)CO2H、N(H)C(O)NH2、N(H)C(O)N(H)R’、N(H)C(O)NR’2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’、NR’SO2R’、P(O)R’、PO2R’、P(O)R’2或P(O)OR’2；
各R4、J5和M1獨立且任選被0-5個J取代；
各JT和J獨立地是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)；
p是0-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T1-R5鍵合在對位(相對于c鍵)，如式II所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1是5或6元環(huán)烷基環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中環(huán)A是
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中環(huán)A是
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中環(huán)A是
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任一項的化合物，其中R4是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7任一項的化合物，其中T1是O、N、S、-C(O)N(R)-或-N(R)C(O)-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中T1是O。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求4-10任一項的化合物，其中R5是任選被取代的吲哚。
12.根據(jù)權(quán)利要求4-10任一項的化合物，其中R5是任選被取代的6-元芳基或雜芳基環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R5是任選被取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求4-13任一項的化合物，其中J5是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有一個或多個以下變量定義
a)環(huán)
是
或
b)T1是O；
c)R5是任選被取代的苯基；
d)R4是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物具有以下變量定義
a)環(huán)
是
或
b)T1是O；
c)R5是任選被取代的苯基；以及
d)R4是H、鹵素、C1-6脂族基團、C3-6環(huán)脂族基團、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-OH、-O(C1-4脂族基團)、COH、-CO(C1-4脂族基團)、CONH2、CONH(C1-4脂族基團)、CON(C1-4脂族基團)2、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵代C1-4脂族基團)或鹵代(C1-4脂族基團)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自以下化合物
18.一種組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物和藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑。
19.一種抑制生物樣本中蛋白激酶活性的方法，其包括將所述的生物樣本與以下物質(zhì)接觸
(a)根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，或
(b)根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述蛋白激酶是Lck。
21.一種治療患者中的以下疾病的方法自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)學或神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、阿爾茨海默氏病或激素相關(guān)性疾病，該方法包括對所述患者施用以下物質(zhì)的步驟
(a)根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，或
(b)根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病是自身免疫疾病、炎性疾病、增殖或過度增殖性疾病或者免疫介導的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或根據(jù)權(quán)利要求22的方法，它包括對所述患者施用選自以下的另外的治療劑化療或抗增殖劑、阿爾茨海默氏病的治療、帕金森氏病的治療、治療多發(fā)性硬化癥(MS)的藥物、哮喘的治療、抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療破壞性骨疾病的藥物、治療肝臟疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液疾病的藥物、治療糖尿病的藥物、治療免疫缺陷性障礙的藥物，其中
a)所述另外的治療劑適合所治療的疾病；并且
b)所述另外的治療劑和所述組合物作為單個劑型一起給藥或作為多個劑型的一部分與所述組合物分開施用。
24.治療以下病癥的方法哮喘，急性鼻炎，過敏性鼻炎，萎縮性鼻炎，慢性鼻炎，膜性鼻炎，季節(jié)性鼻炎，結(jié)節(jié)病，農(nóng)民肺，纖維樣肺，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter病)，
病，Sjogren綜合征，全身性硬化癥，牛皮癬，全身性硬化癥，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔蘚，天皰瘡，大皰性天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻疹，色素性干皮病，血管炎，紅斑，皮膚性嗜酸粒細胞增多，眼色素層炎，禿頂，簇狀春季卡他性結(jié)膜炎，腹部疾病，直腸炎，嗜酸性胃-腸炎，肥大細胞增生病，胰腺炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，食物-相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)，多發(fā)性硬化癥，動脈粥樣硬化，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，橋本甲狀腺炎，重癥肌無力，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜酸粒細胞增多性筋膜炎，高IgE綜合征，瘤型麻風，塞扎里綜合征和特發(fā)性血小板減少性紫癜，血管成形術(shù)后再狹窄，腫瘤，動脈粥樣硬化，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，同種異體移植物排斥包括不限于例如腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或者慢性移植物抗宿主病，所述方法包括對有此需要的患者施用
a)根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，或
b)根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物。
25.治療自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風濕性關(guān)節(jié)炎或白血病的方法，它包括對所述患者施用以下物質(zhì)的步驟
a)根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，或
b)根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物。
26.治療以下病癥的方法高鈣血癥、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移的對癥治療、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、狼瘡、移植物抗宿主病、T-細胞介導的過敏性疾病、橋本甲狀腺炎、格-巴二氏綜合征、慢性阻塞性肺病、接觸性皮炎、癌癥、佩吉特氏病、哮喘、缺血性或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性皮炎或過敏性鼻炎，所述方法包括對所述患者施用以下物質(zhì)的步驟
c)根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，或
d)根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物。
27.用于涂敷可植入器械的組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合物和適于涂敷所述可植入器械的載體。
28.一種可植入器械，其涂敷有根據(jù)權(quán)利要求18的組合物。
29.制備式I化合物的方法
其中環(huán)
是
或
且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
所述方法包括
使式4化合物
其中環(huán)A、R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義，且RA是H或C1-6烷基；
在適合形成酰胺的條件下反應(yīng)，形成式I的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，它進一步包括以下步驟使式3-a化合物
其中T1、R4、R5和p在權(quán)利要求1中定義，且RA是C1-6烷基；
與
其中R1在權(quán)利要求1中定義；
在適當?shù)闹脫Q和環(huán)化條件下反應(yīng)，得到式4化合物，其中
環(huán)
是
R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；并且RA是H或C1-6烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，它進一步包括以下步驟使式2-a化合物
其中T1、R4、R5和p在權(quán)利要求1中定義；且RA是C1-6烷基；
與鹵化劑反應(yīng)，形成式3-a的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，它進一步包括以下步驟在適當?shù)娜軇┲袑⑹?-a化合物
其中T1、R4、R5和p在權(quán)利要求1中定義；
與碳酸二甲酯和堿混合，形成式2-a的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，它進一步包括以下步驟
(a)使式2-b的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；且RA是C1-6烷基；
在適當?shù)难趸瘲l件下反應(yīng)，形成式3-b的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；且RA是C1-6烷基；
(b)用R1CHO在適當?shù)沫h(huán)化條件下將式3-b的化合物環(huán)化，形成式4的化合物，其中環(huán)
是
RA是C1-6烷基，且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，它進一步包括以下步驟使式1-b的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；與適當?shù)膲A和碳酸二乙酯在適當?shù)臈l件下反應(yīng)；形成式2-b的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；且RA是C1-6烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，它進一步包括以下步驟使式4化合物，其中
環(huán)
是
RA是叔丁基，且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
在適當?shù)脑砘瘲l件下反應(yīng)，形成式5-c的化合物
其中R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，它進一步包括以下步驟使式3-c的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
與適當?shù)膲A和烷基鹵R1X反應(yīng)，其中X是選自F、Br和I的鹵素，且R1根據(jù)權(quán)利要求1所定義；形成式4化合物，其中環(huán)
是
RA是叔丁基；且R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，它進一步包括以下步驟
(a)使式2-c的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
與布雷德奈克試劑反應(yīng)；然后
(b)用肼環(huán)化得到的化合物，形成式3-c的化合物；其中R1、R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，它進一步包括以下步驟使式1-c的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
與適當?shù)膲A和乙酸叔丁酯在適當?shù)臈l件下反應(yīng)，形成式2-c的化合物
其中R4、T1、R5和p根據(jù)權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥學上可接受的組合物，以及使用該化合物和組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號C07D231/14GK101460466SQ200780020815
公開日2009年6月17日 申請日期2007年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月11日
發(fā)明者J-M·吉米內(nèi)斯, R·克內(nèi)戈泰爾, D·羅賓森, P·克里爾 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司