包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑和芳香酶抑制劑的藥物組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包括式（I)的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物和至少一種芳香酶抑制 劑以治療癌癥的藥物組合；所述組合在治療癌癥中的應(yīng)用；通過向需要所述治療的所述動 物施用有效劑量的式（I)的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物以及至少一種芳香酶抑制劑治 療包括人在內(nèi)的患癌溫血動物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] PI3K/Akt/mTOR途徑是正常細(xì)胞的重要、嚴(yán)格調(diào)控的存活途徑。磷脂酰肌醇3激 酶（PI3K)是廣泛表達(dá)的脂質(zhì)激酶，其催化磷酸轉(zhuǎn)移到肌醇脂質(zhì)的D-3'位以產(chǎn)生3-磷酸磷 脂酰肌醇（PIP)、3, 4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)和3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3)。這 些PI3K催化反應(yīng)的產(chǎn)物充當(dāng)?shù)诙攀骨以陉P(guān)鍵細(xì)胞過程，包括細(xì)胞生長、分化、移動、增殖 和存活中起重要作用。
[0003] 2種1型PI3K中，IA型PI3K是如下組成的異二聚體：催化pllO亞基（α、β、 δ亞型）與調(diào)節(jié)亞基組成型相聯(lián)，所述調(diào)節(jié)亞基可以是ρ85 α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或 ρ55γ。IB型亞類具有一個家族成員，即由催化pllO γ亞基與2個調(diào)節(jié)亞基plOl或ρ84 之一相聯(lián)組成的異二聚體（Fruman 等，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等，Curr. Biol. 15:566(2005)) 〇
[0004] 許多情況中，PIP2和PIP3將AKT募集到質(zhì)膜，在該處其作為許多對生長和存活很 重要的胞內(nèi)信號途徑的結(jié)點（Fantl等，Cell 69:413-423(1992) ;Bader等，似1：1^6 1^￥· Cancer 5:921 (2005) ;Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489(2002))。PI3K 異常 調(diào)節(jié)是人類癌癥的最普遍事件之一且顯示在多個水平出現(xiàn)，其通常經(jīng)AKT活化而增加存 活。腫瘤抑制基因 PTEN在多種腫瘤中功能性缺失，所述基因在肌醇環(huán)的3'位使磷脂酰肌 醇脫去磷酸，從而拮抗PI3K活性。其它腫瘤中，ρΙΙΟα亞型、PIK3CA和AKT的基因擴(kuò)增， 且在數(shù)種人類癌癥中顯示其基因產(chǎn)物的蛋白表達(dá)增加。此外，活化下游信號途徑的PIK3CA 中的體細(xì)胞錯義突變在多種人類癌癥中以顯著頻率被描述（Kang等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802(2005) ;Samuels 等，Science 304:554(2004) ;Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。因此，已知ΡΙ3Κα抑制劑在治療癌癥和其它疾病中具有特殊價值。
[0005] 盡管就癌癥患者而言有眾多的治療選擇，但仍需要有效和安全的治療劑且需要其 優(yōu)選地用于聯(lián)合治療。式（I)的特定2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物是選擇性抑制ΡΙ3Κ的 pllO α亞型的新型化合物。意外發(fā)現(xiàn)這些式（I)的特定化合物具有新的有益效果，如與芳 香酶抑制劑聯(lián)用以治療癌癥時，產(chǎn)生協(xié)同相互作用。該聯(lián)合治療被認(rèn)為能引起強(qiáng)烈抗增殖 活性和/或強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，對治療癌癥有益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及包括以下的藥物組合：(a)式（I)的化合物，
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種藥物組合，所述組合包括： (a) 式⑴的化合物，
其中 A代表選自下組的雜芳基：
R1代表下列取代基之一 ：（1)未取代或取代的，優(yōu)選取代的C1-C7-烷基，其中所述取代 基獨立選自一個或多個，優(yōu)選1-9個下列部分：氘、氟，或者1-2個下列部分C3-C5-環(huán)烷基； (2)任選取代的C 3-C5-環(huán)烷基，其中所述取代基獨立選自一個或多個，優(yōu)選1-4個下列部分： 氘、C 1-C4-烷基（優(yōu)選甲基）、氟、氰基、氨基羰基；（3)任選取代的苯基，其中所述取代基獨 立選自一個或多個，優(yōu)選1-2個下列部分：氘、鹵素、氰基、C 1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二 (C 1-C7-烷基）氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二（C 1-C7-烷基）氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)任 選的單取代或雙取代胺；其中所述取代基獨立選自下列部分：氘、C 1-C7-烷基（未取代或被 一個或多個選自氘、氟、氯、羥基的取代基取代）、苯磺?；ㄎ慈〈虮灰韵乱粋€或多個， 優(yōu)選一個，C 1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二（C1-C 7-烷基）氨基-C1-C7-烷氧基取代）；（5)取 代的磺?；?；其中所述取代基選自下列部分=C 1-C7-烷基（未取代或被一個或多個選自氘、 氟的取代基取代）、吡咯烷基（未取代或被一個或多個選自氘、羥基、氧基的取代基；特別是 一個氧基取代）；(6)氟、氯； R2代表氫； R3代表（1)氫，（2)氟、氯，（3)任選取代的甲基，其中所述取代基獨立選自一個或多個， 優(yōu)選1-3個下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基。 或其藥學(xué)上可接受鹽；和 (b) 至少一種芳香酶抑制劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述式⑴化合物是（S)-吡咯 烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其藥學(xué)上可接受鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述芳香酶抑制劑是類固醇。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述芳香酶抑制劑是非類固醇。
5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述芳香酶抑制劑選自依西美坦、福美 司坦、氨魯米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑或其藥學(xué)上可接受鹽。
6. 如權(quán)利要求1或2中所述的藥物組合，其特征在于，所述組合同時、分開或順序使用 以治療癌癥。
7. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述組合包括（S)-吡咯烷-1，2-二 羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺）（化合物A)或其藥學(xué)上可接受鹽和（b)來曲唑或其藥學(xué)上可接受鹽，其 用于治療癌癥。
8. 如權(quán)利要求6至7中任一項所述的藥物組合，其特征在于，所述癌癥選自肉瘤、淋 巴瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直 腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠 質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、 多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血 病、骨髓性白血病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、結(jié) 腸絨毛腺瘤、瘤形成、上皮瘤形成、乳腺癌、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、光化性角化病、腫瘤疾 病、頸部或頭部腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、髓樣化生性骨髓纖維化和 巨球蛋白血癥。
9. 一種包含如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和至少一種芳香酶 抑制劑的藥物組合物，所述組合物用于治療癌癥。
10. -種如權(quán)利要求1所述的藥物組合在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
11. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥選自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支氣 管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸腺瘤、甲狀腺 癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮 內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、 食管癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓性白血 病、腦腫瘤、腦癌、口腔及咽部癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、結(jié)腸絨毛腺瘤、瘤 形成、上皮瘤形成、乳腺癌、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病、頸部或頭部 腫瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、髓樣化生性骨髓纖維化和巨球蛋白血癥。
12. -種治療癌癥的方法，所述方法包括向所需溫血動物施用一定量的（a)如權(quán)利要 求1所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和（b)至少一種芳香酶抑制劑，其在治療上 聯(lián)合有效。
13. 如權(quán)利要求12所述的治療癌癥的方法，其特征在于，所述式（I)化合物是（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其藥學(xué)上可接受鹽。
14. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物和芳香酶抑制劑作為分 開的組合物施用或順序施用。
15. -種藥盒，所述藥盒包括如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽， 以及提供通過與至少一種芳香酶抑制劑共同施用來治療癌癥的說明的包裝插頁或標(biāo)簽。
16. -種用于人類施用的協(xié)同組合，所述組合包括（a)如權(quán)利要求1所述的式（I)的化 合物或其藥學(xué)上可接受鹽和（b)至少一種芳香酶抑制劑，組合的w/w范圍對應(yīng)于MCF7/Aro 人乳腺癌細(xì)胞中70:1-1:20重量份數(shù)的協(xié)同組合范圍。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包括式(I)的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物和至少一種芳香酶抑制劑以治療癌癥的藥物組合；所述組合在治療癌癥中的應(yīng)用；通過向需要該治療的所述動物施用有效劑量的式(I)的2-甲酰胺環(huán)氨基脲衍生化合物以及至少一種芳香酶抑制劑治療包括人在內(nèi)的患癌的溫血動物的方法。
【IPC分類】A61K31-4439, A61K31-4196, A61P35-00, A61K45-06, A61K31-445, A61K31-5685, A61K31-4184, A61K31-566
【公開號】CN104661681
【申請?zhí)枴緾N201380049140
【發(fā)明人】M·戈登布倫納, X·黃
【申請人】諾華股份有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年9月18日
【公告號】CA2880506A1, EP2897644A1, US20150231124, WO2014047109A1