專利名稱：制備hi-6二甲磺酸鹽的方法
制備HI-6二甲磺酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備HI-6的方法以及該方法中的某些新穎的中間體 化合物。
HI-6是某些有機磷類神經(jīng)毒劑的雙吡啶肟鹽解毒劑。HI-6具有以 下化學通式I:
其中R是合適的反離子。合適的反離子包括氯和甲磺酸鹽。
以氯為反離子的HI-6的化學名稱為一水合二氯化(l-(((4-氨羰基)吡 。g)曱氧基)-甲基)-2-((將基)曱基)吡啶鹽(CAS 34433-31-3),其作為有機 磷類神經(jīng)毒劑的合適的解毒劑多年來都是已知的。制備HI-6 二氯化物 (2C1)的已知方法涉及使用雙(氯曱基)醚作為吡，定鹽部分吡啶-2-醛肟 (P2A)和異煙酰胺的季銨化劑。所述反應(yīng)方案如下進行
制備HI-6的該常規(guī)方法的缺陷在于試劑雙(氯曱基)醚本身是劇毒的。
HI-6二氯4fc緣
異纖銑.騃
5用于對抗神經(jīng)毒劑的解毒劑藥物優(yōu)選不含劇毒物質(zhì)，甚至不含由起始試 劑留下的偶然量的劇毒物質(zhì)。即使能夠保證最終產(chǎn)物不含致癌的雙(氯曱 基)醚，但還是非常不期望該化合物用于制備過程，因為對在其制備和使 用過程中涉及的人員有潛在健康危險。
另 一公知的HI-6解毒劑是反離子為曱磺酸鹽的HI-6， HI-6 二甲磺酸 鹽(DMS)。 某些研究(例如Thiermann et al.， International Journal of Pharmaceutics, H2 (1996) 167-176)報導了 HI-6 DMS相對于HI-6 2C1的有 利性能。通過離子交換色譜法能夠由HI-6 2C1獲得HI-6 DMS.'
_~ 氣化物 賴_8 DMS
然而，HI-6 DMS的該制備路線仍存在合成中使用劇毒的雙(氯甲基)
醚的缺陷，帶來以下伴隨性風險痕量的該物質(zhì)可能作為雜質(zhì)存在于任 何含有HI-6 DMS的最終產(chǎn)物藥物中，或者用于所述制備過程的該試劑可 能對在其制備、儲存、運輸或使用中涉及的任何人員造成不利影響。
已提出了 HI-6 DMS的替代路線，直接由肟起始并使用雙(曱基磺酰 氧基曱基)醚(BSME)作為替代的季銨化劑。Yang等人在Bull. Korean Chem. Soc. 2003 Vol. 24, No. 9， 1368-1370中提出了這樣的路線，但產(chǎn)物 的收率很低。在Hsiao等人的美國專利第5,130,438號的公開中出現(xiàn)了類 似的問題。在上述兩種情況下，HI-6 DMS在多次分步重結(jié)晶后的收率均 為11。/。(相對于P2A)。這些現(xiàn)有技術(shù)的合成方案可總結(jié)為異煙酰按二聚體
其中吡啶-2-醛肟和異煙酰胺二聚體是以不能令人滿意的高比例存在 于產(chǎn)物混合物中的不需要的副產(chǎn)物。這些不需要的副產(chǎn)物與HI-6 DMS 具有相似的溶解度性能而難以從產(chǎn)物中除去。因此，使用這樣的合成路 線難以獲得令人滿意的純度的HI-6 DMS。
本發(fā)明目的是提供克服或改善先前路線中的前述缺陷的HI-6合成路 線。具體地，本發(fā)明目的是提供避免使用劇毒試劑和/或致癌試劑的HI-6 制備方法。本發(fā)明另一目的是提供方便的工業(yè)規(guī)模制備HI-6的方法，其 中產(chǎn)物的收率和/純度在商業(yè)上是令人滿意的，并相對于現(xiàn)有技術(shù)有改善。
本發(fā)明提供了 HI-6R的制備方法，其中R是合適的反離子或反離子 對，所述方法包括在合適的溶劑中使O-保護的吡啶醛肟化合物與(R，-烴 基)醚接觸以形成中間體化合物，其中R，對應(yīng)于反離子或反離子對中的一 種反離子；使所述中間體化合物與異煙酰胺接觸以形成O-保護的HI-6產(chǎn) 物前體；以及將所述前體脫保護而形成HI-6 R。
應(yīng)理解，HI-6陽離子是二價的并且在這種情況下R有必要包含二價 陰離子或兩個單價陰離子。優(yōu)選地，其為兩個單價陰離子，每個單價陰 離子與R，對應(yīng)并且在這種情況下(R，-烴基)醚是雙-(R，-烴基)醚。在R為二
7價陰離子的情況下，R與這種情況下的R，對應(yīng)。
所述方法經(jīng)由吡啶醛肟的季銨化而進行。優(yōu)選地，所述吡啶醛肟是 吡啶-2-醛將。因此，本發(fā)明提供HI-6 R的制備方法(其中R是合適的反 離子或反離子對)，其包括在合適的溶劑中用雙(R，-烴基)醚使O-保護的吡 啶-2-醛將化合物季銨化而形成中間體化合物，其中R，對應(yīng)于反離子或反 離子對中的 一種反離子；使所述中間體化合物與異煙酰胺接觸以實現(xiàn)異 煙酰胺的季銨化而形成O-保護的HI-6產(chǎn)物前體；將所述O-保護的HI-6 從不需要的雜質(zhì)中分離然后將O-保護的HI-6脫保護而形成HI-6 R。
優(yōu)選地，所述反離子是曱磺酸鹽。
優(yōu)選地，所述烴基基團是短鏈的烴基(亞烴基)基團，例如Cm。優(yōu)選 地，其為曱基(亞曱基)。
Hagedorn先前已經(jīng)在Arzneimittel Forschung vol 27, 1976， 1273中才艮 導了 0-曱基吡啶-2-醛肟的季銨化。然而，不容易除去O-烴基保護基。先 前已由周錫瑞在高等學?；瘜W學報1984年第5巻第5期第683頁中公開 了用碘曱烷對多種帶有更容易除去的保護基的O-取代的物質(zhì)進行季銨化 的嘗試，所述0-取代的物質(zhì)例如0-苯甲?；拎?2-醛肟衍生物.在該工 作中，發(fā)現(xiàn)0-苯甲?；拎?2-醛肟衍生物沒有形成正常的季銨化產(chǎn)物， 而是發(fā)生醛肟官能團的jS-消除而得到季銨化的2-氰基吡咬衍生物。因此， 在季銨化過程中，所需的肟官能團被破壞了。
我們已經(jīng)制備了多種0-取代的吡啶-2-醛肟，并且發(fā)現(xiàn)這些衍生物的 季銨化是可能的同時沒有發(fā)生任何程度的卩-消除。事實上，已在很多情 況下發(fā)現(xiàn)O-保護顯著促進季銨化反應(yīng)而得到比常規(guī)非保護的路線高得多 的所需產(chǎn)物的收率。此外且非常有利地，O-保護為這些中間體O-保護的 季銨化物質(zhì)提供了新的溶解性質(zhì)，這允許方便地除去雜質(zhì)并伴隨改善的 純度和收率。因此，本發(fā)明提供HI-6DMS的制備方法，其包括在合適的溶劑中使 O-保護的吡啶醛肟化合物與雙(曱基磺酰氧基曱基)醚(BSME)接觸而形成 季銨化的中間體化合物；在合適的溶劑中使所述中間體化合物與異煙酰 胺接觸以使異煙酰胺季銨化而形成O-保護的HI-6產(chǎn)物前體；從所述O-保護的HI-6產(chǎn)物前體中分離不需要的雜質(zhì)然后將所述前體脫保護而形成 HI隱6畫S。
保護基優(yōu)選酯基，更優(yōu)選乙酸酯基團。
用于使O-保護的吡啶醛厲被BSME季銨化的合適的溶劑包括氯代 烴、乙腈、諸如四氫呋喃、二噁烷和二曱氧基乙烷的醚類。
用于使異煙酰胺被O-保護的中間體季銨化的合適的溶劑包括二甲 基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、N-曱基吡咯烷酮。
通過使用合適的溶劑混合物磨碎反應(yīng)混合物以便使不需要的雜質(zhì)沉 淀/結(jié)晶而從O-保護的HI-6產(chǎn)物前體中分離含有不需要的異煙酰胺的雜 質(zhì)。然后通過過濾除去這些雜質(zhì)，在濾液中留下O-保護的HI-6產(chǎn)物前體。 用于這樣的過程的合適的溶劑包括含水醇類(優(yōu)選甲醇、乙醇)、丙酮。其 它合適的溶劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，
可通過例如使所述前體與含有適于除去保護基的溶劑和/或試劑的脫 保護劑接觸而將所述保護的產(chǎn)物前體脫保護。合適的脫保護劑包括含有 不穩(wěn)定質(zhì)子的質(zhì)子溶劑或溶劑混合物、含有不穩(wěn)定質(zhì)子的溶劑混合物與 諸如4-二曱基氨基吡咬的?；呋瘎┑慕M合。這樣的脫保護劑的實例為 諸如乙醇或水的溶劑或其組合。
本發(fā)明 一優(yōu)選方法根據(jù)以下方案進行<formula>formula see original document page 10</formula>
其中R，，OH是醇溶劑和/或質(zhì)子溶劑或其兩種或多種的混合物。
本發(fā)明還提供保護的HI-6產(chǎn)物前體。優(yōu)選地，通過酯基保護所述前體。
護的P2A化學提供了許多優(yōu)勢。保護的路線為大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)提供了更 容易做到的可操作性。例如，在未保護的化學和實驗室規(guī)模的情況下， P2A與BSME的反應(yīng)產(chǎn)生類焦油的糊狀物和上清液；傾出該上清液并處 理所述糊狀物。在工業(yè)制造規(guī)模上難以實現(xiàn)所述傾析步驟并且這樣的漿 狀物難以攪拌和與更多試劑混合。有利地，由保護基賦予的改變的溶解 性意味著在該路線中無需漿狀物和傾析步驟。這使操作更容易。
保護的路線提供了顯著改善的HI-6DMS收率。來自未保護的路線的 HI-6DMS在多次分步重結(jié)晶步驟后所報導的收率為約10%。我們發(fā)現(xiàn)未 保護的路線是非常難以重復的，當使用相對于P2A更高的摩爾當量的 BSME時(相對于P2A為2至3摩爾當量)得到最佳結(jié)果。在任何情況下 使用未保護的路線得到的收率從未高于10%至12%。保護的路線可重復 地得到收率為50%至60% (相對于P2AOAc)的純度為85%至95%的HI-6 DMS粗產(chǎn)品。能夠使該物質(zhì)重結(jié)晶至收率為70%至80%的純HI-6 DMS，導致總收率可重復地為35%至42% (相對于P2AOAc)。
由錄^的々采沐^付潛戲存封的/7/-6 DMS在/^^的
潛錄羞參初對于趟始尸Z4的分庸的 ^體的僅率(％)賄
保護的P2AOAc5588
未保護的P2A434
現(xiàn)將參考以下實施例更詳細地描述本發(fā)明。
O-保護的吡啶-2-醛肟底物的合成 (9-乙差必定-2-麥^^fPZ40五^)
在N2氣氛下向上面帶有攪拌的氫氧化鈉(33.5 g 10% w/w的水溶液， 83.8 mmol)中加入固體P2A (10 g， 81.9 mmol)。加入曱苯(144g)、四丁基 溴化銨(1.3 g, 4.1 mmol)和溴乙烷(10.6 g， 97.5 mmol),形成兩相。在充分 攪拌下將該混合物加熱至80。C。 3小時后，取樣并由HPLC分析顯示已 發(fā)生>90%的轉(zhuǎn)化。將該混合物冷卻至23°C并分離棕色有才;i4目，用無水 硫酸鎂(MgS04)干燥并過濾。減壓(40毫巴)除去溶劑，得到7.44g棕色油 狀物(收率60.5%)。 nmr分析顯示存在痕量的溴乙坑、甲笨和P2A。然 后將該油狀物蒸餾(81。C， 2毫巴)得到無色油狀物；&NMR(CDC13, 250 MHz): S 1,35 (t, 3H， J = 7.1 Hz), 4.28 (q, 2H， J = 7,1); 7.25 (m， 1H); 7.70 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 8.17 (s， 1H)， 8.61 (m, 1H) ppm. 13C NMR (CDC13， 63 MHz): S 14.61, 70.36， 120.99, 123.85， 136.43， 148.89, 149.68， 151.88 ppm。
O-三乙差在處差W定-2-溶^f尸Z407E》
ii*0—夠印3
在N2氣氛下向容器中加入固體P2A (2 g， 16.4 mmol)。加入無水二氯 曱烷(MDC， 10.6 g)、三乙胺(L8 g, 17.9醒ol)和4-二曱基氨基p比口定 (4-DMAP, 4 mg， 0.3 mmol)并攪拌該混合物。在充分攪拌下逐滴加入三乙 基氯硅烷(2.5 g, 16.6 mmol)的MDC (10.6 g)溶液；觀察到溫度升高(26。C 至31。C)。添加完畢時得到白色的懸浮液。將該混合物在23°C下攪拌12 小時然后加入MDC (106 g)。然后用水冷的水(3x 100 g)洗滌混合物，分離 有機相，用MgS04干燥，過濾，然后減壓除去溶劑，得到3.24g淡黃色 油狀物(收率83.70/0); iH NMR (CDC13， 250 MHz): S 0.83 (q, 6H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t， 2H, J = 7.1); 7.25 (m, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.88 (m, 1H); 8.31 (s， IH)， 8.59 (m, 1H) ppm. 13C NMR (CDC13, 63 MHz): S 4.33， 6.64, 120.57, 123.88, 136.34， 149.42， 152.36， 154.23 ppm。
O-乙教差裙焚-2-^^^TPZ404c」
在N2下、于室溫將14。/。w/w的乙酸肝(l摩爾當量)MDC溶液緩慢加 入到14% w/w的P2A (10 g, 81.9腿ol)、三乙胺(8.27 g， 81.9匪ol)和催化 劑4-DMAP (0.004 g)的MDC溶液中。攪拌反應(yīng)混合物14小時后，該混 合物在水水(150g)中淬滅，用水水(150g)洗滌有機相，干燥(MgS04)，過 濾，然后減壓除去溶劑，得到12.2g淡黃色透明的油狀物(收率91。/。)，該 油狀物靜置結(jié)晶為白色固體；NMR (CDC13, 250 MHz) S 2.2 (s， 3H)， 7.3 (m, 1H), 7.8 (t， 1H), 8.0 (d, 1H), 8,4 (s， 1H)， 8,7 (d， 1H) ppm. 13C NMR (CDC13, 63 MHz): S 19.54 (OC(0)CH3), 122.00， 125.51 ， 136.70, 149.87， 149.93, 156.57, 168.31 ppm。
w、 JL季銨化反應(yīng)
O-乙差定-2-還^^PZ4(9^;與5SM五和并乂欲應(yīng)麼的^:^
、j^,^S^'---■':
O乙基保護的BWDMS 異煙跣胺二聚體 G0M*
在緩慢的N2氣流下將固體BSME (1.4 g， 5.9 mmol)置于容器中。加入 乙腈(2.1 g)并攪拌所得混合物。在23°C下加入P2AOEt (0.9 g, 5.9 mmol) 的乙腈(4.8 g)溶液，將所得混合物攪拌22小時。加入固體異煙酰胺(0.69 g， 5.6 mmol)并將該混合物攪拌5小時然后在-20。C下保持4天。使所得不均 一的漿狀物升溫至23。C然后過濾。然后濾餅/糊狀物在乙醇(15.8 g)中攪 拌1小時，過濾得到干燥的固體。HPLC和111 nmr分析顯示該固體為異 煙酰胺二聚體的二曱磺酸鹽。合并濾液并減壓除去溶劑得到棕色油狀物， 其靜置結(jié)晶得到1.4 g固體。& NMR (de-DMSO, 250 MHz): S 1.30 (t， 3H， OCH2C//3)， 2.34 (s, 6H， OS02C//3)， 4.40 (q, 2H, OCf/2CH3); 6.24 (s, 2H, C樂OCH2)， 6.39 (s, 2H, CH2OC//2), 7.25 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 8.23 (m, 1H), 8,32 (s, 1H， ,， 8.52 (m, 3H)， 8.75 (m, 3H, 2xC//, lxNif)， 9.25 (m， 1H)， 9.36 (m， 2H) ppm。
O-三乙差癥處^定-2-溶^"(PZ407^》與卡差^^^^NOTES
8r
NOH
向P2AOTES (0.12 g, 0.50 mmol)的MDC/乙腈(4 g/3.5 g)溶液中加入 節(jié)基溴(0.17g， 1.0mmol，2.0摩爾當量)。將該混合物回流2天得到不均一 的漿狀物。過濾該混合物并用乙腈(2.5 g)淋洗濾餅，用空氣流干燥。濾餅 的HPLC分析顯示純度為>98% (面積百分比)。NMR (D20, 250 MHz): S 5.88 (s, 2H， CH2Ph)， 7.14 (m， 2H)， 7.34 (m， 3H); 7.95 (m， 1H)， 8.27 (rn， 1H)， 8.46 (m， 1H); 8.5 (s, 1H); 8.80 (m, 1H) ppm. 13C NMR (D20， 63 MHz): S 61.64 (CH2Ph)， 127.16， 127.45， 128,00， 129.41 , 129.46， 132.43, 141.99， 145.94， 146.00， 147.14ppm。
實施例1 脫保護
HI-6 DMS
O-保護的季餘中間體
剩余的BS滅E
6
經(jīng)o一 ,
O-乙ft fe護的HIhS DMS
異姻藏胺二聚缽
:c2
在氮氣下經(jīng)30分鐘向BSME (2.89 g)與乙腈(11.3 g)的溶液中緩慢加 入P2A (2.03 g)的水冷的(-20。C)四氬呋喃(71.2 g)溶液。經(jīng)2小時部分蒸發(fā)溶劑，加入乙腈(11.3 g)和四氫呋喃(71.2g)形成膠狀物。傾出上清液并將 乙腈(14 ml)加入膠狀物。加入異煙酰胺(1.2 g)并在室溫下攪拌該混合物 20小時。減壓除去溶劑，用乙醇(49.5g)磨碎殘余物。過濾漿狀物以除去 異煙酰胺二聚體。濾液攪拌過夜。通過過濾收集固體，用乙醇洗滌濾餅 得到HI-6DMS(1.9g, HPLC的面積百分比為90%, 29%理論收率)。
實施例2
6Z)M5的斜務(wù)
在氮氣下經(jīng)1.5小時向BSME (2.89 g)與乙腈(1L3 g)的溶液中緩十曼加 入P2A (2.03 g)的乙腈(17.8 g)溶液并將該混合物攪拌20小時。加入異煙 酰胺(1.2 g)和乙腈(3.95 g)并在室溫下將該混合物攪拌20小時。減壓除去 溶劑，用乙醇(49.5 g)磨碎殘余物。過濾漿狀物以除去"異煙酰胺二聚體"。 將均一的濾液攪拌過夜。通過過濾收集固體并用乙醇洗滌濾餅得到HI-6 DMS(2g, HPLC的面積百分比為85%， 30%理論收率)。HI-6 DMS粗產(chǎn) 品從含水酒精中重結(jié)晶得到1.2 g HI-6 DMS (HPLC的面積百分比為 >98%)。由P2AOAc的總收率為21%。
實施例3
7//-6￡>MS的對務(wù)
在N2下向干燥的容器中加入固體BSME (20 g, 84.0mrno1, 1.2摩爾當 量)，然后加入P2AOAc (11.6 g, 70.0 mmol， 1.0摩爾當量)的MDC/乙腈 (85.3 g/9.2 g)溶液。將該混合物攪拌6小時，然后加入異煙酰胺(11.4 g， 93.3 mmol)的二曱基甲酰胺(25.8 g)溶液。將該混合物攪拌17小時。加入乙醇 (370 g)，再將該混合物攪拌約6小時。過濾所得漿狀物。然后將均一的 濾液置于容器中并攪拌直至完成脫保護。然后過濾所得漿狀物得到17.8 g (基于P2AOAc的收率為53%)米白色的粉末(HPLC的面積百分比為95%)。 然后將5 g該濾餅從含水酒精(44.4 g)中重結(jié)晶得到3.9 g白色固體，HPLC (面積百分比>99%); NMR (D20, 250 MHz): 5 2.67 (s, 6H), 6.22 (s， 2H); 6.34 (s， 2H); 8.03 (m， IH); 8.42 (m， 3H); 8.60 (m, 2H), 8.98 (d， 1H); 9.14 (d， 2H) ppm. 13C NMR (D20， 63 MHz): S 38.48 (OS(0)2CH3)， 85.58, 86.86，
15126.70， 127.57, 127.95， 141.89， 144.54， 145.17， 146.97， 148.18. 150.79， 166.26 (C(0)NH2) ppm。實測C， 40.24; H, 4.59; N， 11.68。 C16H22N409S2 計算值；C， 40.16; H， 4.63; N, 11.71。
權(quán)利要求
1.制備HI-6R的方法，其中R是合適的反離子或反離子對，所述方法包括在合適的溶劑中使O-保護的吡啶醛肟化合物與(R’-烴基)醚接觸而形成中間體化合物，其中R’對應(yīng)于所述反離子或所述反離子對中的一種反離子；使所述中間體化合物與異煙酰胺接觸形成O-保護的HI-6產(chǎn)物前體；以及將所述前體脫保護而形成HI-6R。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中R包含兩個單價陰離子，每個單 價陰離子與R，對應(yīng)并且所述(R，-烴基)醚是雙-(R，-烴基)醚。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述O-保護的吡啶醛肟化合 物具有以下通式其中Y是保護基。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述保護基包含酯基。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述保護基包含乙酸酯基團。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述烴基是 短鏈烴基(亞烴基)基團。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述烴基是d—4的烴基(亞烴基) 基團。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述烴基是曱基(亞甲基)。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中R，是曱磺酸鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備HI-6曱磺酸鹽的方法，其包括在合適 的溶劑中使O-保護的吡啶醛肟化合物與雙(甲基磺酰氧基曱基)醚接觸而 形成中間體化合物；使所述中間體化合物與異煙酰胺接觸以形成O-保護 的HI-6產(chǎn)物前體；以及將所述前體脫保護而形成HI-6 二曱石黃酸鹽。
11. 如權(quán)利要求1至IO所述的方法，其中通過使所述反應(yīng)混合物與 有效溶解所述O-保護的HI-6產(chǎn)物前體的溶劑接觸；使雜質(zhì)沉淀以及通過 過濾除去所述雜質(zhì)而從所述雜質(zhì)中分離O-保護的HI-6產(chǎn)物前體。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述雜質(zhì)包含異煙酰胺二聚體。
13. 如權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中通過將所 述前體與脫保護劑接觸而將所述保護的產(chǎn)物前體脫保護。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述脫保護劑包含適于除去所 述保護基的溶劑和/或試劑。
15. 如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中將所述前體用脫保護劑磨 碎以實現(xiàn)脫保護。
16. 如權(quán)利要求13至15中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述脫保 護劑包含醇溶劑和/或質(zhì)子溶劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述溶劑包含乙醇或水或其組合。
18.權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的方法，其根據(jù)以下方衆(zhòng)進行:、其中R， ，OH是醇溶劑和/或質(zhì)子溶劑或其兩種或多種的混合物.
19. 保護的HI-6產(chǎn)物前體。
20. 如權(quán)利要求19所述的前體，由酯基保護。
21. 如權(quán)利要求20所述的前體，由乙酸酯基團保護。HN6DWS
全文摘要
本發(fā)明提供制備HI-6二甲磺酸鹽的方法，其包括在合適的溶劑中使O-保護的吡啶醛肟化合物與雙(甲基磺酰氧基甲基)醚接觸而形成中間體化合物；使所述中間體化合物與異煙酰胺接觸以形成O-保護的HI-6產(chǎn)物前體；以及將所述前體脫保護而形成HI-6二甲磺酸鹽。
文檔編號C07D213/53GK101495453SQ200780028158
公開日2009年7月29日 申請日期2007年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者喬納森·阿朵爾斯, 安妮·霍奇森, 彼得·麥考馬克 申請人:菲尼克斯藥品有限公司