專利名稱：：作為磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的噻唑基脲類衍生物的制作方法作為磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的噻唑基脲類衍生物本發(fā)明涉及瘞唑-3-基-脲類衍生物，其制備方法、其用途以及包含其的藥物組合物。更具體地講，本發(fā)明提供了式I化合物或其鹽其中R是d-3烷基；R2是苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自任選地被一個或多個選自鹵素、S02Cw烷基、?；?或6元雜芳基的取代基取代；或是任選取代的5-或6-元雜芳基；R3是H或Cw烷基；R4是苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自任選地被CL4烷基取代；或是包含至少一個作為雜原子的N的任選取代的5或6元雜芳基；條件是當(dāng)R2是被S02Cw烷基和任選的卣素取代的苯基時，R4不是萘基；且Rs是H或d—4烷基。?；蔀镽aCO，其中Ra是C!-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基。5-或6-元雜芳基可包括選自N、O和S的第二個雜原子。5或6-元雜芳基的實例包括例如吡唑基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基、吡咬基或噻吩基。雜芳基可被Q-4烷基、例如CBb單或雙取代。該取代基可與碳原子和/或氮原子相連。該雜芳基的環(huán)內(nèi)適當(dāng)?shù)匕辽僖粋€氮原子和/或一個硫原子。在某些實施方案中，所述雜芳基的環(huán)內(nèi)至少包含一個氮原子。作為R4的萘基優(yōu)選地是未被取代的。鹵素可以是氟、氯或溴，優(yōu)選地是氟或氯。獨立地、共有地或任意組合或亞組合地優(yōu)選下列含義1.!^是CH3;2.R2是取代的苯基，例如實施例中所公開的那些；3.R2是被雜芳基(例如吡唑基)單取代的苯基；4.R2是未取代的5或6元雜芳基，例如吡咬基；5.Rs是H;6.R4是未取代的萘基；7.R4是未取代或取代的雜芳基；例如實施例中所公開的那些；8.Rs是H。式I化合物可以游離形式或鹽的形式存在，例如與有機(jī)酸(例如乙酸)或無4幾酸(例如鹽酸)的加成鹽。當(dāng)式I化合物分子中有不對稱中心時，可獲得多種旋光異構(gòu)體。本發(fā)明同時包括對映異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體以及它們的混合物。例如，帶有作為R3的烷基的碳原子可以是R或S構(gòu)型。本發(fā)明同時包括式I化合物的制備方法，該方法包括將式II化合物其中R3和Rt如上文所定義，并回收得到的游離形式或鹽形式的式I化合物，且當(dāng)需要時將得到的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽的形式，或反之亦然。本過程可按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，或根據(jù)如下實施例中所公開的內(nèi)容進(jìn)行。例如，式II化合物可在溶劑(例如二甲基甲酰胺)中在堿(例如有其中R！和R2如上文所定義與式III化合物反應(yīng)機(jī)胺，例如三乙胺)存在下與式III化合物反應(yīng)。用作原料的式II化合物可通過將式IV化合物、SIVNH2其中Ri和R;j如上文所定義，與羰基二咪唑反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可在適合的溶劑中進(jìn)行，例如按照WO05/021519A2或WO04/096797A1中所公開的方法，或如以下所述進(jìn)行。式IV化合物可通過例如在WO05/021519A2或WO04/096797A1中所公開的的方法制備。式IV化合物還可以通過將式V化合物R2-HalV其中R2如上文所定義且Hal是Cl、Br或I，與式IV化合物反應(yīng)來制備rn、隨其中R!如上文所定義且W是N保護(hù)基團(tuán)，例如乙?；?。該反應(yīng)可用催化劑(例如把催化劑，如Pd(t-丁基)3)、在堿(例如碳酸銫)存在下、在適合的溶劑(例如二曱基曱酰胺)中、在升高的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基W?；蛘?，式IV化合物可通過將式VII化合物oh/其中R2如上文定義，與式VIII化合物反應(yīng)來制備、隨乂,隨viii其中R！和W如上文所定義。W也可以是二苯亞甲基。該反應(yīng)可用催化劑(例如鈀催化劑，例如四(三苯基磷)鈀(O))、在堿(例如碳酸銫)存在下、在適合的溶劑(例如二噁烷/7K)中、在升高的溫度下進(jìn)行，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基w。式V和VII的化合物商購可得，或可根據(jù)已知方法制備。式III化合物可通過將式IX化合物其中R3如上文所定義且Xp是M保護(hù)基，例如在偶聯(lián)反應(yīng)中所用的保護(hù)基，與式X化合物偶聯(lián)來制備，其中R4和Rs如上文所定義，然后將M保護(hù)基脫保護(hù)。M保護(hù)基X優(yōu)選地是叔丁氧氣基(BOC)或爺氧羰基(CbZ)，優(yōu)選的脫保護(hù)方法是用TMS剩匕物處理，如Lott,RichardS.;Chauhan，ViranderS.;Stammer,CharlesH.作為肽脫保護(hù)劑的三甲基多典珪烷；JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications(1979)，(11)，495-6中所述。式IX和X的化合物可商購獲得。當(dāng)沒有具體描述原料的制備時，這些化合物是已知的或者可類似于本領(lǐng)域已知的方法制備，例如在WO05/021519或WO04/096797所述的方法，或3。下文7>開的方法。以下實施例非限制性地闡述了本發(fā)明。所用的縮寫如下CDI是l，l，-羰基二咪唑，DCM是二氯曱烷，DMF是二曱基曱酰胺，DMSO是二甲亞砜，TEA是三乙胺，THF是四氫呋喃，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，IPA是異丙醇，MeOH是甲醇，MeCN是乙腈，TLC是薄層色譜，WSCD是水溶性碳二亞胺，HOAT是l-羥基-7-氮雜苯并三唑，TMSI是三曱基碟珪烷，Pd2(dba)3是三(二亞芐基丙酮)把(O)，PCy3是三環(huán)己基膦。中間體Al:咪喳-l-曱酸5-(4-乙?；?苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-酰胺步驟l:二苯亞甲基-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺將二苯曱酮亞胺(39.8g,0.22mol)加入2-#^-4-甲基-1，3-噻唑(30g，260ml)的甲苯(450ml)溶液中，并在惰性氣氛下加熱回流18h。使該混合物冷卻至室溫，用檸檬酸鹽緩沖液(2x250ml)、7jC(2x250ml)、鹽水(2x250ml)洗滌，干燥(MgS04和脫色炭)，過濾，并蒸發(fā)得到橙色固體。步驟2:二苯亞甲基-(5-溴-4-甲基-瘞唑-2-基)-胺將N-溴代琥珀酰亞胺(26.8g，0.15mol)加入二苯亞曱基-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺(41.9g，0.15mol)的冰醋酸(200ml)溶液中，并攪拌1.25小時。濾出固體并在真空下干燥。將其溶于DCM(400ml)中，用碳酸氫鈉溶液(2x400ml)、水(2x400ml)、鹽水(2x400ml)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)得到黃色固體，將其在真空下干燥。步驟3:1-{4-『2-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基-苯基}-乙酮將含4-乙酰苯基硼酸(1.8g，0.011mol,1.1eq)、四(三苯基磷)鈀(O)(0.7g，0.6mmol)、碳酸銫(9.8g,0.03mol)的水(10ml)加入中二苯亞甲基-(5畫溴-4-甲基-^唑-2-基)-胺(3.5g，0.01mol)的二5悉烷溶液(80ml)，并加熱回流6小時。在真空下除去溶劑后，得到油狀懸浮液，將其在DCM(75ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(75ml)間分配。分離各層，用水(75ml)和鹽水(75ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgS04和活性炭)，過濾并蒸發(fā)得到棕色固體。步驟4:l-『4-(2-jJ^4-曱基-瘞唑-5-基)-苯基l-乙酮將2M鹽酸(45ml)加入1-{4-[二苯亞甲基-#^-4-甲基-噻唑-5-基}-苯基》-乙酮(4.0g，0.01mol)的THF(175ml)溶液中并攪拌l小時?；旌弦涸?.5M鹽酸(50ml)、異己烷(100ml)和EtOAc(50ml)間分配。將水相用4MNaOH(30ml)堿化，并用DCM(2x100ml)萃取。干燥(MgS04)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)得到黃色固體。步驟5:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙?；?苯基)-4-曱基-噻唑-2-基-酰胺將1-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-乙酮(0.57g，2.45mmol)溶于THF(10ml)和DCM(20ml)的混合液中并在50°C的油浴中加熱。加入CDI(0.64g,3.92mmol)并將反應(yīng)混合液在50°C再加熱2小時至淡黃色沉淀析出。等冷卻至室溫后濾出沉淀物，用DCM洗滌并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。中間體A2:咪唑-l-曱酸4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-酰胺步驟l:l-[4-(2-硝基-丙基)-苯基-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>將包含4-吡唑-l-基-苯曱醛(7.0g，40.65mmol)、醋酸銨(0.94g，12.19mmol)和硝基乙烷(24ml，333.3mmol)的混合物在回流下攪拌10小時。在真空下除去溶劑并將得到的固體溶于EtOAc,用水(3x50ml)洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)相并在真空下濃縮，得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物。[MH+230.1]。步驟2:l-(4-吡唑-l-基-苯基)-丙-2-酮將攪拌著的鐵(10.7g，191.9mmol)在冰醋酸(150ml)的懸浮液在氬氣惰性氣氛下加熱至40。C，然后用l-[4-(2-硝基-丙基)-苯基卜lH-吡唑(8.8g,38.39mmol)的水醋酸(100ml)溶液處理。將反應(yīng)混合液加熱至100°C達(dá)2小時，然后使其冷卻至室溫。將混合液傾至冰水(200ml)中，攪拌5分鐘，然后經(jīng)硅藻土過濾，用DCM(50ml)洗滌。分離出濾液的有才幾層，并用DCM(150ml)萃取水層。合并有機(jī)層，用水(3x50ml)和鹽水(lx25ml)洗滌，干燥(MgS04)并在真空下濃縮得到紅色油狀的標(biāo)題化合物。[MH+201.25。步驟3:4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-瘞唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>將1-(4-吡唑-1-基-苯基)-丙-2-酮(6.9g，34.46mmol)的吡咬(30ml)溶液用石克脲(2.6g,34.46mmol)處理，然后用珙(8.7g，34.46mmol)處理并加熱至80。C。8小時后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫并將得到的懸浮液過濾，用EtOAc洗滌。將濾液在真空下濃縮得到油狀物。將該油狀物溶于EtOAc(200ml)并用NaHC03(2x100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgS04)并在真空下濃縮得到粘性固體。將EtOH加入粗產(chǎn)物中，過濾得到的沉淀并干燥，得到標(biāo)題化合物(]\111+257.29)?；蛘?，4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基胺可酮過通過"Suzuki"途徑來制備步驟3a:二苯亞曱基-『4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-胺將l-(4-苯基硼酸)-lH-吡唑(在下文描述其制備)(275mg,1.44mmol)、二苯亞甲基-(5-溴-4-曱基-噻唑-2-基)-胺(中間體Al步驟2)(468mg，1.31mmol)、Pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)和PCy3(87mg，0.31mmol)在二^i烷(4ml)和磷酸鉀水溶液中在氬氣下攪拌。加熱混合液至100°C達(dá)18個小時。在真空下除去過多的溶劑，并將殘余物預(yù)吸附在珪膠上。經(jīng)硅膠色i普(用含10%-30%乙酸乙酯的異己烷梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物。l-(4-苯基硼酸)-lH-吡唑的制備將l-(4-碟代苯基)-lH-吡唑(7.71g，28.5mmol)在惰性氣氛下溶于THF(100ml)中。加入硼酸三乙酯(4.9ml，29.07mmol),將混合液冷卻至-78。C。緩慢地加入正丁基鋰，保持溫度在-78。C。使混合液歷經(jīng)18小時升至室溫。加入5M鹽酸(30ml)，將混合液攪拌1小時并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。用鹽水(250ml)、10%的硫代硫酸鈉溶液(250ml)和6M氬氧化鈉(250ml)洗滌合并的有機(jī)層。加入5M鹽酸后從該堿性溶液中析出產(chǎn)物。過濾該固體并在真空下干燥。[MH+189.06。步驟3b:4-曱基-5-(4-吡哇-l-基-苯基)-瘞唑-2-基胺JL\>"NH2類似于1-[4-(2-氨基-4-曱基-噻唑-5-基)-苯基-乙酮(中間體Al步驟4)從二苯亞甲基-[4-甲基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺制備該化合物。步驟4:咪唑-l-甲酸[4-甲基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-瘞唑-2-基-酰胺依次用CDI(1.1g，7.02mmol)和TEA(1.2ml,8.77mmol)處理4-甲基-5-(4-吡唑-1-基-苯基)-蓉唑-2-基胺(1.5g，5.85mmol)在干燥DCM中的懸浮液。加熱得到的橙色懸浮液至回流達(dá)三小時，然后使其冷卻至室溫過夜。過濾該懸浮液并用DCM洗滌，得到標(biāo)題化合物。[MH+315.35。該固體由咪唑-脲中間體(A1)和在所述反應(yīng)條件下由咪唑可逆的熱消除得到的可變量的相應(yīng)的異氰酸酯和咪唑組成。因為咪唑-脲中間體和異氰酸酯中間體同樣適合用作脲的前體，所以將該固體用于后續(xù)步驟。中間體A3:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙?；?國氟畫苯基)-4畫甲基畫噻唑畫2國基]國酰胺OF步驟l:N-(4-甲基-瘞唑-2-基)-乙酰胺-N,Ho向攪拌著的、冷卻的(5。C)醋酸酐溶液(237ml，2.51mol)中分批加入2-tJ^4畫曱基蓬唑(80g,0.697mol)。為使2畫#^畫4畫曱基瘞唑溶解，4紋應(yīng)混合液升溫，但需將溫度保持在35。C以下。一旦溶液形成，將反應(yīng)混合液冷卻至5°C并攪拌過夜。在真空下除去溶劑，并在真空干燥箱中干燥固體過夜。用異己烷(IOOml)研磨得到的固體并再次干燥。從EtOAc/異己烷中重結(jié)晶得到淡黃色固體狀的標(biāo)題化合物。下文的合成是經(jīng)由式(VI)的中間體得到式(I)化合物的代表性的'Heck，途徑步驟2:N45-(4-乙?；?3-氟-苯基)-4-甲基-漆唑-2-基]-乙酰胺將干燥、脫氣的DMF(25ml)加入1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(WO2003095441)(1.25g，5.76mmol)、N-(4-曱基-漆唑-2-基)-乙酰胺(0.75g，4.80mmol)、雙(三叔丁基膦)鈀(O)(0.245g,0.48mmol)和碳酸銫(3.13g，9.60mmol)中，并將反應(yīng)混合、^口熱至150°C達(dá)4小時。將反應(yīng)混合液通過珪藻土過濾，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(用異己烷:EtOAc2:l洗脫)純化，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物。(MH+293.25)。步驟3:l-4-(2-#J^-4-甲基-噻唑-5-基)-2-氟-苯基]-乙酮用6MHC1(3.14ml)處理在EtOH(15ml)中的N-[5-(4-乙?；?3-氟畫苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(0.46g，0.171mmol)，并用微波輻射在100。C加熱。90分鐘后，在真空下除去溶劑并將得到的固體溶于水(25ml)中。通過加入2MNaOH將pH值調(diào)至7。將黃色固體沉淀物過濾并在真空下干燥得到標(biāo)題化合物。(MH+251.22)。13步驟4:咪唑-l-甲酸[5-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺將干燥的DCM(10ml)加入l-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-氟-苯基-乙酮(0.25g，1.0mmol)和CDI(0.259g，1.6mmol)中，將混合^口熱回流4小時。過濾得到的懸浮液并在真空下干燥得到標(biāo)題化合物。中間體A4:咪唑-l-曱酸『5-(4-曱基磺?；?3-氟-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>可依據(jù)WO05/021519A2乂^開的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>中間體A5:咪唑-l-曱酸『5-(4-吡^^JQ-4-曱基-噢唑-2-基l-酰胺可依據(jù)WO04/096797A1中公開的方法制備。中間體Bl:3-^-N-(5-甲基-異磋唑-3-基)-丙酰胺氬雄酸鹽用5-甲基-異惡唑-3-基胺(0.57g，5.81mmol)和7V-Boc-P-丙氨酸(1.0g，5.28mmol)處理HOAT(0.216g，1.58mmol)和WSCD(0.985g，6.34mmol)的DCM(4ml)溶液并在室溫下攪拌18個小時。用DCM(10ml)稀釋得到的混合液，并依次用水和鹽水洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)層并在真空下濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色傳(用EtOAc-EtOH洗脫(必要時增加極性))純化得到標(biāo)題化合物。步驟2:3-氨基-N-(5-甲基-異嗜、唑-3-基)-丙酰胺氬碘酸鹽向攪拌著的[2-(5-甲基-異哺、唑-3-基氨基曱酰基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(O.lg，0.37mmol)的MeCN(3ml)溶液中滴加入TMSI(0.11ml，0.74mmol)。30分鐘后，加入MeOH(lml)，得到黃色懸浮液，經(jīng)過濾收集并用EtOAc洗滌，得到標(biāo)題化合物。通過濃縮濾液得到另外的產(chǎn)物?；蛘?，該中間體可以鹽酸鹽的形式制得用5-曱基-異？悉唑-3-基胺(28.8g)和Boc-P-Ala-OH(50g)處理DMAP(9.77g)、TEA(55.23ml)和N，N，-二異丙基碳二亞胺(49.01ml)的DCM溶液，并在室溫下攪拌18小時。用DCM(1750ml)稀釋得到的混合液，并用10%的檸檬酸(2x500ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2x500ml)和鹽水(600ml)洗涂。干燥(MgS04)有機(jī)層，在真空下濃縮并用異己垸(750ml)攪拌粗產(chǎn)物1小時。將得到的固體溶于二^悉烷(400ml)，并用4MHC1的二巧悉烷(350ml)溶液處理。l小時后濾出沉淀物，并用二惡烷(IOOml)洗滌，得到3-氨基-N-(5-甲基-異惡唑-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽。(MH+169.84)中間體B2:3-氨基-^吡咬-3-基-丙酰胺氫碘酸鹽步驟l:『2-(吡咬-3-基M曱?；?畫乙基誦氨基甲酸叔丁酯.將TEA(2.2ml，16mmol)加入攪拌著的BOC-卩-丙氨酸(2.4g，12.7mmol)、HOAt(0.68g，5.0mmol)和EDC1.HC1(2.43g，12.7mmol)的DCM溶液并在室溫下攪拌。l小時后，加入3-氨基吡咬(1.0g，10.6mmol)并在室溫下將混合液再攪拌3小時。然后用DCM(200ml)稀釋混合液，并依次用0.1MHC1和1MNaOH洗滌。干燥(MgS04)有才幾層并在真空下濃縮得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。步驟2:3-氨基-N-吡咬-3-基-丙酰胺氬碘酸鹽向攪拌著的[2-(吡咬-3-基M甲?；?-乙基-M甲酸叔丁酯(0.075g，0.28mmol)在MeCN(3ml)中的懸浮液中滴加TMSI(0.05ml，0.34mmol)。30分鐘后，加入MeOH(1ml)并再繼續(xù)攪拌20分鐘。在真空下除去溶劑并用MeOH/EtOAc研磨粗殘余物，得到奶油色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物。中間體B3:2-#^-1\-吡啶-3-基-丙酰胺氫碘酸鹽類似于中間體B2的方法通過用2-氨基吡咬代替3-氨基吡啶制備該化合物。中間體B4:3-#^-^異悉唑-3-基-丙酰胺鹽酸鹽步驟l:[2-(異噁唑-3-基絲甲?；?-乙基-氨基曱酸叔丁酯用3-氨基異悉唑(0.43ml，5.81mmol)處理包含BOC-卩-丙氨酸(1g，5.29mmol)、WSCD(0.985g，6.34mmol)和HOAT(0.216g,1.59mmol)在DCM中的混合液，并攪拌過夜。用水和鹽水洗滌得到的混合液，干燥(MgS04)，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜(用EtOAc洗脫)純化，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。步驟2:3-氨基-N-異噁唑-3-基-丙酰胺鹽酸鹽用4MHC1的二悉烷(3.44ml)溶液處理[2-(異^悉唑-3-基^J^甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.702g，2.76mmol)的二惡烷(5ml)溶液并在室溫下攪拌3天。在真空下除去溶劑，并與甲苯共同蒸發(fā)，得到淡褐色固體狀的標(biāo)題化合物。也可依據(jù)中間體B2(步驟2)的制備所述用TMSI來進(jìn)行脫保護(hù)過程。中間體B5:3-tJ^N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙酰胺16類似于中間體B4的方法通過用1，3-二曱基吡唑-5-胺代替3-氨基異噍唑(步驟l)制備該化合物。中間體B6:3-氨基-1^-(2-萘基)-丙酰胺該化合物可通過商購得到。實施例1:3-(3-『4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噻唑-2-基l-脲基VN-吡咬-3-基-丙酰胺用TEA處理攪拌著的咪唑-l-曱酸[4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-^:峻-2-基-酰胺(中間體Al)(O.lg，0.28mmol)和3-#^-]\-吡咬-3-基-丙酰胺氬碘酸鹽(中間體B2)(0.083g，0.28mmol)在干燥的DMF(1ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌1小時后，在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色語(用EtOAc/EtOH(從10:1增加至5:1)洗脫)純化得到固體，使其從EtOAc/EtOH中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。[MH+448.49]實施例2:N-(5-曱基-異^唑-3-基)-3-(3-4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基V^哇-2-基1-脲基}-丙酰胺CH，在DMF(4ml)中攪拌3-M-N-(5-甲基-異噍唑-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽(通過HC1脫保護(hù)得到的中間體Bl)(0.1g，0.49mmol)和三乙胺(0.164ml,1.18mmol)的混合液。加入咪唑-l-甲酸[4-曱基-5-(4-吡唑-l-基-苯基)-噢唑-2-基]-酰胺(中間體A2)(0.16g，0.47mmo1),并在室溫下攪拌該混合液18小時。加入水(20ml)，攪拌該混合液30分鐘。濾出固體，用水洗滌并在45°C真空下干燥4個小時得到標(biāo)題化合物。根據(jù)下文公開的方法，得到式XI化合物，如下表1所示。這些化合物以游離形式得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>從咪唑-脲中間體(A)和胺類(B)制備其他實施例的一般方法將在干燥的DMF(0.12mmol)中的胺(B)(0.12mmol)力口入味峻膝中間體(A)(0.12mmol)在DMF(1.0ml)中的溶^/懸浮液中?？杉尤肴野芬蕴岣叻磻?yīng)速度，并且尤其是當(dāng)一種或兩種起始原料都是鹽(每當(dāng)量鹽用1.1當(dāng)量EbN)時加入。必要時可用超聲處理該反應(yīng)混合液直至得到澄清的溶液。該反應(yīng)可在室溫至70°C范圍內(nèi)進(jìn)行直至起始原料耗完(30分鐘至24小時)。當(dāng)反應(yīng)完全時，在真空下濃縮該混合液以除去溶劑?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法純化產(chǎn)物，例如結(jié)晶、色譜法或HPLC。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>游離形式或可藥用鹽形式的式14匕合物顯示了重要的藥理學(xué)性質(zhì)，例如作為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、特別是3亞型的抑制劑，例如在體外和體內(nèi)測試中所顯示的性質(zhì)，并因此可用于治療。如在以下試驗中所確定的那樣，式I化合物顯示了對PI3KS亞型的抑制作用基于閃爍親近測定(SPA)技術(shù)的PI3K8酶試驗。將人PBKS作為重組蛋白在昆蟲細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。通過用閃爍親近測定法測定磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化來測定PI3K5的活性。簡言之，以終體積50pl/孔進(jìn)行該激酶反應(yīng)。ATP和PI在試驗中的終濃度分別是5pM和6pg/ml。通過加入PBK3開始反應(yīng)，在室溫下孵育卯分鐘后通過加入50jlU麥胚凝集素SPA珠終止該反應(yīng)。在該試驗中式I化合物的ICso值(達(dá)到50%抑制所需的濃度)范圍為7nM到275nM。例如，實施例2中的化合物的ICso值為5nM。通過用相應(yīng)的PI3K亞型進(jìn)行相應(yīng)的試驗所確定的那樣，式I化合物顯示了相對于a、P或y亞型的選擇性。具體而言，如通過所述化合物對3亞型的ICso值與對a、卩或y亞型的ICso值的比值所確定的，式I化合物(例如實施例2中的化合物)具有對S亞型的選擇性，其超過對ouj3或y亞型選擇性的至少10倍，優(yōu)選至少20倍，更優(yōu)選至少40倍。細(xì)胞PI3K3試驗。采用FUGENE轉(zhuǎn)染試劑盒用人PBKS構(gòu)建體(在C-末端包含CaaX盒的pcDNA3PIK33)瞬時轉(zhuǎn)染Rat-l細(xì)胞。CaaX盒傳遞結(jié)合類異戊二烯基的信號，類異戊二烯基通過靶向細(xì)胞內(nèi)膜/質(zhì)膜活化PI3KS。隨后，在待測化合物存在和不存在的情況下，用來自R&DSystem公司的PhosphoAktELISA試劑盒定量測定PI3K3-依賴的Akt磷酸化。計算樣品的抑制百分率，并確定50。/。抑制所需的濃度(ICso值)。在該試驗中式I化合物的IC50值S1^M;例如，實施例2中的化合物的IQ。值為22nM。此外，在以下試驗中式I化合物抑制B和T細(xì)胞應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞增殖試驗。制備Balb/c棵鼠的脾細(xì)胞懸液并在完全I(xiàn)scoves培養(yǎng)基中調(diào)至2x106細(xì)胞/ml，隨后加入10照/ml單克隆抗小鼠IgM抗體(克隆b-7-6)。將待測試的化合物以10mM溶于DMSO，并在完全I(xiàn)scoves培養(yǎng)基中稀釋。將10(^1細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移至含有100jil化合物溶液的各孔中，得到的終濃度為2x105細(xì)胞/孔和5照/ml單克隆抗小鼠IgM抗體。將板在37。C、5%C02中孵育3天。在16小時的脈沖后，通過摻入的["H胸苷測定細(xì)胞增殖。計算待測化合物的抑制百分率，并確定50。/。抑制所需的濃度(ICsc值)。在該試驗中式I化合物的ICs。值〈ljaM。例如，實施例2中的化合物的ICso值為15nM。混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行了雙向MLR。簡言之，將CBA和BALB/c小鼠的脾細(xì)胞(平底組織培養(yǎng)微孔板每孔中每林有1.6x105細(xì)胞，總數(shù)為3.2x105)在含有10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100照/ml鏈霉素、50jnM2-巰基乙醇的RPMI培養(yǎng)基中孵育，并系列稀釋待測化合物。孵育四天后，將1pCi卩H胸苷加入培養(yǎng)物中。再經(jīng)過5小時的孵育期后收集細(xì)胞，并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法確定摻入的311-胸苷。計算樣品的抑制百分率，并確定50%抑制所需的濃度(ICso值)。在該試驗中式I化合物的IC5o值范圍是從20nM到200nM。例如，實施例2中的化合物的ICso值是26nM。式I化合物顯示了抑制炎性病癥(例如呼吸道炎性疾病)的作用，正如在呼吸道炎癥或其它炎性病癥的動物模型(例如小鼠或大鼠模型)中所證明的那樣，例如如以下文獻(xiàn)Szarka等人，丄/附附朋o/.Afe幼o(hù)A(1997)202:49-57;Renzi等人，爿附.及ev.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/a,Vi./"vm,.(1995)96:2924-2931和Cernadas等人(1999)j附./.及^/7《>.CW/Mo/.20:1-8中所述。因此，游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物可用于治療和/或預(yù)防由Pi3激酶活化所介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙，特別是炎癥、過敏或自身免疫性病癥。相應(yīng)地，式I化合物可用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減輕組織損害，呼吸道炎癥，支氣管高反應(yīng)性，重構(gòu)或疾病發(fā)展。本發(fā)明適于治療的炎性或阻塞性呼吸道道疾病包括各種類型或起因的孝喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)譯喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運(yùn)動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和包括細(xì)菌感染后誘發(fā)的哞喘。哞喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷為或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezyinfants)",這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，現(xiàn)在通常鑒定為初期或早期哞喘。(為方侵爽見，將這種特定的哞喘疾病稱作"喘鳴嬰兒綜合征，，。)哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善而得到證實。這種功效可以進(jìn)一步通過對其它對癥療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于"早間肺功能下降(morningdipping)"的個體中特別明顯。"早間肺功能下降"是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即嗜喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點發(fā)作。本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與^M目關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及由于其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、'(t性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。此外，本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、嚢性纖維化、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、、煙塵肺和棉塵肺。考慮到本發(fā)明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的活性劑還適用于治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒細(xì)胞對肺組織的病態(tài)浸潤)，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細(xì)胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫的結(jié)果或與之同時發(fā)生的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的呼吸道疾病和因藥物反應(yīng)引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病。式I化合物還可用于治療炎癥或過敏性皮膚病，例如銀屑病、刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎以及濕滲性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)的疾病的皮膚表象、特應(yīng)性皮炎、斑禿、多型紅斑、皰滲樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻滲、大皰性類天皰瘡、紅斑狼掩、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它炎癥或過敏性皮膚病。本發(fā)明的活性劑還可用于預(yù)防或治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性成分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎，和其中涉及自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫性組分或病原學(xué)的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細(xì)胞性貧血、自發(fā)性血小板減少癥和惡性貧血)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫、皮肌炎、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、斯-瓊氏綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、任選伴有潛在異常^^應(yīng)的自身免疫性炎性疾病(例如炎性腸病、克羅恩氏病或潰瘍型結(jié)腸炎)、內(nèi)分泌性眼病、格雷斯夫病、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和炎性腎小球損傷，例如腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。可以用本發(fā)明的活性劑治療的其它疾病或病癥包括細(xì)胞、組織或器官同種或異種移植的急性或慢性排斥或移植功能延期恢復(fù)、移植物抗宿主病、血栓形成、高血壓、心臟缺血、胰腺炎、敗血癥性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、4艮屑病關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病(例如癌癥)、動脈粥樣硬化、肥胖、再狹窄、I或II型糖尿病及與其相關(guān)的病癥、脈管炎、斯耶格倫綜合征、格雷夫斯眼病、視網(wǎng)膜病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘發(fā)的視網(wǎng)膜病)、以眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌增多為特征的病癥(例如青光眼)，以及其它的過敏性疾病(例如過敏性鼻炎/結(jié)膜炎)、痢疾、炎性肺損傷、炎性肝損傷、膀胱炎(例如，間質(zhì)性膀胱炎或尿失禁，包括膀胱#肌反射亢進(jìn)和膀胱超敏)、炎性眼部疾病、角結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎(例如急性或慢性肝炎)、局部缺血/再灌注損傷(例如心肌梗死)、中風(fēng)、心力衰竭(例如急性和慢型充血性心力衰竭)、左心室功能障礙，包括心肌收縮力受損、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和其他類型的有害的心功能不全和重構(gòu)、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克、腎病綜合征、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的中毒性休克)、成人型呼吸窘迫綜合征或病毒感染(例如AIDS、病毒性肝炎例如乙型或丙型肝炎)、慢性細(xì)菌感染，或神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化或老年性癡呆)。細(xì)胞、組織或?qū)嶓w器官移植的實例包括，例如胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心臟、肺、心-肺聯(lián)合、腎、肝、腸、胰、氣管或食道。對于以上應(yīng)用所需的劑量應(yīng)當(dāng)才艮據(jù)施用的方式、待治療的具體病癥和預(yù)期的效果而變化。一般而言，以約0.03至10.0mg/kg體重的日劑量全身給藥可以獲得滿意的結(jié)果。較大哺乳動物例如人的指導(dǎo)性的日劑量范圍從約0.5mg到約lg，例如以最多每天四次分劑量的形式或延遲釋放的形式方便地服用。用于口服施用的適合的單位劑型包含約0.1到500mg的活性成分。式I化合物可采用任何方便的途徑施用，特別是經(jīng)腸施用，例如口服，例如以片劑或膠嚢的形式施用；或者胃腸外施用，例如以可注射的溶液或混懸液的形式施用；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或霜劑的形式施用；通過吸入施用，例如在炎癥性或阻塞性呼吸道疾病的治療中；鼻內(nèi)施用，例如在過敏性鼻炎的治療中；或以栓劑的形式施用?？梢砸猿Ｒ?guī)方式通過與可藥用栽體或稀釋劑混合制備包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。式I化合物可以游離形式或可藥用鹽形式施用，例如上文所示。這些鹽可用常規(guī)的方法來制備且顯示與游離化合物相同量級的活性。根據(jù)前述內(nèi)容本發(fā)明還提供了1.1用于預(yù)防或治療需要該治療的個體中由Pi3激酶(例如S亞型)活化所介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病(例如上文中所述)的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；1.2用于預(yù)防或治療需要該治療的個體中急性或慢性移植排斥或過敏性或炎性或自身免疫性疾病(例如上文中所述)的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；2.在例如以上1.1或1.2中所述的任何方法中用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。3.用于例如以上1.1或1.2中所述的任何方法中的包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。4.用于制備用于以上1.1或1.2中所述的任何方法中的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。式I化合物或其可藥用鹽可以作單一活性成分施用或(例如作為佐藥)與其他藥物聯(lián)用，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或其他抗炎劑(例如用于治療或預(yù)防急性或'隄性的同種或異種移植排斥反應(yīng)或者炎性或自身免疫性疾病)或化學(xué)治療劑(例如惡性細(xì)胞抗增殖劑)。例如，式I化合物可用于聯(lián)合鉤調(diào)鱗酸酶抑制劑，例如，環(huán)孢菌素A或FK506;mTOR抑制劑(例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、Biolimus-7或Biolimus-9;具有免疫抑制特性的子嚢霉素，例如，ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑噤呤；甲氨喋呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；嗎替麥考酚酸酯；15-脫氧精胍菌素或其具有免疫抑制作用的同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如WO02/38561或WO03/82859中例如實施例56或70中所公開的化合物；S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑，例如，任選磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選磷酸化的2-#^-2-[4-(3-芐氧基^5克基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟曱基-千氧基亞氨基)-乙基-2-乙基-節(jié)基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或25其可藥用鹽；JAK3激酶抑制劑，例如N-千基-3，4-二羥基-苯亞甲基-^J^乙酰胺、a-氰基-(3，4-二羥基)-N-千基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-#^-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)4-(3，-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3畫{(311，411)-4-曱基-3-[甲基畫(711-吡咯并[2，3-(1嘧咬-4-基)-^-哌咬-1-基}-3-氧代丙腈，其可以是游離形式或可藥用鹽形式，例如單檸檬酸鹽(也稱為CP-6卯，550)，或如WO04/052359或WO05/066156中所公開的化合物；免疫抑制的單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4的細(xì)胞外區(qū)域的重組結(jié)合分子或其突變體，例如與非-CTLA4蛋白序列連接的至少CTLA4的細(xì)胞外部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如被稱為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y;粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化學(xué)治療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧咬；或抗感染劑。式I化合物或其可藥用鹽還可以用作與其他藥物如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥聯(lián)用的共同治療劑，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時，例如作為此類藥物治療活性的增效劑或作為減少此類藥物所需劑量或潛在副作用的方法。適當(dāng)?shù)目寡姿幇ㄧ拮寤衔铮貏e是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物質(zhì))、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中所述的甾族化合物；非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中所述的物質(zhì)；LTB4拮抗劑如LY2931U、CGS025019C、CP-195543、SC陽53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和US5451700中所述的物質(zhì)；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAYl9-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD畫12畫281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Ve簡lis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)以及WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所7^開的物質(zhì)；A2a激動劑，例如在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所公開的；A2b拮抗劑，例如在WO02/42298中所述的物質(zhì)；和P-2腎上腺素受體激動劑如舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，并且尤其是福莫特羅及其可藥用鹽，和WO00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文獻(xiàn)在這里被引入作為參考)，優(yōu)選其實施例的化合物，尤其是化合物5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮及其可藥用鹽，以及WO04/16601中的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)和WO04/033412中的化合物。適宜的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噢托溴銨鹽和CHF4226(Chiesi)，以及格隆溴銨，但也可以是WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP0424021、US5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422中所述的物質(zhì)。適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利溱、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和鹽酸非索那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪喳、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪峻斯汀和特芬那定，以及WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中公開的物質(zhì)。本發(fā)明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR隱1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR畫5、CCR畫6、CCR-7、CCR-8、CCR畫9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氬-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基絲]苯基]-甲基四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770)和US6166037(尤其是4又利要求18和19)、WO00/66558(尤其是權(quán)利要求8)、WO00/66559(尤其是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗劑的組合。式I化合物還可以與血管緊張素受體阻斷劑例如纈沙坦(一種血管緊張素受體阻斷劑)、氯沙坦、厄貝沙坦、依普羅沙坦、福拉沙坦、奧美沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、坎地沙坦、他索沙坦或替米沙坦組合。式I化合物還可以與化學(xué)治療劑(例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星、5-氟尿嘧咬)、激素或激素拮抗劑(例如抗雄激素或米托蒽醌，抗雌激素例如他莫昔芬、弗維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬)、芳香酶抑制劑(例如阿他美坦、依西美坦、福美坦以及尤其是非甾體類，尤其氨魯米特、羅28谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑或來曲唑)、抗代謝物、生物堿、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、優(yōu)選淋巴因子或干擾素類、蛋白酪氨酸激酶抑制劑和/或絲氨^/蘇氨酸激酶、或具有其他的或未知的作用機(jī)理的活性劑(例如，任何Epitholone或Epitholone」肝生物)組合。當(dāng)式I化合物與其他藥物(例如以上所述的藥物)一起施用時，共同施用的藥物的劑量應(yīng)當(dāng)才艮據(jù)共同應(yīng)用的藥物的類型、應(yīng)用的具體藥物、待治療的病癥等而變化。根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明另一方面還提供了5.如上文所定義的方法，包括例如共同或依次地聯(lián)合施用無毒性的治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及至少一種第二種藥物，例如以上所述的藥物。6,藥物組合，例如試劑盒，其包括a)游離形式或可藥用鹽形式的第一種化合物(本文所公開的式I化合物)和b)至少一種共同活性劑，例如以上所述的活性劑。所述試劑盒可包括有關(guān)其施用的說明書。本文所用的術(shù)語"共同施用"或"聯(lián)合施用"等的意思包括向單個病人施用所選的治療藥劑，并且旨在包括其中活性劑并不必需通過同樣的施用途徑或在同時施用的治療方案。本文所用的術(shù)語"藥物組合"是指由一種以上的活性成分混合或組合得到的產(chǎn)物，包括活性成分的固定及不固定組合。術(shù)語"固定組合"是指活性成分(例如式I化合物)和共同活性劑以單個實體或劑量的形式同時施用于患者。術(shù)語"不固定組合"是指活性成分(例如式I化合物)和共同活性劑以單獨的實體同時、共同或沒有特定的時間限制相繼地施用于患者，其中這種施用可使患者體內(nèi)這兩種化合物達(dá)到治療有效的水平。后一種組合還適用于雞尾酒療法，例如施用三種或多種活性成分。權(quán)利要求1.式I化合物或其鹽其中R1是C1-3烷基；R2是苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自任選地被一個或多個選自鹵素、SO2C1-3烷基、酰基和5或6元雜芳基的取代基取代；或是任選取代的5-或6-元雜芳基；R3是H或C1-3烷基；R4是苯基、萘基或聯(lián)苯基，其各自任選地被C1-4烷基取代；或是包含至少一個作為雜原子的N的任選取代的5或6元雜芳基；條件是當(dāng)R2是被SO2C1-3烷基和任選的鹵素取代的苯基時，R4不是萘基；且R5是H或C1-4烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R!是甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是H。4.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的化合物，其中Rs是H。5.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的化合物，其中R2是被卣素、SO;jd-3烷基、C(0)d—3烷基或5元雜芳基取代的苯基；或是5或6元雜芳基。6.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的化合物，其中R4是萘基或任選地被d.3烷基取代的5或6元雜芳基。7.包含根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物和可藥用的賦形劑的藥物組合物。8.根據(jù)權(quán)利要求l-6任意一項的化合物作為藥物的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物在治療由磷脂酰肌醇3-激酶介導(dǎo)的疾病中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物在制備用于治療由磷脂酰肌醇3-激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中基團(tuán)R₁-R₅如說明書中所定義，本發(fā)明還涉及組合物以及所述化合物在治療可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶改善的疾病中的用途。文檔編號C07D401/14GK101479258SQ200780024310公開日2009年7月8日申請日期2007年6月25日優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日發(fā)明者G·魏茨施密特,I·布魯斯申請人:諾瓦提斯公司