專利名稱：：作為前列腺素d2受體拮抗劑的2-苯基-吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-苯基-吲咪化合物、它們的制備、包含這些化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熆赏ㄟ^抑制前列腺素D2受體而調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)中的藥物用途。
背景技術(shù)：
：在過敏性鼻炎、支氣管哞喘、過敏性結(jié)膜炎和遺傳過敏性皮炎患者中進(jìn)行的局部過敏原活化已經(jīng)顯示，在鼻和支氣管的灌洗液、眼淚和皮膚腔液中，前列腺素D2"(PGD2)"水平迅速升高。PGD2有#多炎性作用，例如增加結(jié)膜和皮膚的血管滲透性、增加鼻氣道阻力、氣道收縮和嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)結(jié)膜和氣管的浸潤。PGD2是花生四烯酸的主要環(huán)氧化酶產(chǎn)物，其是在免疫活化下由肥大細(xì)胞產(chǎn)生的。[Lewis,RA,SoterNA，DiamondPT，AustenKF，OatesJA，RobertsLJII，prostaglandinD2generationafteractivationofratandhumanmastcellswithanti-IgE(用抗IgE活4匕大鼠和人類月巴大細(xì)胞后前列腺素D2的產(chǎn)生)，//柳/w"朋/.129，1627-1631，1982?；罨姆蚀蠹?xì)胞是PGD2的主要來源，其是在病癥例如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮炎以及其它疾病中推動(dòng)過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。[BrightlingCE，BraddingP,PavordID,WardlawAJ，NewInsightsintotheroleofthemastcellinasthma(肥大細(xì)胞在哮喘中的作用新解)，C7/wJZ/er^v33，550-556，2003。PGD2的很多作用都是通過其對(duì)D類前列腺素("DP")受體的作用介導(dǎo)的，D類前列腺素受體是在上皮細(xì)胞和平滑肌上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體。長期以來，在哞喘研究方面，呼吸上皮細(xì)胞被認(rèn)為是推動(dòng)疾病進(jìn)程的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的主要來源[HolgateS，LackieP，WilsonS，RocheW,DaviesD,BronchialEpitheliumasaKeyRegulatorofAirwayAllergenSensitzationandRemodelinginAsthma(支氣管上皮細(xì)胞作為哮喘中氣道過敏原致敏和重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)，爿附/及^/1>OiYCWeAf^/.162，113-117,2000]。在哞喘的試驗(yàn)鼠模型中，受到抗原活化時(shí)，DP受體在氣道上皮細(xì)胞上大幅上調(diào)[MatsuokaT,HirataM，TanakaH，TakahashiY，MurataT，KabashimaK，SugimotoY，KobayashiT，UshikubiF，AzeY，EguchiN，UradeY，YoshidaN，KimuraK，MizoguchiA，HondaY，NagaiH,NarumiyaS，ProstaglandinD2asamediatorofallergicasthma(前歹'J腺素D2作為過敏性哞喘的介質(zhì))，Sc/wce287,2013-2017，2000]。氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥是人類哮喘的兩個(gè)基本特征，在敲除小鼠中，由于缺乏DP受體，所以氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥顯著減少[MatsuokaT，HirataM，TanakaH,TakahashiY，MurataT，KabashimaK，SugimotoY，KobayashiT，UshikubiF，AzeY,EguchiN,UradeY,YoshidaN，KimuraK，MizoguchiA，HondaY，NagaiH,NarumiyaS，ProstaglandinD2asamediatorofallergicasthma(前列腺素D2作為過敏性哞喘的介質(zhì))，Sc/ew"287，2013-2017，2000]。DP受體還被認(rèn)為與人類的過敏性鼻炎有關(guān)，過敏性鼻炎是常見的過敏性疾病，其特征在于打噴嚏、瘙癢、鼻漏和鼻充血等癥狀。給鼻部局部施用PGD2引起鼻充血的劑量依賴性增加[DoyleWJ，BoehmS，SkonerDP,Physiologicresponsestointranasaldose-responsechallengeswithhistamine,methacholine,bradykinin,andprostaglandininadultvolunteerswithandwithoutnasalallergy(有鼻過敏癥和無鼻過敏癥的成人志愿者對(duì)組胺、乙酰甲膽堿、緩激肽和前列腺素的鼻內(nèi)劑量-響應(yīng)活化的生理響應(yīng))，/^//ergy/附附wi0/.86(6Pt1)，924-35，1990]。在豚鼠的試驗(yàn)性哞喘模型中，DP受M抗劑已經(jīng)顯示出減少氣道炎癥[ArimuraA,YasuiK，KishinoJ，AsanumaF,HasegawaH，KakudoS,OhtaniM，AritaH(2001),Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist,S-5751(新的前列腺素受體拮抗劑S-5751對(duì)過敏性炎癥的預(yù)防)，/iV^r附"co/^Ex/7298(2)，411-9，2001]。因此，PGD2顯示出作用于DP受體并且在誘發(fā)過敏性哮喘的某些關(guān)鍵特征中起著重要作用。DP拮抗劑已經(jīng)顯示出在多種物種中有效減輕過敏性鼻炎癥狀，并且更特別的是已經(jīng)顯示出抑制抗原誘導(dǎo)的鼻充血，這是過敏性鼻炎最明顯的癥狀[Jones,T.R,,Savoie，C.，Robichaud,A.，Sturino，C.，Scheigetz，J.，Lachance,N.，Roy,B.，Boyd，M.，Abraham,W.，StudieswithaDPreceptorantagonistinsheepandguineapigmodelsofallergicrhinitis(DP受體枯抗劑在過敏性鼻炎的羊和豚鼠模型中的研究)，j附./.O/tCflM167，A218，2003;和ArimuraA，YasuiK，KishinoJ，AsanumaF,HasegawaH,KakudoS,OhtaniM，AritaH,Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist,S-5751(新的前歹寸腺素受體枯抗劑S-5751對(duì)過敏性炎癥的預(yù)防)，/i^w附fl"/五，77^r.298(2)，411-9，2001]。DP拮抗劑在過敏性結(jié)膜炎和過敏性皮炎的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸彩怯行У腫ArimuraA,YasuiK，KishinoJ，AsanumaF，HasegawaH,KakudoS，OhtaniM,AritaH，Preventionofallergicinflammationbyanovelprostaglandinreceptorantagonist,S-5751(新的前歹寸腺素受體枯抗劑S-5751對(duì)過敏性炎癥的預(yù)防)，/尸^/7m1co/五x/7298(2)，411-9，2001;和TorisuK，KobayashiK，IwahashiM，NakaiY,OnodaT，NagaseT，SugimotoI，OkadaY，MatsumotoR，NanbuF，OhuchidaS，NakaiH，TodaM，Discoveryofanewclassofpotent,selective,andorallyactiveprostaglandinD2receptorantagonists(—類新的有效的、選捧小生和口月良'活'性前列腺素D2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn))，在MW，C&附.12，5361-5378，2004]。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(A)化合物，或其可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，r1是任選被囟素取代的苯基，R2是被囟素取代的苯基，r3是2，6-二氯-節(jié)基、3,5-二氯-節(jié)基、2,4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基，R4是氫，R5是氯，W是氫，并且RS是羥基；或者r是環(huán)己基^tJ^磺?；?，W是4-氯、4-氟、4-曱基或7-氯，R5是氯或乙基，W是氫或甲基，并且Rs是羥基；或者r是環(huán)己基氨基磺?；?，R4是氫，R5是氯，R6是氫，r8是-nhr7,并且R7是曱基、曱基磺?；?、乙基磺酰基、鹵烷基磺?；蛩倪蚧１景l(fā)明的另一方面是藥物組合物，該藥物組合物包含藥用有效量的一種或多種本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、7JC合物或溶劑化物，與可藥用載體混合。本發(fā)明的另一方面是通過給所述患者施用有用有效量的本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物治療患有pgd2介導(dǎo)的障礙的患者的方法，所述的pgd2介導(dǎo)的障礙包括但不限于過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管譯喘和食物過敏)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病、伴隨系統(tǒng)性肥大細(xì)胞活化的障礙、過敏性休克、支氣管縮窄、支氣管炎、濕療、10蕁麻滲、伴隨瘙癢的疾病(例如遺傳過敏性皮炎和蕁麻滲)、由于伴隨瘙癢的行為(例如搔癢和打擊)繼發(fā)產(chǎn)生的疾病(例如白內(nèi)障、^f見網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染和睡眠障礙)、炎癥、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。發(fā)明詳述術(shù)語定義如上文所用并且貫穿發(fā)明說明書，除非特別指出，下列術(shù)語應(yīng)被理解為具有以下含義"本發(fā)明化合物"和相當(dāng)?shù)谋硎鲋傅氖前ㄉ鲜鍪?A)、(1)、(II)或(III)化合物，該表述包括前藥、可藥用鹽和溶劑化物(例如7K合物)，視上下文而定。類似地，當(dāng)涉及中間體時(shí)，無論是否要求它們本身，均指的是包括它們的鹽和溶劑化物，視上下文而定。"鹵代烷基"指的是被一至三個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基。特別的鹵烷基是被一至三個(gè)面素取代的低級(jí)烷基。最特別的卣烷基是,皮一個(gè)卣素取代的低級(jí)烷基。"卣烷基磺?；?，，指的是囟烷基-S02-。實(shí)例包括CF3-S02-。"患者"包括人類和其它哺乳動(dòng)物。本文所述的"可藥用前藥"指的是本發(fā)明化合物的那些前藥，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與具有過度的毒性、刺激和過敏性響應(yīng)的患者的組織接觸，具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比，并且它們?cè)诒景l(fā)明化合物的預(yù)期用途方面是有效的。術(shù)語"前藥"指的是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化得到本發(fā)明化合物或化合物的可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物的化合物。轉(zhuǎn)化可以通過多種機(jī)制發(fā)生，例如通過在血中水解。具有代謝可裂解基團(tuán)的化合物的優(yōu)點(diǎn)在于與母體化合物相比，由于代謝可裂解基團(tuán)的存在，提高了溶解度和/或吸收率，從而顯示出改善的生物利用率，因此，此類化合物用作前藥。以下文獻(xiàn)提供了詳盡的討論DesignofProdrugs(前藥的設(shè)計(jì))，H.Bundgaard編，Elsevier(1985);MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法)；K.Widder等人編，AcademicPress,309-396(1985);ATextbookofDrugDesignandDevelopment^藥物設(shè)計(jì)和發(fā)展教科書)，Krogsgaard-Larsen和H.iiBandgaard編,第5章；"DesignandApplicationsofProdrugs(前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用)"113-191(1991);AdvancedDrugDeliveryReviews(先進(jìn)藥物傳遞綜述)，H.Bundgaard，&1-38，(1992);J.Pharm.Sci"22，285(1988);Chem.Pharm.Bull"N.Nakeya等人，32，692(1984);Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作為新的傳遞系統(tǒng)的前藥)，T.Higuchi和V.Stella,jiA.C.S.SymposiumSeries,和BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體)，E.B.Roche編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;J.Med.Chem"第47巻，No.10,1-12(2004)，將其并入本文作為參考。本發(fā)明化合物的前藥的實(shí)例是酯類前藥。"酯類前藥"指的是在體內(nèi)通過代謝方法(例如通過水解)可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物。例如，包含羧基的本發(fā)明化合物的酯類前藥可以在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的本發(fā)明化合物，例如甲酯類前藥、乙酯類前藥或2-二甲基氨基乙酯類前藥。"可藥用鹽"指的是本發(fā)明化合物的無毒、無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽以及堿加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中原位制備。"藥用有效量"指的是有效產(chǎn)生本文描述的預(yù)期治療作用(例如減輕過敏或減輕炎性作用)的本發(fā)明化合物的量。"溶劑化物"指的是本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié)合。這種物理結(jié)合包括氬鍵鍵合。在某些情況下，例如當(dāng)結(jié)晶固體的晶格內(nèi)包含一個(gè)或多個(gè)溶劑分子時(shí)，溶劑化物能夠被分離。"溶劑化物，，包括溶液相和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括7K合物、乙醇化物和甲醇化物。本發(fā)明的某些化合物是堿性的，并且此類化合物以其游離堿的形式或以其可藥用的^i口成鹽的形式應(yīng)用。酸加成鹽是更l更于應(yīng)用的形式；并且實(shí)際上，以鹽的形式應(yīng)用在本質(zhì)上相當(dāng)于以游離堿的形式應(yīng)用?？梢杂糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括以下所述的那些當(dāng)與游離堿結(jié)合時(shí)產(chǎn)生可藥用鹽，即在藥用劑量下該鹽的陰離子對(duì)患者無毒，以便游離堿內(nèi)在的有益抑制作用不會(huì)因陰離子的副作用而受到損害。雖然所逸喊性化合物的可藥用鹽是優(yōu)選的，但是所有的^成鹽作為游離堿形式的來源都是有用的，即使是特別的鹽本身只是作為中間產(chǎn)物，例如當(dāng)僅僅是出于純化和鑒別的目的而形成該鹽時(shí)，或當(dāng)作為中間體用于通過離子交換方法制備可藥用鹽時(shí)。特別的是，酸加成鹽可以分別通過將游離堿形式的純化的化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)^應(yīng)并且分離所形成的鹽而制備。本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽包括衍生自無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。示例性的酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、奎尼酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱M酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、M磺酸鹽、丙二酸鹽、7jC楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-P-羥基萘?xí)跛猁}、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二-對(duì)-甲苯?；剖猁}、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽。參見例如S.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts(藥用鹽)，"/.J^"r附.^，1-19(1977)，將其并入本文作為參考。當(dāng)本發(fā)明化合物被酸性基團(tuán)取代時(shí)可以形成堿加成鹽，并且該鹽是更^t于應(yīng)用的形式；并且實(shí)際上，以鹽的形式應(yīng)用在本質(zhì)上相當(dāng)于以游離酸的形式應(yīng)用。可用于制備堿加成鹽的堿優(yōu)選包括以下所述的那些當(dāng)與游離酸結(jié)合時(shí)產(chǎn)生可藥用鹽，即在藥用劑量下該鹽的陽離子對(duì)患者無毒，以便游離堿內(nèi)在的有益抑制作用不會(huì)因陽離子的副作用而受到損害。堿加成鹽也可以分別通過將其酸形式的純化的化合物與衍生自堿金屬鹽和堿土金屬鹽的適合的有積堿或無才;u^應(yīng)并且分離所形成的鹽而制備。堿加成鹽包括可藥用金屬鹽和胺鹽。適合的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽和鋁鹽。特別的鹽是鈉鹽和鉀鹽。適合的無fe^加成鹽是從金屬堿制備的，所述的金屬堿包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅等。適合的胺堿加成鹽是從胺制備的，所述的胺具有足夠的堿性以形成穩(wěn)定的鹽，并且優(yōu)選包括醫(yī)藥化學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的那些胺，由于它們具有適合于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的低毒性和可接受性。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N，-二節(jié)基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-千基苯乙基胺、二乙基胺、哌溱、三(羥基曱基)-氨基曱烷、四甲基氫氧化銨、三乙基胺、二節(jié)基胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、脫氫機(jī)胺、N-乙基哌啶、千基胺、四曱基銨、四乙基銨、甲基胺、二曱基胺、三甲基胺、乙基胺、堿性M酸(例如賴氨酸和精氨酸)和二環(huán)己基胺。本發(fā)明化合物的鹽不但其本身作為活性化合物是很有用的，從純化化合物的目的而言，它們也是很有用的，例如通過本領(lǐng)域l支術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，利用鹽和母體化合物、副產(chǎn)物和/或原料之間的溶解度差異可以純4匕該^:合物。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到的是本發(fā)明化合物可以包含不對(duì)稱中心。這些不對(duì)稱中心可以獨(dú)立地是R構(gòu)型或S構(gòu)型。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是本發(fā)明的某些化合物也可以顯示出幾何異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的單一的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體混合物。此類異構(gòu)體可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法(例如色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù))從它們的混合物中分離出來，或者它們分別從它們的中間體的適合的異構(gòu)體制備。另外，在本發(fā)明化合物可能存在互變異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明旨在包括化合物的所有互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物以及用于它們的制備的中間體和原料根據(jù)IUPAC命名原則命名，其中特征基團(tuán)作為主要基團(tuán)而引用的優(yōu)先次序遞減如下酸、酯、酰胺等。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是對(duì)于同時(shí)通過結(jié)構(gòu)式和命名名稱涉及的特別化合物，如果結(jié)構(gòu)式和命名名稱互相不一致，則結(jié)構(gòu)式優(yōu)先于命名名稱。本發(fā)明的一個(gè)特別實(shí)施方案是式(I)化合物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、7jc合物或溶劑化物，其中R是！^CH2S02-、R2CH2S02NH-或R3NHS02-;14R1是任選被鹵素取代的苯基；W是被囟素取代的苯基；并且R3是2，6-二氯-節(jié)基、3,5-二氯-芐基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基。本發(fā)明的另一個(gè)特別實(shí)施方案是式(I)化合物(其中R是R3NHS02-)，或其可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的另一個(gè)特別實(shí)施方案是式(II)化合物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，R"是4-氯、4-氟、4-甲基或7-氯；R5是氯或乙基；并且W是氫或甲基。本發(fā)明的另一個(gè)特別實(shí)施方案是式(II)化合物(其中R5是氯并且議6是氫)，或其可藥用鹽、7JC合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的另一個(gè)特別實(shí)施方案是式(III)化合物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、7JC合物或溶劑化物，其中R是曱基、甲基磺?；?、乙基磺?；?、鹵烷基磺酰基或四哇基。其中:本發(fā)明的另一個(gè)特別實(shí)施方案是選自下列的化合物(2-[4-氯-3-(2，6-二氯-爺基氨磺?；?-苯基-lH-吲哚-3-基)-乙酸，(2-[4-氯-3-(3，5-二氯-節(jié)基氨磺酰基)-苯基卜lH-吲咮-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基}-111-吲咮-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-111-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基}-111-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基}-111-吲哚-3-基)-乙酸，-乙酸，(2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基-lH-丐l味-3-基)-乙酸，2-[2畫(4-氯畫3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111國11引哚畫3畫基]-^甲基-乙酰胺，[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲味-3-基-乙酸，[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-11^引咮-3-基]-乙酸鉀，[2畫(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-氟-111-丐|咮-3-基-乙酸，[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-4-曱基-lH-吲咮-3-基l-乙酸，[7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲咮-3-基卜乙酸，2-氯-N-環(huán)己基-5-[3-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-lH-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，2-氯-N-環(huán)己基-5-[3-(2-乙磺?；被?2-氧代-乙基)-lH-丐l哚-2-基-苯磺酰胺，2-氯-N-環(huán)己基-5-3-(2-氧代-2-三氟曱磺?；被?乙基)-lH-吲哚-2-基]-苯磺酰胺，2-[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引咪-3-基l-N-(lH-四唑-5-基)-乙酰胺，[2-(3-環(huán)己基氨磺?；鶉?-乙基-苯基)-lH-丐l咮畫3-基曙乙酸，2-[2-(4畫氯畫3畫環(huán)己基氨磺?；嫳交?-lH畫P引咮-3-基]畫丙酸，{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；?-苯基-111-吲咪-3-基}-乙酸，或(2-[4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；z)-苯基]-lH-吲咮-3-基卜乙酸，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明化合物顯示出前列腺素D2受體拮抗活性并且可用作藥理學(xué)活性劑。因此，它們被納入藥物組合物并且用于治療患有某些醫(yī)學(xué)障礙的患者。根據(jù)文獻(xiàn)中和下文藥理學(xué)試驗(yàn)部分描述的試驗(yàn)并且相信試驗(yàn)結(jié)果是與人類和其它哺乳動(dòng)物的藥理學(xué)活性相關(guān)的，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物是前列腺素D2受體拮抗劑。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其用于治療患有或易患可以通逸沲用PGD2拮抗劑而改善的病癥的患者。例如，因此本發(fā)明化合物可以用于治療多種PGD2介導(dǎo)的障礙，所述的障礙包括但不限于過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管哮喘和食物過敏)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病、伴隨系統(tǒng)性肥大細(xì)胞活化的障礙、過敏性休克、支氣管縮窄、支氣管炎、蕁麻滲、濕疹、伴隨瘙癢的疾病(例如遺傳過敏性皮炎和蕁麻滲)、由于伴隨瘙癢的行為(例如搔癢和打擊)繼發(fā)產(chǎn)生的疾病(例如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染和睡眠障礙)、炎癥、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。本發(fā)明化合物進(jìn)一步用于涉及與下列藥物的組合療法的治療(i)抗組胺藥，例如非索非那定、氯雷他定和西替利溱(citirizine)，用于治療過敏性鼻炎；(ii)白三烯拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特，用于治療過敏性鼻炎、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等。特別參考WO01/78697A2的權(quán)利要求；(iii)P激動(dòng)劑，例如沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)和特布他林(terbutaline)，用于治療哮喘、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等；(iv)抗組胺藥，例如非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定和西替利嗪，用于治療哮喘、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等；(v)PDE4(磷酸二酯酶4)抑制劑，例如羅氟司特和西洛司特，用于治療哞喘、COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等；或者(vi)TP(血栓烷A2受體)或CrTh2(在Th2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-同源分子)拮抗劑，例如雷馬曲班(Ramatrobran)(BAY-u3405)，用于治療COPD、過敏性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等。本發(fā)明的治療方法的特別實(shí)施方案是治療過敏性鼻炎。本發(fā)明的治療方法的另一個(gè)特別實(shí)施方案是治療支氣管哮喘。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)，提供了用于治療患有或易患可以通過施用PGD2拮抗劑而改善的病癥(例如上述病癥)的人類或動(dòng)物患者的方法，該方法包括給患者施用有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物。"有效量"旨在描述作為前列腺素D2受體拮抗劑有效并且因此產(chǎn)生預(yù)期的治療作用的本發(fā)明化合物的量。本文中涉及的治療應(yīng)當(dāng)理解為包括預(yù)防性治療和確*珍病癥的治療。本發(fā)明還包括在其范圍內(nèi)的藥物組合物，所述的藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物與可藥用載體混合。實(shí)際上，本發(fā)明化合物可以以可藥用劑型通過局部或全身施用施用于人和其它動(dòng)物，所述的施用包括口服、吸入、直腸、鼻、口腔、舌下、陰道、結(jié)腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)、池內(nèi)和WI內(nèi)施用。應(yīng)當(dāng)理解的是優(yōu)選的途徑可以隨例如受試者的病癥而不同。"可藥用劑型"指的是本發(fā)明化合物的劑型并且包括例如片劑、糖錠劑、散劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑(包括混懸劑)、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、膠嚢劑和栓劑，以及用于注射的液體制劑，包括脂質(zhì)體制劑。其技術(shù)和配方通?？梢栽赗emington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物學(xué))，MackPublishingCo.，Eastern,PA，最新版本)中找到。18本發(fā)明的特別方面提供了以藥物組合物形式施用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明化合物和可藥用載體?？伤幱幂d體包括至少一種選自以下的組分可藥用載體、稀釋劑、包衣劑、佐劑、賦形劑或介質(zhì)，例如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、乳劑穩(wěn)定劑、助懸劑、等滲劑、餘未劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、其它治療劑、潤滑劑、吸收延遲或促進(jìn)劑和^t劑，這取決于施用方式和劑型的性質(zhì)。示例性助懸劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素，偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物。用于預(yù)防微生物作用的示例性抗菌劑和抗真菌劑包括對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。示例性等滲劑包括糖、氯化鈉等。用于延長吸收的示例性吸收延遲劑包括單硬脂酸鋁和明膠。用于增加吸收的示例性吸收促進(jìn)劑包括二曱亞砜和相關(guān)類似物。示例性稀釋劑、溶劑、介質(zhì)、增溶劑、乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、四氫糠醇、苯甲酸千酯、多元醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、Tween60，Span60，鯨蠟醇硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基琉酸鈉、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蕘麻油和^油)以及可注射有機(jī)酯例如油酸乙酯等，或這些物質(zhì)的適合的混合物。示例性賦形劑包括乳糖(lactose)、乳糖(milksugar)、檸檬酸鈉、碳酸鈞和辨酸二釣。示例性崩解劑包括淀粉、藻酸以及某些硅酸鹽^物。示例性潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂feiH酸鈉、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。可藥用栽體的選擇通常根據(jù)活性化合物的化學(xué)性質(zhì)(例如溶解性)、施用的特別方式和用藥實(shí)際中遵守的規(guī)定來確定。19適合口服施用的本發(fā)明的藥物組合物可以作為獨(dú)立的單元例如固體劑型，例如每種包含預(yù)定量的活性成分的膠嚢劑、扁嚢劑或片劑，或作為粉末或顆粒劑存在；作為液體劑型例如溶液劑或者在水液體或非水液體中的混懸劑存在，或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在?；钚猿煞忠部梢砸源笸鑴?、藥糖劑或糊劑存在。"固體劑型"指的是本發(fā)明化合物的劑型是固體形式，例如膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑、糖錠劑或顆粒劑。在此類固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種常用的惰性賦形劑(或載體)混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽絡(luò)合物和Na2C03,(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收加速劑，例如季銨化合物，(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸釣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂1^克酸鈉，(j)遮光劑，(k)緩沖劑，以及在腸道某部分以緩釋方式釋放本發(fā)明化合物的物質(zhì)。片劑可以任選與一種或多種輔助成分以壓制或模制的方式制備。壓制片劑可以通過將自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒形式的活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或*劑混合在適合的機(jī)器中壓制而制備。賦形劑(例如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸4丐、磷酸二鈣)和崩解劑(例如淀粉、藻酸和某些硅酸鹽絡(luò)合物)與潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂!^克酸鈉和滑石粉)結(jié)合可以應(yīng)用。用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物可以在適合的機(jī)器中模制而制成模制片劑。片劑可以任選包衣或刻痕并且可以配制以提供所含活性成分的緩釋或控釋。劑，應(yīng)用的賦形劑例如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙鄉(xiāng)如果需要，并且為了更有效的分布，化合物可用微膠嚢包封或附著于緩釋或靼向傳遞系統(tǒng)，例如生物可相容的、生物可降解的聚合物基質(zhì)(例如聚(d，l-丙交酯-乙交酯共聚物))、脂質(zhì)體和微球，并且通過被稱為皮下或肌內(nèi)貯庫的技術(shù)進(jìn)行皮下注射或肌內(nèi)注射以使該化合物在兩周或更長時(shí)間內(nèi)連續(xù)緩慢釋放。化合物可以滅菌，例如，通過除菌過濾器過濾或通過將滅菌劑加入無菌固體組合物中，在應(yīng)用前立即將其溶于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。"液體劑型"指的是給患者施用的活性化合物的劑型是液體形式，例如可藥用乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可以包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。當(dāng)應(yīng)用水混懸劑時(shí)，它們可以包含乳化劑或助懸劑。適合局部施用的藥物組合物指的是適合局部施用于患者的形式的制劑。制劑可以作為本領(lǐng)域眾所周知的局部用軟膏劑、油膏劑、散劑、噴霧劑和吸入劑、凝膠劑(基于水或醇)、乳膏劑存在；或者，摻入至機(jī)制中以用作貼劑，其使得化合物可以通過透皮屏障控制性釋放。當(dāng)配制成軟骨劑時(shí)，活性成分可以與石蠟或水溶性軟膏基質(zhì)一起應(yīng)用?？蛇x擇的是，活性成分可以與水包油乳膏劑基質(zhì)配制成乳膏劑。適合局部施用于眼的制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶于或懸浮于適合的載體中，尤其是活性成分的水溶劑。適合局部施用于口的制劑包括錠劑，該錠劑在矯味基質(zhì)中包含活性成分，所述的基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；芳香錠劑，該芳香錠劑在惰性基質(zhì)中包含活性成分，所述的惰性基質(zhì)例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口劑，該漱口劑在適合的液體載體中包含活性成分。乳劑藥物組合物的油相可以通過已知的方式由已知的成分組成。雖然該相可以僅包含乳化劑，但是希望包含至少一種乳化劑與脂肪或油，或與脂肪和油兩者的混合物。在特別的實(shí)施方案中，親水乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起應(yīng)用。乳化劑單獨(dú)或與穩(wěn)定劑一起構(gòu)成乳化蠟，并且與油和脂肪一起構(gòu)成乳化軟膏劑基質(zhì)，其形成了乳膏制劑的油分散相。如果需要，乳膏劑基質(zhì)的7K相可以包括例如至少30%w/w的多羥基醇，即具有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇，例如丙二醇、丁l，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它們的混合物。預(yù)期局部制劑可以包含增加吸收或活性成分通過皮膚或其它感染區(qū)域的穿透性的化合物。適合于藥物組合物的油或脂肪的選擇基于獲得預(yù)期的性質(zhì)。因此，乳膏劑應(yīng)優(yōu)選為非脂、無色并且可洗的產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有適合的稠度以避免從管或其它容器中滲漏出來?？梢詰?yīng)用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯例如肉豆蔻酸二異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸-2-乙基己酯或被:稱為CrodamolCAP的支鏈酯混合物。這些可以單獨(dú)應(yīng)用或組合應(yīng)用，取決于所需的性質(zhì)?？蛇x擇的是，可以應(yīng)用高熔點(diǎn)脂質(zhì)例如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適合直腸或陰道施用的藥物組合物指的是適合直腸或陰道施用于患者的形式并且包含至少一種本發(fā)明化合物的制劑。栓劑是此類制劑的特別形式，其可以通過將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，所述的栓劑在常溫下是固體但在體溫時(shí)是液體，因此在直腸或陰道腔中融化并且釋放活性組分。通過注射施用的藥物組合物可以通過透肌肉、靜脈內(nèi)、自內(nèi)和/或皮下注射。本發(fā)明的組合物配制在液體溶液中，特別是生理上相容的緩沖液例如Hank溶液或Ringer溶液中。另外，組合物可以配制成固體形式并且在應(yīng)用前立即重新溶解或懸浮。凍干形式也包括在內(nèi)。制劑是無菌的并且包括乳劑、混懸劑、水和非水注射溶液劑，其可以包含助懸劑和增稠劑以及抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使制劑與預(yù)期受試者的血液等滲并且具有適當(dāng)調(diào)節(jié)的pH值的溶質(zhì)。適合經(jīng)鼻或吸入施用的本發(fā)明的藥物組合物指的是適合經(jīng)鼻或吸入施用于患者的形式的組合物。組合物可以包如除末形式的載體，其粒徑范圍為例如1至500微米(包括粒徑范圍為20至500微米之間，以5微米為增量，例如30微米、35微米等)。其中栽體是液體的例如作為鼻噴劑或滴鼻劑施用的適合的組合物包括活性成分的水溶液或油溶液。適合以氣霧劑施用的組合物可以根據(jù)常規(guī)方法制備并且可以與其它治療劑一起釋放。對(duì)于吸入治療，計(jì)量吸入器用于施用本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平可以改變以獲得活性成分的量，該量4吏得患者對(duì)特別的組合物和施用方法產(chǎn)生預(yù)期的治療響應(yīng)。22因此，對(duì)于任何特別的患者選擇的劑量水平取決于多種因素，所述的因素包括預(yù)期的治療作用、施用途徑，預(yù)期的治療持續(xù)時(shí)間、疾病的病因和嚴(yán)重程度，患者的病情、體重、性別、飲食和年齡，每種活性成分的類型和潛能、吸收、代謝和/或排泄的速率以及其它因素。以單劑量或分劑量施用于患者的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠梢允抢缑刻旒s0.001至約100mg/kg體重并且優(yōu)選0.01至10mg/kg/天。例如，成年人每天吸入的劑量通常是約0.01至約100、優(yōu)選約0.01至約10mg/kg體重；每天口服施用的劑量是約0.01至約100、優(yōu)選O.l至70、更特別的是0.5至10mg/kg體重；并且每天靜脈內(nèi)施用的劑量是約0.01至約50、優(yōu)選0.01至10mg/kg體重。組合物中活性組分的百分比可以改變，但它仍應(yīng)構(gòu)成一定的比例以便可以獲得適合的劑量。劑量單位組合物的含量可以是日劑量的一部分，其可以組成日劑量。顯然，數(shù)種單位劑型可以在約相同的時(shí)間施用。為了獲得預(yù)期的治療作用，可以根據(jù)需要頻繁地施用劑量。某些患者可能對(duì)更高或更低的劑量迅速響應(yīng)并且可能發(fā)現(xiàn)更低的劑量足以維持。對(duì)于其他患者，根據(jù)每個(gè)特別患者的生理需要，可能有必要進(jìn)行每天1至4劑量的長期治療。自不待言，對(duì)于其他患者，將有必要開出每天不超過一或兩劑量。制劑可以通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任何方法制備成單位劑型。該方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相結(jié)合的步驟。通常，制劑通過將活性組分與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者一起均勻并且緊密地結(jié)合，然后如果需要使產(chǎn)品成形而制備。制劑可以以單位劑量或多劑量容器存在，例如密封的安瓿和帶膠塞的小瓶，并且可以在凍干條件下保存，只需在應(yīng)用前立即加入無菌液體載體例如注射用水。臨時(shí)注射溶液劑和混懸劑可從前述的那類無菌粉末、顆粒和片劑制備。本發(fā)明化合物可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法制備，所述的已知的方法指的是此前應(yīng)用的方法或文獻(xiàn)中描述的方法，例如R.C.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations(有機(jī)轉(zhuǎn)化大全)，VCH出版商，1989中描述的那些方法。23本發(fā)明化合物的酯類前藥可以通過將具有羧基的本發(fā)明化合物與式Y(jié)OH(其中Y是烷基或者被氨基、烷基氨基或二烷基M取代的烷基)的醇偶聯(lián)來制備，以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)方法得到酯鍵。實(shí)例包括在HBTU的存在下，或者任選在DIEA的存在下，在DCM中、在室溫下進(jìn)行偶聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法通過將游離堿與適合的M應(yīng)來制備。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以通過將游離堿溶于水或醇的水溶液或其它包含適合的酸的適合的溶劑中并且通過蒸發(fā)溶液而分離出鹽來制備；或者通過將游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)來制備，在該情況下，直接分離出鹽或通過濃縮溶液而獲得鹽。本發(fā)明化合物的^&口成鹽可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法從鹽再生。例如，通過用堿例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，本發(fā)明的母體化合物可以從它們的酸加成鹽再生。本發(fā)明化合物可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法從它們的堿加成鹽再生。例如，通過用酸例如鹽酸處理，本發(fā)明的母體化合物可以從它們的堿力口成鹽再生。在本發(fā)明的制備過程中，本發(fā)明化合物可以方便地制備或形成溶劑化物(例如7jc合物)。通過應(yīng)用有機(jī)溶劑例如二惡烷、THF或MeOH從水/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶可以方便地制備本發(fā)明化合物的水合物。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知的方法通過將游離酸與適合的*應(yīng)來制備。例如，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可以通過將游離酸溶于水或醇的水溶液或其它包含適合的堿的適合的溶劑中并且通過蒸發(fā)溶液而分離出鹽來制備；或者通過將游離酸與堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)來制備，在該情況下，直接分離出鹽或通過濃縮溶液而獲得鹽。原料和中間體可以通過本申請(qǐng)書中描述的方法或改進(jìn)已知的方法來制備。通過審視以下實(shí)施例，本發(fā)明化合物、它們的方法或制備以及它們的生物活性將顯得更加清晰，所述的實(shí)施例僅用于說明并且不認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物是通過例如以下分析方法鑒定的。確定保留時(shí)間(Rt)和相關(guān)的質(zhì)量離子的高壓液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)試驗(yàn)應(yīng)用以下方法之一進(jìn)行。質(zhì)i普(MS)應(yīng)用MicromassLCT質(zhì)i普儀記錄。該方法是正電噴霧離子化，掃描質(zhì)量m/z為100至1000。液相色語在HewlettPackard1100系列二元泵和脫氣機(jī)上進(jìn)行；固定相PhenomenexSynergi2nHydro-RP20x4.0mm柱，流動(dòng)相入=0.1%在水中的曱酸(FA)，B-0.1。/o在乙腈中的FA。注入體積為5^L，用CTCAnalyticalPAL系統(tǒng)注入。流速為1mL/分鐘。梯度為3分鐘內(nèi)從10%B至90%B并且2分鐘內(nèi)從卯。/oB至100%B。輔助檢測(cè)器是HewlettPackard1100系列UV檢測(cè)器，波長=220nm和SedereSEDEX75蒸發(fā)光散射(ELS)檢測(cè)器，溫度=46°〇，N2壓力-4bar。300MHz^核磁共振光鐠(NMR)應(yīng)用配有ASW5mm探針的VarianMercury(300MHz)光語儀在環(huán)境溫度下記錄。在NMR中，化學(xué)位移(5)參照作為內(nèi)標(biāo)的四甲基珪烷(TMS)以百萬分之幾(ppm)表示。下含義:，指的是千克，"g"指的是克，""mg"指的是毫克，>g"指的是微克，"mol"指的毛學(xué)爾，"mmol"指的是毫摩爾，"M"指的^爾/升，"mM，，指的是毫摩爾/升，'、M"指的是孩傳爾/升，"nM，，指的是納摩爾/升，"L"指的是升，"mL"或"ml"指的是毫升，>L，，指的是微升，"。C"指的是攝氏溫度，"mp，，或"m.p."指的是熔點(diǎn)，"bp"或"b.p."指的是沸點(diǎn)，"mmofHg"指的是以毫米汞柱計(jì)的壓力，"cm"指的是厘米，"rnn"指的是納米，"abs."指的是絕對(duì)的，"conc."指的是濃的，"c"指的是以g/mL計(jì)的濃度，"rt"指的是室溫，"TLC"指的是薄層色譜，"HPLC"指的是高效液相色譜，"i.p."指的M膜內(nèi)的，"i.v."指的是靜脈內(nèi)的，"s，，=單峰，"d，，=雙峰，"t，，=三重峰，"q，，=四重峰，"m"=多重峰，"dd，，=雙雙峰，"br，，=寬峰，"LC，，=液相色鐠，"MS"=質(zhì)語，"ESI/MS"=電噴霧電離/質(zhì)鐠，"RT"=保留時(shí)間，"M"=分子離子，"PSI"=磅/平方英寸，"DMSO"=二甲亞砜，"DMF"-N，N-二甲基甲酰胺，"CDI"=1，1，-羰基二咪唑，"DCM，，或"CH2C12"25=二氯甲烷，"HCr=鹽酸，"SPA"=閃爍接近分析，"ATTC"=美國典型菌種收藏所，"FBS，，4臺(tái)牛血清，"MEM"=最低基本培養(yǎng)基，"CPM，，=每分鐘計(jì)數(shù)，"EtOAc"=乙酸乙酯，"PBS，，=磷酸鹽緩沖鹽水，"TMD"=跨膜區(qū)，"IBMX，^3-異丁基-l-甲基黃嘌呤，"cAMP"-環(huán)腺苷酸，"IUPAC"=國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)，"MHz、兆赫，"PEG"-聚乙二醇，"MeOH"=甲醇，"N，，=當(dāng)量濃度，"THF，，=四氫呋喃，"h"=小時(shí)，"min"=分鐘，"MeNH2，，=曱胺，"N2"=氮?dú)猓?iPrOH，，=異丙醇，"O.D."=外徑，"MeCN，，或"CH3CN，，=乙腈，"Et20，，=乙醚，"TFA，，=三氟乙酸，"PrepLC"=制備"快速，，液相色語，"SPE"=固相萃取，"LAH，，=氫化鋰鋁，"pmol"=皮摩爾，"庚烷"=正庚烷，"HMBA-AM"樹脂=4-羥基甲基苯曱酸絲甲基樹脂，"PdCl2(dppf)2"=1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM^^物，"HBTU，，-2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l，3，3畫四甲基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽，"DIEA，，=二異丙基乙基胺，"CsF"=氟化銫，"LiOH"=氫氧化鋰，"~"=約，"IC5q"-在SPAcAMP分析中在人類LS174T細(xì)胞中產(chǎn)生50%抑制的化合物濃度。實(shí)施例實(shí)施例1:(a)(2-『4-氯-3-(2,4-二氯-爺基氨磺?；?-苯基l-lH-P引哚-3-基卜乙酸步驟l:將發(fā)煙硝酸(1.5L)在水/鹽浴中冷卻至約-5。C。歷經(jīng)30分鐘，將4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸(150g，0.706mol)分批加入至機(jī)械攪拌的溶液中，并且將反應(yīng)混合物在約-5。C至約-7。C的溫度下攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入碎水/水(3L)中并且在室溫下攪拌過夜。將固體物質(zhì)過濾，用水洗滌直至洗滌液呈中性，風(fēng)干，并且最終在真空烘箱中在約85X:下干燥，得到4-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸，為固體(159.1g)。步驟2:歷經(jīng)40分鐘，在100-105。C下，在M攪拌的4-(4-氯-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸(150g，0.582mol)在水(900mL)和濃HC1(12mL)中的懸浮液中加入亞硫酸氫鈉溶液(393g，2.07mol，在800mL水中)。加入后，將混合物回流1小時(shí)。通過加入4NHCl(lOOmL)將pH調(diào)節(jié)至2。將混合物再回流30分鐘，冷卻至室溫并且過濾，得到4-(3-M-4-氣-苯基)-4-氧代-丁酸，為固體(79.3g)。LCMS:RT=2.39分鐘，MS:228(M+H);&醒R(300MHz，DMSO-D6)32.51(t，J=6Hz，2H)3.11(t，J=6Hz，2H)5.58(s，2H)，7.1(dd，J=6.2Hz，J=2Hz,1H)7.29(d，J=8Hz,1H)7.36(d，J=2Hz，1H)12.08(寬峰s，1H)。步驟3:將在DMF(20mL)中的4-(3-#^-4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸(16.2g，71.16mmol)加入至濃HC1(35mL)和水(150g)的混合物中。歷經(jīng)5分鐘，在-5。C至-10。C的溫度下，通過移液管將亞硝酸鈉(5.25g，76.1mmol)的水(18mL)溶液加入溶液表面之下。將反應(yīng)混合物溫至0。C并且攪拌15分鐘。在室溫下將溶液緩慢加入至用二氧化硫氣體飽和的氯化銅二水合物(5.58g，32.7mmol)在冰醋酸(175mL)中的混合物中。將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌45分鐘，加入水(500mL)并且將溶液攪拌1小時(shí)。將燒瓶冷卻至10°C并且將固體過濾并且用水洗滌，得到4-(4-氯-3-氯磺?；?苯基)-4-氧代-丁^，為固體(12.94g)。LCMS:R產(chǎn)2.68分鐘，MS:310(M+H);iHNMR(300MHz,DMSO-D6)Sppm2.56(t,J=6Hz，2H)3.19(t，J=6Hz，2H)7.51(d，J=8Hz，lH)7.87(dd，J=6Hz，J=2Hz，1H)8.39(d，J=2Hz，1H)12.66(寬峰s,1H)。步驟4:在0。C下，將4-(4-氯-3-氯磺?；?苯基)-4-氧代-丁酸(2g，6.43mmol)加入至攪拌的2，4-二氯千基胺(2.82g,16mmol)在DCM:MeOH混合物(l:l，50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2NHC1水溶液酸化(pH2)并且用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空蒸發(fā)，得到4-『4-氣-3-(2,4-二氯-芐基氨磺?；?-苯基1-4-氧代-丁酸，為半固體(2.1g)。LCMS:R產(chǎn)2,38分鐘，MS:448(M-H)。步驟5:在微波容器中，在4-[4-氯-3-(2，4-二氯-千基氨磺?；?-苯基-4-氧代-丁酸(800mg，1.78mmo1)、對(duì)曱苯磺酸一7jC合物(520mg，2.7mmol)27和氯化鋅(370mg，2.7mmol)在冰醋酸(15mL)中的混合物中加入苯基肼(300mg，2.78mmo1)。將該加蓋容器在180。C下微波加熱40分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，轉(zhuǎn)移至錐形瓶中，并且加入2NHC1水溶液(50mL)。將有機(jī)層分離并且將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮。將殘留物通過制備HPLC分離(流動(dòng)相乙腈-水，含0.1%TFA;梯度歷經(jīng)10分鐘，10-100%)純化，得到{2-『4-氯-3-(2,4-二氯-芐基氨磺?；?-苯基l-lH-吲咮-3-基卜乙酸，為固體(145mg)。LCMS:R產(chǎn)2.78分鐘，MS:523(M+H)。iH匪R(300MHz，DMSO-D6)83.74(s，2H)4.23(d，J=6Hz，2H)7.06(t，J=7Hz，1H)7.17(t，J=7Hz，1H)7.3畫7.48(m，4H)，7.56(d，J=8Hz,1H)7'75(d，J=8.3Hz，1H)7'87(d，J=8Hz，1H)8.22(d，J=2Hz，1H)8.64(t，J=6.9Hz,1H)11.52(s，1H)，12.4(寬峰s,1H)。IC50=4nM。(b)Q-『4-氯-3-(2,6-二氯-芐基氨磺?；?-苯基l-lH-丐l咮-3-基r乙酸步驟l:通過與實(shí)施例1(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用2,6-二氯節(jié)基胺(2.82g)代替2,4-二氯芐基胺，制備4-4-氯-3-(2,6-二氯-芐基氨磺酰基)-苯基l-4-氧代-丁酸，為粉末(2.12g)。LCMS:RT=2.1分鐘，MS:448(M-H)。步驟2:通過與實(shí)施例l(a)步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用4-[4-氯-3-(2，6-二氯-爺基氨磺?；?-苯基-4-氧代-丁酸(0.8g)代替4-[4-氯-3-(2，4-二氯-芐基氨磺?；?-苯基-4-氧代-丁酸，制備{2-4-氯-3-(2,4-二氯-芐基氨磺酰基)-苯基l-lH-P引咮-3-基L乙酸，為固體(80mg)。LCMS:R產(chǎn)2.72分鐘，MS:523(M+H);&匪R(300MHz,DMSO-D6)S3.75(s，2H)4.36(d，2H，J=5.2Hz)，7.06(t，J=7Hz,1H)7.1畫7.45(m,5H)7.73(d，J=8.5Hz，lH)7.57(d,J=8Hz，1H)7.88(dd,J=6Hz,J=2.2Hz,1H)8.25(d，J=2Hz，1H)8,33(t，J=5Hz，1H)11.5(s，1H),12.4(寬峰s，IH)。IC5。=3nM。(c)(2-f4-氯-3-(3,5-二氯-芐基氨磺酰基)-苯基l-lH-吲哚-3-基r乙酸步驟l:通過與實(shí)施例1(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用3，5-二氯節(jié)基胺(2.82g)代替2，4-二氯芐基胺，制備4-『4-氯-3-(3,5-二氯-芐基氨磺酰基)-苯基卜4-氧代-丁酸,為固體(2.12g)。LCMS:RT=2.42分鐘，MS:450(M+H)。步驟2:通過與實(shí)施例l(a)方法A步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用4-[4-氯-3-(3，5-二氯-芐基氨磺?；?-苯基-4-氧代-丁酸(0.8g)代替4-[4-氯-3-(2，4-二氯-芐基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸，制備{2-『4-氯-3-(3,5-二氯-芐基氨磺酰基)-苯基l-lH-P引咪-3-基V乙酸，為固體(160mg)。LCMS:RT=2.78分鐘，MS:523(M+H)。！11NMR(300MHz，DMSO-D6)83.72(s，2H)4.19(d，J=6.2Hz，2H)，7.06(t,J=7Hz，1H)7.1-7.45(m，5H)7.57(d，J=8Hz，1H)7.71(d，J=8.2Hz，1H)7.85(dd，J=6.2Hz，J=2.2Hz，1H)8.19(d，J=2.2Hz，1H)8.65(t,J=6.4Hz，1H)11.5(s,1H),12.4(寬峰s，1H)。ICS0=12nM。(d)(2-{4-氯-342-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基VlH-吲哚-3-基)-乙酸步驟l:通過與實(shí)施例1(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用2，4-二氯苯乙基胺(3.04g)代替2,4-二氯芐基胺，制備4畫{4-氯-342-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基}-4-氧代-丁酸，為固體(2.3g)。LCMS:RT=2.52分鐘，MS:464(M+H)。步驟2:通過與實(shí)施例l(a)方法A步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用4-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺?；?苯基}-4-氧代-丁酸(0.83g)代替4-[4誦氯-3-(2,4-二氯-千基氨磺酰基)-苯基]-4-氧代-丁酸，制備(244-氯-3-『2-(2,4-二氯-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基卜1!1-吲哚-3-基)-乙酸(150mg)。LCMS:R產(chǎn)2.64分鐘，MS:537(M+H)。iH匪R(300MHz，DMSO-D6)82'81(t,J=7Hz,2H)3,2(m，2H)3.75(s，2H)，7.06(t，J=7.2Hz，1H)7.16(t，J=7.3Hz，lH)7.29(s,2H)7.43(m,2H)7.56(d,J=7.7Hz，1H)7.74(d，J=8.2Hz，lH)7.9(dd，J=6.3Hz,J=2.2Hz，1H)8.13(t，J=5.7Hz,1H)8.23(d，J=2.2Hz，lH)11.52(s，1H),12.4(寬峰s,1H)。IC5。=2nM。實(shí)施例2:(a)(2-{4-氯-3-『2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基卜111-吲哚-3-基)-乙酸步驟1:在N2下，將2-氯硝基苯(53g,0.34mol)、4失(1.5g)和溴(23mL，0.45mol)的混合物在回流下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)濃縮并且將殘留物通過快速色鐠在珪膠上純化，用10。/。EtOAc-庚烷洗脫。將適合的級(jí)分濃縮、過濾并且用乙醇沖洗并且干燥。將固體在乙醇中重結(jié)晶，得到5-溴-2-氯硝基苯(37.9g)。將母液在0。C下儲(chǔ)存過夜后，將第二批產(chǎn)物分離并且干燥，得到另一部分5-溴-2-氯硝基苯(7g)。MS:235(M+H);熔點(diǎn)65-67。C。步驟2:將5-溴-2-氯硝基苯(10.3g，43.6mmol)的EtOAc(200mL)溶液經(jīng)Raney鎳(6g，50%在H20中)在55psiH2下氬化5小時(shí)。將混合物通過珪藻土墊過濾并且用EtOAc沖洗。將濾液用含醚HC1(60mL，1MEt20溶液)在N2下處理。將產(chǎn)生的懸浮液攪拌1小時(shí)并且加入Et2O(100-200mL)。將混合物過濾，得到5-溴-2-氯苯胺鹽酸鹽(4.85g)，為固體。MS:205(M+H);熔點(diǎn)152-155。C。步驟3:將5-溴-2-氯苯胺鹽酸鹽(41.4g，0.17mol)的CH3CN(380mL)懸浮液冷卻至5。C并且歷經(jīng)10分4中加入濃HC1(277mL)。將懸浮液冷卻至-5。C并且歷經(jīng)10-15分鐘滴加NaN02(14.2g，0.21mol)的H2O(40mL)溶液。將混合物再攪拌5分鐘并且在0"C下加入3t)o/。(w/w)在HOAc(435mL)中的S02，然后加入氯化銅(II)二7JC合物(15.3g,0.09mol)的H2O(40mL)溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并且將固體干燥，得到5-溴-2-氯笨璜酰氯(18.4g)。將濾液在0。C下儲(chǔ)存18小時(shí)。收集沉淀并且干燥，得到另一部分5-溴-2-氯苯磺酰氯(9.6g)。MS:288(M+H)。步驟4:在O'C下，將5-溴-2-氯苯磺酰氯(2g，6.9mmol)緩慢加入至2畫(2-曱氧基-苯基)-乙基胺(1.6g，10.74mmol)和DIEA(2.3g，17.8mmol)在DCM:MeOH(l:l，50mL)中的溶液中。將產(chǎn)生的混合物溫至室溫并且攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2NHC1水溶液(~25mL)酸化并且用DCM(50mL)萃取兩次。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)疏酸鈉干燥并且真空蒸發(fā)，得到5-溴-2-氯-N-『2-(2-曱氧基-苯基)-乙基1-笨晴酰胺(2.23g)，為白色粉末。LCMS:R產(chǎn)2.78分鐘，MS:403(M+H)。步驟5:在室溫、N2下，在l-(叔丁氧基羰基)誦5畫曱氧基畫lH-吲咮畫:2畫基硼酸(2.2g，7.5mmol)、5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基l-苯磺酰胺(2g，5mmol)和CsF(1.14g，7.5mmol)的二嗜、烷畫H20(100mL，9:1)溶液中加入PdCl2(dppf)2(400mg)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化珪柱過濾。將濾液真空濃縮并且將殘留物通過快速色鐠在硅膠上純化，用3%至30%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2國{4-氯-3-『2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基卜p引味-l-曱酸叔丁酯(1.9g)。LCMS:Rf3.4分鐘，MS:541(M+H)。步驟6:將2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基-苯基)_乙基氨磺?；?苯基}-吲味-1-甲酸^又丁酯(1.2g，2.2mmol)和TFA:DCM(l:l，20mL)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并且真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用飽和的NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na2S04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速色i普在珪膠上純化，用5%至40%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-氯-5-(111-丐1哚-2-基)-]\-2-(2-甲氧基-苯基)-乙基l-笨璜酰胺，為粉末(980mg)。LCMS:R產(chǎn)3分鐘，MS:441(M+H)。步驟7:在0。C下，將草酰氯(2M，在DCM中，2mL)緩慢加入至2-氯-5-(lH-P引咮-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(600mg,1.36mmol)的DCM(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物溫至室溫。攪拌3小時(shí)后，加入MeOH(5mL)并且再攪拌10分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快31速色鐠在珪膠上純化，用100/o至50。/。在庚烷中的EtOAc洗脫，得到(2-{4-氯-3-『2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基卜111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱壁，為半固體(540mg)。LCMS:R產(chǎn)2.72分鐘，MS:527(M+H)。步驟8:在室溫下，將三乙基硅烷(0.5mL)緩慢加入至(2-H-氯-3-[2-(2-甲乙基氨磺?；?苯基)-lH-吲咮-3-基)-氧代-乙酸甲酯(500mg;0.95mmol)的TFA(5mL)溶液中。攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物通過快速色語在硅膠上純化，用10%至40%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到(2"4-氯-3-『2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基VlH-吲咮-3-基)-乙酸曱酯，為半固體(440mg)。LCMS:R產(chǎn)2.88分鐘，MS:513(M+H);^匪R(300MHz，CDCl3)S2.81(t,J=6.8Hz，2H)，3.23(q，J=12.6Hz，J=6.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.73(s，3H)，3.81(s，2H),5.24(t，J=5.7Hz，1H)，6.82(m，2H)，7.02(d，J=7.3Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.4(d，J=7.9Hz，1H)，7.53(d，J=8.2Hz，1H)，7.67(d,J=7.7Hz,1H)，7,86(dd，J=6.1Hz，2.2Hz，1H)，8.3(d,J=2.2Hz，1H),8.5(s，1H)。步驟9:在(2-(4-氯-3-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺酰基I-苯基卜lH誦吲咮-3-基)-乙酸甲酯(400mg，0.8mmol)在MeOH/H20(2:l，20mL)中的混合物中加入氫氧化鋰一水合物(200mg，4.8mmo1)。將反應(yīng)混合物在80"C下攪拌3小時(shí)并且濃縮。將殘留物用2NHC1水溶液酸化(pH2)并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空蒸發(fā)。將殘留物通過快速色譜在硅膠上純化，用20%至60%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到(2-{4-氯-3-〖2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基V1H國吲咮-3-基)-乙酸，為粉末(310mg)。LCMS:RT=2.57分鐘，MS:497(M-H);^匪R(300MHz，DMSO-D6)52.67(t，J=8Hz，2H)，3.1(m，2H)，3.62(s，3H)，3.75(s，2H)，6.82(m，2H)，7.02畫7.2(m,4H)，7.41(d，J=8.1Hz，1H)，7.56(d，J=7.9Hz，1H)，7.78(d，J=8.2Hz，1H)，7.91(dd，J=6.3Hz,2.2Hz,1H),8.01(t，J=5.7Hz,1H)，8-25(d，J=2.2Hz，1H),11.55(s，1H)，12.42(s，1H)。IC50=3.8nM。(b)(2-M-氯-3-2-(3-曱氧基-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基卜lH-吲哚隱3曙基)-乙酸/0步驟l:通過與實(shí)施例2(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺代替2-(2-曱氧基-苯基)-乙基胺，制備5-溴-2-氯-N-2-(3-曱氧基-苯基)-乙基1畫^^酰胺，為固體(2.2g)。LCMS:RT=2.71分鐘，MS:402(M-H)。步驟2:通過與實(shí)施例2(a)步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用5-溴-2-氯-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基卜苯磺酰胺代替5-溴-2-氯-^[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制備2-{4-氯-3-『2-(3-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基Hl咮-l-曱酸叔丁酯，為油狀物(1.69g)。LCMS:R產(chǎn)3.34分鐘，MS:541(M+H)。步驟3:通過與實(shí)施例2(a)步驟6類似的方法進(jìn)行，但是用2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-吲哚-l-曱酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基-苯基K引咮-l-曱酸叔丁酯，制備L氯-5-(lH-丐l哚-2-基)-N-『2-(3-曱氧基-苯基)-乙基l-苯磺酰胺，為固體(960mg)。LCMS:R產(chǎn)2.92分鐘，MS:441(M+H)。步驟4:通過與實(shí)施例2(a)步驟7類似的方法進(jìn)行，但是用2-氯-5-(lH-吲咮-2-基)-N-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基卜苯磺酰胺代替2-氯-5-(lH-丐l味-2-基)-N-[2-(2-甲ft^-苯基)-乙基-笨璜酰胺，制備(2-{4-氯-3-『2-(3-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基riH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，為半固體(551mg)。LCMS:R產(chǎn)2.66分鐘，MS:527(M+H)。步驟5:通過與實(shí)施例2(a)步驟8類似的方法進(jìn)行，但是用(2-{4-氯一3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺酰基-苯基}-111-吲咮-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制備(2-{4-氯-3-〖2-(3-曱氧基-苯基V乙基氨磺?；?-苯基1-1H畫吲哚-3-基)-乙酸曱酯(450mg)。LCMS:RT=2.82分鐘，MS:513(M+H)。^匪R(300MHz，CDC13)S2.78(t，J=6.8Hz，2H)，3.27(q,J=13Hz，J=6.6Hz，2H),3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，3.81(s,2H)，5.07(t，J=6Hz，1H),6.7(m，3H)，7.2(m,3H),7.4(d，J=8.1Hz，1H),7.55(d，J=8.1Hz，1H)，7.68(d，J-7.9Hz，1H)，7.86(dd，J=6.1Hz，2.2Hz，1H)，8.3(d,J=2.2Hz，1H),8.47(s，1H)。步驟6:通過與實(shí)施例2(a)步驟9類似的方法進(jìn)行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸曱酯，制備(2-{4-氯-3-『2-(3-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基}-111-巧|咮-3-基)-乙酸,為固體(320mg)。LCMS:RT=2.5分鐘，MS:497(M-H)。，HNMR(300MHz,DMSO-D6》S2.69(t，J=7.2Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，3.75(s，2H),6.7(t，J=6.5Hz，3H)，7.12(m，3H),7，41(d，J=8.1Hz，1H),7.57(d，J=7.9Hz，1H)，7.76(d，J=8.2Hz，1H),7.9(dd,J=6.2Hz，2.1Hz，1H)，8.04(寬峰t，1H)，8.25(d，J=2.1Hz，1H),11.55(s，1H)，12.45(寬峰s,1H)。IC50=3.3nM。(c)(2-{4-氯-3-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基卜lH-吲哚-3-基)-乙酸步驟l:通過與實(shí)施例2(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用2-(4-曱氧基-苯基)畫乙基胺代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制備5-溴-2-氯-N-『2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l畫^t酰胺，為半固體(2,3g)。LCMS:RT=2.71分鐘，MS:402(M畫H)。步驟2:通過與實(shí)施例2(a)步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用5-溴-2-氯_N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺代替5-溴-2-氯-1\-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基〗-絲酰胺，制備2曙{4-氯-3-2-(4-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯國苯基)-P引咮-l-曱酸叔丁酯，為油狀物(1.87g)。LCMS:RT=3.33分鐘，MS:541(M+H)。步驟3:通過與實(shí)施例2(a)步驟6類似的方法進(jìn)行，但是用2-{4-氯34_3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基-苯基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯畫3國[2陽(2-甲氧基-苯基)畫乙基氨磺?；嫳交鵎引哚陽l-甲酸叔丁酯，制備1氯-5-aH-吲哚-2-基)-N-『2-(4-曱氧基-苯基)-乙基l-苯磺酰胺,為固體(950mg)。LCMS:RT=2.91分鐘，MS:441(M+H)。步驟4:通過與實(shí)施例2(a)步驟7類似的方法進(jìn)行，但是用2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-!^[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-苯磺酰胺代替2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-N-[2-(2畫甲氧基-苯基)-乙基I-絲酰胺，制備(2-{4-氯-3-『2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基!-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯，為半固體(5S2mg)。LCMS:Rf2.66分鐘，MS:527(M+H)。步驟5:通過與實(shí)施例2(a)步驟8類似的方法進(jìn)行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制備(2-{4-氯-3-『2-(4-曱緣-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基llH-吲咮-3-基)-乙酸曱酯(445mg)。LCMS:RT=2.81分鐘，MS:513(M+H);'H醒R(300MHz，CDC13)S2.76(t,J=6.6Hz,2H)，3.23(m，2H)，3.73(s,2H),3.77(s,3H),3.82(s,2H),5(t，J=6.1Hz，1H)，6.78(dd,J=5Hz,2Hz，2H),7.02(dd，J=6.6Hz，2Hz，2H)，7.26(m,3H)，7.41(d，J=8.3Hz,1H),7'58(d，J=8.3Hz,1H)，7.69(d,J=7.9Hz，1H),7.88(dd，J=6.0Hz，2.2Hz，m)，8.3(d，J=2.2Hz，1H)，8.33(s,IH)。步驟6:通過與實(shí)施例2(a)步驟9類似的方法進(jìn)行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(4-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基)-lH-吲咮-3-基)-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基卜苯基)-lH-吲哚-3-基)-乙酸曱酯，制備(2-M-氯-3-『2-(4-曱氧基-苯基V乙基氨磺酰基l-笨基VlH-P引哚-3-基)-乙酸，為固體(295mg)。LCMS:R產(chǎn)2.51分鐘，MS:497(M-H)。&NMR(300MHz,DMSO-D6)52.64(t，J=7.4Hz,2H)，3.11(m，2H)，3.67(s,3H)，3.75(s，2H),6.75(d，J=8.6Hz，2H),7.05(m，3H)，7.17(t，J=7.3Hz，1H),7.41(d，J=8.1Hz，1H)，7.58(d，J=7.9Hz，1H),7.76(d，J=8.2Hz,1H)，7.9(dd，J=6.3Hz，2Hz，1H)，8.01(寬峰s,1H)，8.23(d，J=2Hz，1H),11.54(s，1H)，12.42(寬峰s,1H)。IC50=3nM。(d)(2-{4-氯-3-『2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基VlH-吲味-3-基)-乙酸步驟l:通過與實(shí)施例2(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基胺(2.2g)代替2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺，制備5-溴-2畫氯畫N-『2國(2-三氟曱氧基-苯基)畫乙基1-M酰胺，為固體(2.4g)。LCMS:RT=2.96分鐘，MS:455.9(M畫H)。步驟2:通過與實(shí)施例2(a)步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用5-溴-2-氯-N-[2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺(2.3g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲緣-苯基)誦乙基-絲酰胺，制備244-氯-3-『2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵯-苯基V吲咮-l-曱酸叔丁酯，為固體(2.05g)。LCMS:R產(chǎn)3.49分鐘，MS:595(M+H)。步驟3:通過與實(shí)施例2(a)步驟6類似的方法進(jìn)行，但是用2-{4-氯-3-[2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-吲哚-l-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基}-吲咮-1-曱酸叔丁酯，制備2-氯-5-(lH-P引哚-2-基)-N-〖2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基l-絲酰胺，為粉末(985mg)。LCMS:R產(chǎn)3.1分鐘，MS:493(M-H)。步驟4:通過與實(shí)施例2(a)步驟7類似的方法進(jìn)行，但是用2-氯-5-(lH-吲咮-2-基)-^[2-(2-三氟甲|^-苯基)-乙基]-笨!黃酰胺代替2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，制備(2-{4-氯-3-『2-(2-三氟曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；?-苯基}-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯，為固體(575mg)。LCMS:R產(chǎn)2.84分鐘，MS:581(M+H)。步驟5:通過與實(shí)施例2(a)步驟8類似的方法進(jìn)行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；繁交?-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；繁交穕H-吲哚-3-基)-氧代畫乙酸甲酯，制備f2"4-氯-3-2"2-三氟甲氧基-苯基)畫乙基氨磺?；鵯-苯基riH-丐l哚-3-基)-乙酸曱酯，為粉末(470mg)。LCMS:R產(chǎn)3分鐘，MS:567(M+H)。NMR(300MHz,CDC13)52,91(t，J=7Hz,2H)，3.27(q，J=13.4Hz，J=6.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3'81(s，2H)，5.07(t,J=6Hz,1H),7.25(m,6H),7.41(d，J=7.9Hz，IH)，7.59(d，J-8.2Hz，IH)，7.7(d，J=7.59Hz，IH)，7.91(dd,J=6.1，2.2Hz，1H),8-28(s，IH)，8.33(d,J=2.2Hz，IH)。步驟6:通過與實(shí)施例2(a)步驟9類似的方法進(jìn)行，但是用(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基}-111-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基)-lH-吲咮-3-基)-乙酸甲酯，制備(244-氯-342-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基i-lH-舊-3-基)畫乙酸，為粉末(340mg)。LCMS:Rf2.69分鐘，MS:551(M-H)。!HNMR(300MHz，DMSO-D6)S2.8(t,J=7Hz,2H)，3.17(q，J=13.4Hz，J=6.4Hz，2H),3Z74(s，2H)，7.06(t，J=7,5Hz，1H),7.17-7.35(m,5H)，7.41(d,J=7.9Hz，1H)，7.57(d,J=7.9Hz,1H)，7Z79(d，JN8.5Hz，2.1Hz，1H),7.91(ddJ=6.2Hz，2.1Hz,1H)，8'17(t，J=5.6Hz，1H),8'24(d，J=2Hz,1H)，U.57(s，1H)，12.42(寬峰s，1H)。ICS0=20nM。(e)2-(4-氯-3國苯乙基氨磺?；?苯基MH國吲咮-3-基l誦乙酸步驟1:通過與實(shí)施例2(a)步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用苯乙基胺(1.3g)代替2-(2-曱氧基-苯基)-乙基胺，制備5-溴-2-氯-N-苯乙基-苯磺酰胺(2,1g)，為固體。LCMS:R產(chǎn)2.71分鐘，MS:402(M畫H)。步驟2:通過與實(shí)施例2(a)步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用5-溴-2-氯-^苯乙基-#^酰胺(1.9g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基-M酰胺，制備2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-p引哚-l-曱酸叔丁酯(1.69g)。LCMS:R產(chǎn)3,38分鐘，MS:511(M+H)。步驟3:通過與實(shí)施例2(a)步驟6類似的方法進(jìn)行，但是用2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-吲哚-l-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；繁交鶀-吲哚-1-甲酸叔丁酯，制備2-氯-5-aH-吲哚-2-37基)-N-苯乙基-苯磺酰胺，為固體(900mg)。LCMS:Rt-2.96分4中，MS:411(M+H)。步驟4:通過與實(shí)施例2(a)步驟7類似的方法進(jìn)行，但是用2-氯-5-(lH-吲咮-2-基)-N-苯乙基-輛酰胺代替2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲緣-苯基)-乙基-苯磺酰胺，制備『2-(4-氯-3-苯乙基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基l-氧代-乙酸曱酯，為半固體(542mg)。LCMS:RT=2.68分鐘，MS:497(M+H)。步驟5:通過與實(shí)施例2(a)步驟8類似的方法進(jìn)行，但是用[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺?；?苯基)-111-吲哚-3-基-氧代-乙酸曱酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基-苯基}-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制備『2-(4-氯-3-苯乙基氨磺?；?苯基MH-吲哚-3-基1-乙酸曱酯，為固體(410mg)。LCMS:RT=2.84分鐘，MS:483(M+H);&匪R(300MHz，DMSO-D6)S2.72(t,J=7.5Hz，2H)，3.15(q，J=13.4Hz,J=6.5Hz,2H),3.61(s，3H),3.86(s，2H)，7.18(m，7H)，7.41(d，J=8.1Hz,1H),7.55(d，J=7.9Hz，1H)，7.77(d，J=8.3Hz,1H)，7.87(dd,J=6.2Hz，2Hz,1H)，8.08(t，5.5Hz，1H)，8.2(d，J=2Hz，1H),11.6(s，1H)。步驟6:通過與實(shí)施例2(a)步驟9類似的方法進(jìn)行，但是用[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基卜乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基卜lH-吲咮-3-基)-乙酸甲酯，制備2畫"-氯-3-苯乙基氨磺?；?苯基)-111-丐1哚-3-基1-乙酸(280mg)。LCMS:RT=2.53分鐘，MS:467(M畫H);illNMR(300MHz,DMSO-D6)52.72(t,J=7.4Hz，2H),3.15(m，2H)，3.75(s，2H),7.15(m，7H)，7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz，1H)，7'77(d，J=8.2Hz，1H)，7.89(dd,J=6.3Hz，2Hz，1H)，8.06(t，5.7Hz，1H)，8.24(d，J=2Hz，1H)，11.55(s，1H)，12.45(寬峰s，1H)。(f)(2-『4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基l-lH-吲哚-3-基V乙酸步驟1:通過與實(shí)施例1步驟4類似的方法進(jìn)行，但是用3-苯基-丙基胺(1.4g)代替2-(2-甲狄-苯基)-乙基胺，制備5-溴-2-氯-^(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺(2g)，為半固體。LCMS:R產(chǎn)2.86分鐘，MS:386(M-H)。步驟2:通過與實(shí)施例2(a)步驟5類似的方法進(jìn)行，但是用溴-2-氯-]\-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺(1.9g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基-苯磺酰胺，制備2-〖4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基l-丐l哚-l-曱酸叔丁酯,為固體(1.73g)。LCMS:R產(chǎn)3.43分鐘，MS:525(M+H)。步驟3:通過與實(shí)施例2(a)步驟6類似的方法進(jìn)行,但是用2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基]-吲咪-l-甲酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲緣-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基}-吲咮-1-甲酸叔丁酯，制備2-氯-5-aH-吲哚-2-基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺，為粉末(950mg)。LCMS:R產(chǎn)3.03分鐘，MS:425(M+H)。步驟4:通過與實(shí)施例2(a)步驟7類似的方法進(jìn)行，但是用2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺代替2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基-苯磺酰胺，制備{2-『4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基1-111-丐1咮-3-基}-氧代-乙酸曱酯，為半固體(540mg)。LCMS:RT=2.76分鐘，MS:511(M+H)。步驟5:通過與實(shí)施例2(a)步驟8類似的方法進(jìn)行，但是用{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基卜lH-吲哚-3-基}-氧代-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基卜苯基)-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯，制備(2-『4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基l-lH-吲哚-3-基V乙酸曱酯(430mg)。LCMS:R產(chǎn)2.92分鐘，MS:497(M+H);力匪R(300MHz，CDCl3)51.82(m，2H)，2.62(t,J=7.5Hz，2H)，3(m,2H)，3.72(s，3H),3.8(s,2H),5.13(t，J=6Hz,1H)，7.07-7.28(m,7H),7.39(d，J=8.1Hz，1H)，7.6(d,J=8.3Hz，1H)，7.68(d，J=7.9Hz，1H),7.89(dd，J=6.1Hz，2.2Hz，1H),8.08(t，5.5Hz,1H)，8.31(d，J=2Hz，1H)。步驟6:通過與實(shí)施例2(a)步驟9類似的方法進(jìn)行，但是用{2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基卜111-吲哚-3-基}-乙酸甲酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-111-丐|咪-3-基)-乙酸甲酯，制備{2-4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺?；?-苯基l-lH-吲哚-3-基r乙酸,為粉末(300mg)0LCMS:R產(chǎn)2.61分鐘，MS:481(M-H);&NMR(300MHz,DMSO-D6)5I.67(m，2H)，2.5(m，2H，埋在DMSO峰下)，2.93(m，2H),3.73(s，2H)，7國7,3(m，7H),7.41(d，J=8.1Hz，1H)，7.57(d，J=7.8Hz，1H)，7.83(d，J=8.4Hz，1H),7'93(d,J=8.1Hz，1H)，8.04(表觀s，1H),8.26(s，1H)，II.6(s，1H),12.45(寬峰s,1H)。IC50=7nM。實(shí)施例3:2-『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲咮-3-基l-N-曱基-乙酰胺步驟l:在0。C下，將5-溴-2-氯苯磺酰氯(4g，13.8mmol)緩慢加入至環(huán)己胺(3.5g,35mmol)在DCM:MeOH(l:l，100mL)中的溶液中。將產(chǎn)生的混合物溫至室溫并且攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2NHC1水溶液(~100mL)酸化并且用DCM(150mL)萃取兩次。將有機(jī)層用水(100mL)、鹽水(-50mL)洗滌，經(jīng)橋u酸鈉干燥并且真空蒸發(fā)，得到5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-苯磺酰胺(4.2g)。LCMS:RT=3分鐘，MS:351(M-H)。步驟2:在室溫、氮?dú)庀?，在l-(叔丁氧基皿)-lH-吲咮-2-基硼酸(2.2g)、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-笨璜酰胺(1.8g)和CsF(1.4g)的1，4-二巧惡烷-1120(60mL，10:l)溶液中加入PdCl2(dppf)2(375mg)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化珪柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速>^柱色鐠純化，用5%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-丐l咮-l-曱酸叔丁酯(1.9g)。LCMS:Rf3.31分鐘，MS:489(M+H)。步驟3:將三氟乙酸(IOmL)和二氯甲烷(10mL)的混合物加入至2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-P引咮-l-曱酸叔丁酯(1.9g)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用飽和的NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并且40濃縮，得到2-氯-N-環(huán)己基-5-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(1.4g)。LCMS:R產(chǎn)3.17分鐘，MS:389(M+H)。步驟4:在0。C下，將草酰氯(1.7mL，2M二氯曱烷溶液)緩'lt加入至2-氯-N-環(huán)己基-5-(lH-叼l咮-2-基)-笨璜酰胺(300mg，0.77mmol)的DCM(6mL)溶液中。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌3小時(shí)。加入在THF中的甲基胺(7mL，2M溶液)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮并且將殘留物在硅膠上進(jìn)行色鐠，用30-70。/。EtOAc/庚烷洗脫，得到2-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-巧l咮-3-基1-]\-曱基-2-氧代-乙酰胺，為粉末(285mg)。LCMS:R產(chǎn)2.22分鐘，MS:474(M+H);iH匪R(300MHz，DMSOD6)30.9-1.7(系列m，10H),2.36(d，J=4.7Hz,3H)，3.02(m,1H)，7.3(m,2H)，7.52(d，J=8Hz,1H)，7,76(m，2H),7.99(d，J=8Hz，1H),8.06(dd，J=5Hz，J=1.8Hz，1H)，8'15(d,J=1.8Hz，1H)，8.49(d，J=4.8Hz，1H)，12.65(s,1H)。步驟5:在室溫下，將三乙M烷(lmL)緩慢加入至2-[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基-N-甲基-2-氧代-乙酰胺(150mg;0.32mmol)的TFA(4mL)溶液中。攪拌~72小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用飽和的NaHC03水溶液、水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且濃縮。將殘留物通過制備HPLC分離(流動(dòng)相乙腈-水，含0.1%TFA;梯度歷經(jīng)10分鐘，10-100%)純化，得到2-『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-P引咮-3-基l-N-曱基-乙酰胺，為半固體(l10mg)。LCMS:RT=2.6分鐘，MS:460(M+H);^匪R(300MHz,DMSO-D6)30.9-1.7(m，10H),2.6(d，J=4.6Hz,3H)，3.04(m，1H)，3.6(s，2H)，7.03(t,J=7.4Hz，1H)，7.16(t,J=7.4Hz，1H),7單J=8Hz，1H)，7.6(d，J=7.9Hz，1H)，7.76(d,J=8.4Hz，1H)，7.89(d，J=8.3Hz，1H)，8.01(d，J=4.6Hz,1H)，8.14(dd，J=6Hz，J=2.2Hz，1H)，8.33(d，J=2Hz,1H),11.5(s，1H)。ICS0=509nM。實(shí)施例4:『4陽氯-2誦f4畫氯國3-環(huán)己基氨磺?；嫳交?-lH畫P引咮-3-基l曙乙酸方法A:步驟1:將二碳酸二叔丁酯(39.6g)加入至4-氯吲咮(25g)和4-(二甲基氨基)吡咬(2g)的DCM(800mL)溶液中。在室溫下，將反應(yīng)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHC1(150mL)和1NNaHCO3(150mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將粗品在庚烷/醚中重結(jié)晶，得到4-氯-吲哚-l-曱酸叔丁酯(41.9g)。LCMS:Rf3.34分鐘，MS:251(M+H)。步驟2:在N2下，在4-氯-P引咮-l-甲酸叔丁酯(10g)的干燥THF(50mL)溶液中加入硼酸三異丙酯(13.7mL)。在冰浴中將混合物冷卻至0°C。在0。C下，歷經(jīng)1小時(shí)，加入二異丙基胺鋰(33.8mL，2M)。在0。C下，將反應(yīng)攪拌30分鐘。加入2NHCI(80mL)。將產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥、過濾并且濃縮。將殘留物在乙腈/1120中重結(jié)晶，得到l-(叔丁氧基餘〗-4-氯-lH-吲哚-2-基硼酸，為固體(4.5g)。步驟3:在室溫、N2下，在l-(叔丁lL&羰基)-4-氯-lH-P引咮-2-基硼酸(4.27g，14.45mmol)、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-苯磺酰胺(3g,8.5mmol)和CsF(2.58g，17mmol)的二5惡烷-H20(85mL，10:1)溶液中加入PdCl2(dppf)2(694mg，0.85mmol)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化硅柱過濾。將濾液真空濃縮并且將殘留物通過快速色i普在珪膠上純化，用5%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-丐l咮-l-甲酸叔丁酯,為固體(3.42g)。LCMS:R產(chǎn)3.5分鐘，MS:523(M+H)。步驟4:將TFA(20mL)加入至4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-p引咮-l-曱酸叔丁酯(3.42g，6.53mmol)的DCM(40mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到^氯-5-(4-氯-lH-丐l咮-2-基)-N-環(huán)己基-苯磺酰胺，為固體(2.8g)。LCMS:42R產(chǎn)3.04分鐘，MS:423(M+H)。步驟5:在OX:下，將乙基草酰氯(2.42g，17.8mmol)緩'lt^入至2-氯畫N畫環(huán)己基-5-(lH-丐l咪-2-基)-苯磺酰胺(1.5g，3.54mmol)的二氯乙烷(150mL)懸浮液中，然后加入AlCl3(2.36g，17.8mmol)。將產(chǎn)生的深棕色溶液溫至室溫并且攪拌16小時(shí)。在0。C下，將MeOH(5mL)加入至反應(yīng)混合物中并且用DCM稀釋。將有機(jī)物用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且濃縮，得到『4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲咮-3-基1-氧代-乙酸乙酯，為固體(1.8g)。LCMS:RT=2.87分鐘，MS:523(M+H)。ifl[NMR(300MHz,DMSO-D6)S0.8畫1.7(系列m,13H)3.04(m，1H),4.07(q，J=14.3Hz，J=7.2Hz，2H)，7.3(m,2H)，7.54(dd，J=4.2Hz,2.4Hz，1H),7.83(m，2H),8'04(d，J=8.1Hz，1H)，8.17(d，J=2Hz，1H)，12'95(s，1H)。步驟6:在室溫下，將[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚畫3-基]-氧代-乙酸乙酯(1.8g，3.45mmol)與三乙基眭烷(6mL)和TFA(24mL)一起攪拌。攪拌~72小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于DCM(150mL)中并且用水(100mL)洗滌兩次，用鹽水(~50mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并且真空濃縮。將殘留物通過快速色鐠在硅膠上純化，用5%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引咮-3-基1-乙酸乙酯，為粉末(1.45g)。LCMS:R產(chǎn)3.14分鐘，MS:509(M+H)。iHNMR(300MHz,DMSO-D6)S0.8畫1.7(系列m，13H)3.03(m,1H)3.96(s，2H)，4.14(q，J=14.2Hz，J=7.2Hz，2H)，7.07(d，J=7.5Hz,1H)7.14(t，J=7.8Hz，1H)7.4(d，J=8Hz，1H)7.8(m，2H)，7.98(d，J=8.1Hz，1H)8.14(d,J=2Hz，1H)11.95(s，1H)。步驟7:在80'C下，將[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲味-3-基]-乙酸乙酯(1.45g，2.85mmol)和氬氧化鋰一7JC合物(600mg，14.3mmol)在MeOH/H20(2:l，100mL)中的混合物攪拌4小時(shí)。將KOH(800mg;14.3mmol)加入至混合物中并且在80。C下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物用2NHCl水溶液酸化(pH2)。將產(chǎn)生的白色固體通過過濾收集，用Et20、庚烷洗滌并且真空干燥72小時(shí)，得到1^氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-丐|哚-3-基1-乙酸，為結(jié)晶固體(l.l43g)。LCMS:RT=2.64分鐘，MS:481(M+H);iHNMR(300MHz,DMSO-D6)30.9畫1.7(系列m，IOH)，3.05(m，1H)，3.88(s，2H)，7.06(d，J=7.4Hz，1H)，7.14(t，J=7.8Hz，1H)，7'40(d,J=7.9Hz，1H)，7.8(m，2H)，7.97(d，J=8.1Hz，1H)，8.18(d，J=1.8Hz,1H)，11.92(s，1H)，12.45(寬峰s，1H)。IC50=0.2nM。方法B:步驟1:將二碳酸二叔丁酯(39.6g)加入至4-氯吲咮(25g)和4-(二曱基^J0吡啶(2g)的DCM(800mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHC1(150mL)和1NNaHCO3(150mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將粗品在庚烷/醚中重結(jié)晶，得到4-氯-吲咮-1-曱酸叔丁酯(41.9g)。步驟2:在N2下，在4-氯-丐1咮-1-甲酸叔丁酯(10g)的干燥THF(50mL)溶液中加入硼酸三異丙酯(13.7mL)。在冰浴中將混合物冷卻至0°C。在0。C下，歷經(jīng)1小時(shí)，加入二異丙基胺鋰(33.8mL，2M)。在0。C下，將反應(yīng)攪拌30分鐘。加入2NHCl(80mL)。將產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥，過濾并且濃縮。將殘留物在乙腈/1120中重結(jié)晶，得到l畫(叔丁氧基羰基)-4-氯-lH-丐l哚-2-基硼酸,為固體(4.5g)。步驟3:在室溫、氮?dú)庀?，在l-(叔丁氧基羰基)-4-氯-lH-吲咮-2-基硼酸(1.04g)，5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-苯磺酰胺(lg)和CsF(864mg)的二巧惡烷-H20(29mL，IO:I)溶液中加入PdCl2(dppf)2(232mg)。將反應(yīng)加熱至80°C并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化硅柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速硅膠柱色i普純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-丐l咮-l-曱酸叔丁酯，為固體(1.04g)。步驟4:將三氟乙酸(5mL)加入至4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-丐1咮-1-甲酸叔丁酯(1.04g)的DCM(IOmL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-氯畫5-(4國氯-lH-P引咮-2-基)-N-環(huán)己基-^t酰胺，為固體(860mg)。LCMS:RT=3.06分鐘，MS:423(M+H)。步驟5:在室溫下，將草酰氯(0.26mL)緩慢加入至2-氯-5-(4-氯-111-丐l味-2-基)-N-環(huán)己基-苯磺酰胺(860mg)的二氯曱烷(20mL)溶液中。攪拌2小時(shí)后，加入MeOH(5mL)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色語純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-吲咮-3-基1-氧代-乙酸曱酯，為固體(140mg)。步驟6:在室溫下，將三乙^S^烷(0.086mL)緩慢加入至[4-氯-2-(尜氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-吲哚-3-基-氧代-乙酸甲酯(140mg)的三氟乙酸(1.4mL)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物真空除去。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗涂。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速珪膠柱色謙純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『4-氯-2畫(4畫氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基l畫乙酸曱酯，為固體(93mg)。步驟7:在[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲咮-3-基]-乙酸曱酯(92mg)的MeOH/H20(l:l,3.6mL)溶液中加入氫氧化鋰一7jC合物(16mg)。將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌18小時(shí)。加入EtOAc(10mL)并且將溶液用1NHC1(5mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-吲哚-3-基1-乙酸，為固體(67mg)。LCMS:R產(chǎn)2.52分鐘，MS:481(M+H);'H匪R(300MHz，CD3OD)51.09誦1.35(m，5H)，1.51-1.74(m，5H),3.11(m,1H),3.81(brs，2H),7.05(m,2H)，7.39(m，1H)，7.65(m，2H)，8.32(m，1H),11.17(brs，1H)。實(shí)施例5:畫乙酸鉀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在40。C下，將[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基-乙酸(537mg，1.115mmol)和200mL乙醇的混合物攪拌10分鐘。將產(chǎn)生的溶液放置冷卻至室溫并且加入氫氧化鉀(62mg，l.lmmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌直至KOH溶解。將溶液在40。C下真空濃縮。將產(chǎn)生的白色固體真空干燥20小時(shí)，得到『4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基l-乙酸鉀,為結(jié)晶固體(575mg)。LCMS:RT=2.64分鐘，MS:481(M+H，母體酸)。iHNMR(300MHz,DMSO-D6)80.9國1.7(系列m，IOH)，3.06(m，1H)，3.66(s，2H),6.93(d,J=7.2Hz，1H)，7.01(t,J=7.8Hz，1H)，7.28(d，J=7.7Hz,1H)，7.66(d，J=8.3，1H)，8.1(dd,J=6.4Hz,2Hz，2H),8.32(d,J=2Hz，1H),11.75(s，1H)。實(shí)施例6:『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-111-吲哚-3-基1-乙酸步驟1:將二碳酸二叔丁酯(8.88g)加入至4-氟吲哚(5g)和4-(二曱基氨基)吡啶(0.45g)的二氯甲烷(185mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHCl(lOOmL)和1NNHCO3(100mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到4-氟-丐l咮-l-甲酸叔丁酯，為油狀物(8.32g)。LCMS:R產(chǎn)3.34分鐘，MS:236.09(M+H)。步驟2:在氮?dú)庀?，?-氟-丐|哚-1-曱酸叔丁酯(3g)的干燥THF(16mL)溶液中加入硼酸三異丙酯(3.6mL)。在冰浴中將混合物冷卻至O'C。在OX:下，歷經(jīng)1小時(shí)，加入二異丙基胺鋰(12.8mL,2M)。將反應(yīng)在0。C下攪拌30分鐘。加入2NHCl(10mL)將反應(yīng)猝滅。將產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取。將殘留物通過快速珪膠柱色i普純化，用5%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到l-(叔丁氧基R&)-4-氟-lH-吲哚-2-基硼酸，為固體(1.65g)。步驟3:在室溫、氮?dú)庀?，在l-(叔丁氧基皿)-4-氟-lH-吲哚-2-基硼酸(1.19g)、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-苯磺酰胺(lg)和CsF(863mg)的二鳴烷-H20(27.5mL,IO:I)溶液中加入PdCl2(dppf)2(231mg)。將反應(yīng)加熱至8046。C并且攪拌2天。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化硅柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速硅膠柱色鐠純化，用5%至30%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2畫氯-5-(4-氟-lH-吲哚-2-基)畫-環(huán)己基-笨璜酰胺,為固體(516mg)。LCMS:RT=4.46分鐘，MS:407(M+H)。步驟4:在室溫下，將草酰氯(0.16mL)緩慢加入至2-氯-5-(4-氟-lH畫吲哚-2-基)-N-環(huán)己基苯磺酰胺(496mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中。攪拌3小時(shí)后，加入MeOH(4mL)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色鐠純化，用5%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到Mz氟-2"4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-吲哚-3-基1-氧代-乙酸曱酯，為固體(470mg)。步驟5:在室溫下，將三乙^J^烷(0.3lnL)緩慢加入至[4-氟國2誦(4氯-3畫環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-吲咮-3-基]-氧代-乙酸曱酯(570mg)的三氟乙酸(5mL)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物真空除去。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速珪膠柱色語純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到4-氟-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基MH-吲哚-3-基1-乙酸甲酯，為白色固體(350mg)。LCMS:R產(chǎn)3.18分鐘，MS:479.1(M+H)。步驟6:在[4-氟-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲咮-3-基]-乙酸曱酯(250mg)的MeOH/H20(l:l，7mL)溶液中加入氫氧化鋰一7jC合物(44mg)。將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌過夜。加入EtOAc(15mL)并且將溶液用1NHC1(10mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-111-吲咮-3-基1-乙酸,為固體(219mg)。LCMS:RT=2.83分鐘，MS:465(M+H);&匪R(300MHz,DMSO)51.09畫1.24(m，5H)，1.49畫1.61(m,5H)，3.07(m,1H),3.81(s，2H)，6.8(m，1H)，7.15(m,1H),7.26(m，1H)，7.84(m，2H)，7.98(m,1H)，8.23(m，1H)，11.86(brs，1H)。IC50=0.7nM。實(shí)施例7:『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-曱基-lH-吲咮-3-基l-乙酸步驟1:將二碳酸二叔丁酯(9.15g)加入至4-甲基吲咪(5g)和4-(二甲基^J0吡啶(0.46g)的二氯甲烷(190mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHCl(lOOmL)和1NNHCO3(100mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到4-曱基-吲味-l-曱酸叔丁酯，為油狀物(8.75g)。步驟2:在氮?dú)庀?，?-甲基-P引咮-l-甲酸叔丁酯(3g)的干燥THF(16mL)溶液中加入硼酸三異丙酯(4.45mL)。在冰浴中將混合物冷卻至0°C。在0。C下，歷經(jīng)1小時(shí)，加入二異丙基胺鋰(11.6mL,2M)。將反應(yīng)在0。C下攪拌30分鐘。加入2NHC1(10mL)以將反應(yīng)猝滅。將產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取。將殘留物在CH3CN/H20中重結(jié)晶，得到l畫(叔丁氧基羰基)-4-曱基-lH-吲咮-2-基硼酸，為固體(1.53g)。步驟3:在室溫、氮?dú)庀?，在l-(叔丁氧基M)-4-曱基-lH-吲咮-2-基硼酸(1.41g)、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-笨璜酰胺(1g)和CsF(863mg)的二嗜、烷-H20(27.5mL，10:1)溶液中加入PdCl2(dppf)2(232mg)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化硅柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速皿柱色譜純化，用0%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-曱基-吲咮-l-甲酸叔丁酯，為固體(845mg)。步驟4:將三氟乙酸(5mL)加入至2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-吲咮-1-曱酸叔丁酯(845mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-氯-5-(4-甲基-lH-P引咮-2-基)-N-環(huán)己基-^t酰胺，為固體(652mg)。LCMS:RT=3.11分鐘，MS:403(M+H)。步驟5:在室溫下，將草酰氯(0.21mL)緩慢加入至2-氯-5-(4-甲基-lH-丐l哚-2-基)-N-環(huán)己基-^t酰胺(650mg)的二氯曱烷(16mL)溶液中。攪拌過夜后，加入MeOH(5mL)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快速珪膠柱色鐠純化，用0%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-甲基-111-吲咮-3-基1-氧代-乙酸甲酯，為黃色固體(588mg)。LCMS:R^2.8分鐘，MS:489(M+H)。步驟6:在室溫下，將三乙基眭烷(0.38mL)緩慢加入至[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-甲基-lH-吲咮-3-基]-氧代-乙酸甲酯(588mg)的三氟乙酸(2mL)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物真空除去。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速珪膠柱色i普純化，用0%至40%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-曱基-1H-p引味-3-基1-乙酸甲酯，為固體(338mg)。LCMS:RT=2.95分鐘，MS:475(M+H)。步驟7:在[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4-甲基-lH-p引哚-3-基-乙酸甲酯(330mg)的MeOH/H20(l:l，7mL)溶液中加入氬氧化鋰一7JC合物(58mg)。將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌18小時(shí)。加入EtOAc(15mL)并且將溶液用1NHC1(10mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到『2-(4-氯畫3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-4畫曱基國11^引哚-3-基1-乙酸,為白色固體(210mg)。LCMS:Rt=2.60分鐘，MS:461.12(M+H);ifi[NMR(300MHz，DMSO)S1.02-1.28(m，5H)，1.46-1.64(m，5H)，3.07(m，1H),2.63(s，3H)，3.95(s，2H)，6.79(d，J=6.9Hz，1H),7.05(t,J=8.1Hz，1H)，7.26(d，J=8.1Hz，1H),7.80(m，2H),7.96(d，J=8.1Hz,1H)，8.21(s，1H)，11.53(s，1H),12.54(brs，1H)。IC50=1.5nM。實(shí)施例8:『7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-丐|哚-3-基1-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>步驟1:將二碳酸二叔丁酯(7.92g)加入至7-氯吲咮(5g)和4-(二曱基氨基)吡啶(0.4g)的DCM(165mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHCl(lOOmL)和1NNHCO3(100mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到7-氯-丐l哚-l-曱酸叔丁酯，為油狀物(8.22g)。步驟2:在氮?dú)庀?，?-氯-丐1味-1-曱酸叔丁酯(3g)的干燥THF(15mL)溶液中加入硼酸三異丙酯(4.11mL)。在冰浴中將混合物冷卻至0'C。在0。C下，歷經(jīng)1小時(shí)，加入二異丙基胺鋰(8.94mL,2M)。將反應(yīng)在0。C下攪拌30分鐘。加入2NHC1(10mL)以將反應(yīng)猝滅。將產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取。將殘留物通過快速,柱色譜純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到l-(叔丁氧基M)-7-氯-lH-吲哚-2-基硼酸，為固體(0.86g)。步驟3:在室溫、氮?dú)庀?，?-(叔丁氧基)-7-氯-111-吲咮-2-基硼酸(860mg)、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-笨晴酰胺(733mg)和CsF(632mg)的二惡烷-1120(22mL,10:1)溶液中加入PdCl2(dppf)2(163mg)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化硅柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速硅膠柱色鐠純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?笨基)-p引哚-l-甲酸叔丁酯,為固體(630mg)。步驟4:將三氟乙酸(3mL)加入至7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-p引咪-l-甲酸叔丁酯(630mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且真空濃縮。將津且品通過快速珪膠柱色鐠純化，用10。/。至40。/。在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-氯-5-(7-氯-lH-p引哚-2-基)-N-環(huán)己基-笨璜酰胺，為固體(386mg)。步驟5:在室溫下，將草酰氯(0.12mL)緩慢加入至2-氯-5-(7-氯-lH-。引味-2-基)-N-環(huán)己基-笨璜酰胺(386mg)的二氯甲烷(9mL)溶液中。攪拌18小時(shí)后，加入MeOH(3mL)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色鐠純化，用5。/。至45。/。在庚烷中的EtOAc洗脫，得到12z氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-吲哚-3-基1-氧代-乙酸曱酯，為固體(239mg)。步驟6:在室溫下，將三乙基眭烷(0.15mL)緩慢加入至[7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲咮-3-基]-氧代-乙酸甲酯(239mg)的三氟乙酸(2.4mL)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物真空除去。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色i普純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-吲哚-3-基1-乙酸曱酯，為固體(93mg)。LCMS:RT=4.5分鐘，MS:495(M+H)。步驟7:在[7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-p引味-3-基-乙酸甲酯(93mg)的MeOH/H20(l:l,4mL)溶液中加入氫氧化鋰一7K合物(16mg)。將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌18小時(shí)。加入EtOAc(lOmL)并且將溶液用1NHC1(5mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到『7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-吲哚-3-基1-乙酸，為固體(85mg)。LCMS:Rt-2.6分奸，MS:481(M+H);&NMR(300MHz，DMSO)S1.09-1.35(m，5H),1.59畫1.73(m，5H)，3.19(m，1H)，3.84(brs,2H)，7.21(m，1H)，7.38(m，1H)，7.67(m，1H)，7.95(m,1H)，8.02-8.05(m，2H)，8.40(brs，1H)，11.9(brs,1H)。IC50=3.7nM。2-氯-N-環(huán)己基-5-『3-(2-曱磺酰基氨基-2-氧代-乙基MH-吲哚-2-基l-苯磺酰胺步驟1:在室溫、氮?dú)庀拢趌-(叔丁氧基M)-lH-吲咮-2-基硼酸(10g)、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-笨璜酰胺(6.8g)和CsF(5.8g)的二嗜、烷-H20(220mL，10:1)溶液中加入PdCl2(dppf)2(1.57g)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化珪柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速>^柱色譜純化，用10%至50%在庚烷實(shí)施例9:中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-丐l咮-l-甲酸叔丁壁，為固體(8.2經(jīng))。步驟2:將三氟乙酸(65mL)加入至2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-吲哚-l-甲酸叔丁酯(13g)的二氯甲烷(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-氯-5-(lH-吲哚-2-基)-N-環(huán)己基-^t酰胺，為固體(9.7g)。LCMS:RT=3.17分鐘，MS:389(M+H)。步驟3:在室溫下，將草酰氯(0.33mL)緩慢加入至2-氯-5-(lH-吲咮-2-基)-N-環(huán)己基-笨璜酰胺(lg)的二氯甲烷(25mL)溶液中。攪拌18小時(shí)后，加入MeOH(5mL)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色譜純化，用10。/。至45。/。在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基1-氧代-乙酸曱酯，為固體(l,2g)。步驟4:在室溫下，將三乙基珪烷(0.59mL)緩慢加入至[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基-氧代-乙酸甲酯(1.2g)的三氟乙酸(12mL)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物真空除去。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色鐠純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-丐|咮-3-基1-乙酸曱酯，為固體(818mg)。步驟5:在[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引咮-3-基卜乙酸曱酯(818mg)的MeOH/H20(l:l，18mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(149mg)。將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌18小時(shí)。加入EtOAc(15mL)并且將溶液用1NHC1(10mL)洗滌。將有才幾層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲咮-3-基P乙酸，為固體(740mg)。步驟6:在0。C下，在[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲咮-3-基-乙酸(185mg)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(82mg)和二甲基氨基吡啶(50mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入曱磺酰胺(41mg)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌過夜。將產(chǎn)生的溶液真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NHC1洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且真空濃縮。將粗品與二氯甲烷一起研磨并且過濾，得到2-氯-N-Sf、己基-5-3-(2-曱磺?；被?2-氧代-乙基)-lH-吲哚-2-基卜苯磺酰胺，為固體(115mg)。LCMS:RT:2,39分鐘，MS:524(M+H);^醒R(300MHz，DMSO)51.10-1.28(m,5H)，1.61-1.64(m，5H)，3.07(m,1H)，3.26(s，3H)，3.88(s，2H)，7.10(m，1H)，7.21(m，1H)，7.44(m,1H)，7.61(m，1H)，7.82(m，1H)，7.98(m，2H)，8.25(s，1H)，11.65(s，1H),12.12(s，1H)。IC50=2nM。實(shí)施例10:2-氯-N-環(huán)己基-5-『3-(2-乙磺?；被?2-氧代-乙基MH-吲哚-2-基l-苯磺酰胺步驟l:在0。C下，在[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲哚-3-基-乙酸(200mg)、N-(3-二甲基氛基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(卯mg)和二曱基氨基p比咬(55mg)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中加入乙磺酰胺(51mg)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌過夜。將產(chǎn)生的溶液真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NHC1洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且真空濃縮。將粗品與二氯甲烷一起研磨并且過濾，得到2-氯-N-環(huán)己基-5-〖3-(2-乙磺?；被?2-氧代-乙基)-lH-吲哚-2-基l-苯磺酰胺,為固體(174mg)。LCMS:R產(chǎn)2.44分鐘，MS:538(M+H);&匪R(300MHz,DMSO)51.07-1.33(m，8H)，1.51畫1.69(m,5H)，3.13(m，1H)，3,34(m，2H)，3.94(s,2H)，7.14(t，J=7.2Hz,1H),7.26(t，J=7.2Hz，1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H)，7.67(d，J=7.2Hz，1H)，7.87(d,J=7.2Hz，1H)，8.00(m，1H),8.34(m，1H)，11.70(s,IH)，12.06(s，1H)。IC50=2.7nM。實(shí)施例11:2-氯-N-環(huán)己基-5-『3-(2-氧代-2-三氟甲磺?；被?乙基)-lH-吲哚-2-基l-苯磺酰胺9、，o(50mg)。LCMS:RT=2.26分鐘，MS:514(M+H);ifitNMR(300MHz,步驟1:在0°C下，在[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲咪-3-基-乙酸(150mg)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(68mg)和二曱基氨基吡啶(40mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟甲磺酰胺(52mg)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌過夜。將產(chǎn)生的溶液真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NHC1洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且真空濃縮，得到2-氯-N-環(huán)己基-5-3-(2-三氟甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-lH-P引哚-2-基l-苯磺酰胺，為固體(206mg)。LCMS:RT=2.58分鐘，MS:576(M+H);，HNMR(300MHz，CD3OD)51.17-1.27(m，5H)，1.55-1.75(m，5H)，3.12(m,1H)，4.01(s，2H)，7.11(m,1H)，7.42(m，1H)，7.50(m,1H),7.68(m,1H),7.80(m，1H),8.3(m，1H)。IC50=14nM。實(shí)施例12:2-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基l-N-(lH-四唑-5-基)-乙酰胺步驟l:在OX:下，在[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲咮-3-基j-乙酸(200mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(卯mg)和二甲基氨基吡啶(55mg)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中加入1H-四唑-5-基胺(48mg)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌2天。將產(chǎn)生的溶液真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NHC1洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且真空濃縮。將粗品與二氯甲烷一起研磨并且過濾，得到2-『2-(4-氯曙3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲哚-3-基l-N-aH-四唑-5-基)-乙酰胺，為固體DMSO)S1.14-1.3(m，5H),1.51漏1.65(m,5H)，3.1(m,1H)，4.1(s,2H)，7.11(m，1H)，7.23(m，1H)，7.48(m,1H)，7,7(m，1H),7.84(m，1H)，8.06(m，2H),8.34(s，1H)，11.69(brs,1H)，12.46(brs，1H)。IC50=15nM。實(shí)施例13:『2畫(3-環(huán)己基氨磺?；?4-乙基-苯基)-1!1-叼1哚-3-基1-乙酸步驟1:將1-溴-4-乙基-苯(3g)溶于30mLDCM中并且在冰浴中冷卻至o°c。歷經(jīng)20分鐘，滴加氯磺酸(u.3g)并且將溶液在ox:下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心傾倒在冰上并且將其溫至室溫。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并且將各層分離。將水層再用DCM洗滌。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并且蒸發(fā)，得到5-溴-2-乙基-笨璜酰氯(1.78g)，為油狀物，將其應(yīng)用于步驟2而無需進(jìn)一步純化。步驟2:將環(huán)己基胺(0.9g)和二異丙基乙基胺(1.5g)溶于20mLDCM中并且將溶液冷卻至0。C。歷經(jīng)5分鐘，將5-溴-2-乙基-苯磺酰氯(1.7g，在20mLDCM中)分批加入至溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌l小時(shí)。將溶劑減壓除去并且在殘留物中加入10。/。HC1水溶液和DCM。將各層分離并且將水層再用DCM洗滌。將合并的DCM層干燥(MgS04),過濾并且蒸發(fā)。將產(chǎn)生的固體在DCM/庚烷中重結(jié)晶，得到5-溴-N-環(huán)己基-2-乙基-苯磺酰胺(1.36g)。LCMS:RT=2.96分鐘，MS:346(M+H)。步驟3:將5-溴-N-環(huán)己基-2-乙基-^t酰胺(L3g)、l-Boc-丐l咮-2-硼酸(1.48g)和氟化銫(0.86g)與10:1二惡烷:1120(44mL)混合。將溶液用氮?dú)饷摎獠⑶壹尤隤dCl2(dppfh(0.31g)。將混合物在80X:下加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入H20中。加入EtOAc并且將各層分離。將EtOAc層濃縮。加入庚烷得到沉淀，通過過濾除去沉淀。將EtOAc濾液通過二氧化硅填料，在二氧化珪上蒸發(fā)并且應(yīng)用ISCOCompanion純化系統(tǒng)在80經(jīng)>^柱上純55化(EtOAc/庚烷梯度)，得到2-(3-環(huán)、己基氨磺?；?4-乙基-苯基)-吲哚-l-甲酸叔丁酯(1.19g)。LCMS:R產(chǎn)3.54分鐘，MS:483(M+H)。步驟4:在室溫下，將2-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-乙基-苯基K引哚-l-甲酸叔丁酯(1.18g)用10mLTFA處理30分鐘。將TFA減壓除去。將殘留物在EtOAc和10。/。NaHC03水溶液之間分配并且將各層分離。將有機(jī)層再用10%NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，在二氧化硅上蒸發(fā)并且應(yīng)用ISCOCompanion純化系統(tǒng)在40g^^柱上純化(EtOAc/庚烷梯度)，得到N-環(huán)己基-2-乙基-5-(lH-吲哚-2-基)-苯磺酰胺(0.65g)。LCMS:Rt-3.07分4中，MS:383(M+H)。步驟5:將N-環(huán)己基-2-乙基-5-(lH-吲哚-2-基)-M酰胺(0.64g)懸浮于30mL乙醚中。在室溫下，滴加草酰氯((U2g)并且將混合物攪拌6小時(shí)。加入甲醇(2mL)，將溶液攪拌10分鐘，并且將溶劑減壓除去。將粗物質(zhì)應(yīng)用ISCOCompanion純化系統(tǒng)在80g珪膠柱上純化(EtOAc/庚烷梯度)，得到『2-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-乙基-苯基)-111-吲哚-3-基1氧代-乙酸曱酯(0.66g)。LCMS:Rf2.75分鐘，MS:469(M+H)。步驟6:將[2-(3誦環(huán)己基氨磺酰基畫4-乙基-苯基)-lH國吲哚畫3畫基氧代畫乙酸甲酯(0.63g)溶于10mLTFA中。在室溫下，滴加三乙基硅烷(0.31g)并且將溶液攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。在殘留物中加入EtOAc和飽和的NaHCO;j并且將各層分離。將EtOAc層在珪膠上蒸發(fā)并且應(yīng)用ISCOCompanion純化系統(tǒng)在40g^^柱上純化(EtOAc/庚烷梯度)，得到『2-(3-環(huán)己基氨磺酰基-4-乙基-苯基)-lH-吲哚-3-基1-乙酸甲酯(0.53g)。LCMS:Rf2.95分鐘，MS:455(M+H);iH匪R(300MHz，CDC13)S&匪R(300MHz,CDC13)S1.05誦1.29(m，5H)，l'37(t，J=7.5Hz，3H)，1.50-1.79(m，5H)，3.14(q，J=7.5Hz，2H)，3.22(m,1H)，3.73(s，3H)，3.84(s，2H)，4.55(d，J=7.9Hz，1H)，7.16畫7.28(m,2H),7.41(d，J=8.1Hz，1H)，7.51(d，J=8.1Hz，1H)，7.69(d，J=7.7Hz，1H)，7.83(dd，J=7.9，1.8Hz，1H),8.28(d，J=1.9Hz，1H)，8.32(s,1H)。步驟7:將[2-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-乙基-苯基)-lH-吲哚-3-基-乙酸甲酯(0.33g)溶于6mL的3:3:1MeOH:THF:H20中。加入LiOH—水合物(256當(dāng)量)并且將溶液加熱至80。C過夜。將溶劑減壓蒸發(fā)。加入EtOAc和10%HC1水溶液并且將各層分離。將EtOAc層再用100/。HC1水溶液、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并且蒸發(fā)并且將殘留物在DCM/庚烷中重結(jié)晶，得到『2-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-乙基-苯基)-lH國吲哚畫3-基l畫乙鱉，為固體(193mg)。LCMS:RT=2.6分鐘，MS:441(M+H);^NMR(300MHz，DMSO-D6)S1.0-1.24(m，5H)，1.31(t，J=7.5Hz，3H)，1.45誦1.62(m，5H)，3.05(m，1H),3.08(q，J=7.4Hz，2H),3.75(s,2H),7.07(t，J=7.8Hz，1H)，7.18(t,J=7.7Hz，1H)，7'42(d，J=8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.76(d，J=7.9Hz，1H),7.87(d，J=7.9Hz，1H)，8.18(s,1H)，11.46(s，1H)，12.37(s，1H)。ICS0=0.5nM。實(shí)施例14:2-『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-吲哚-3-基l-丙酸步驟l:在室溫、氮?dú)庀?，?-(叔丁氧基11^)-丐1哚-2-基硼酸(5.5力、5-溴-2-氯-N-環(huán)己基-笨璜酰胺(5g)和CsF(4.3g)的二5惡烷-H20(143mL，10:l)溶液中加入PdCl2(dppfh(1.16g)。將反應(yīng)加熱至80。C并且攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且通過短二氧化硅柱過濾。將濾液真空濃縮并且通過快速珪膠柱色鐠純化，用5%至30°/。在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-p引哚-l-甲酸叔丁酯,為固體(6,2g)。LCMS:Rt-5.03分4中，MS:511(M+Na)。步驟2:將三氟乙酸(IOmL)加入至2-(4-氯曙3畫環(huán)己基氨磺?；?苯基)國p引味-1-甲酸叔丁醋(6.2mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-氯-N-環(huán)己基-5-(lH-p引哚-2-基)-苯磺酰胺，為固體(5,3g)。步驟3:在室溫下，將草酰氯(1.59mL)緩慢加入至2-氯-N-環(huán)己基-5-(lH-吲咮-2-基)-笨磺酰胺(4.8mg)的二氯甲烷(120mL)溶液中。攪拌3小時(shí)后，加入MeOH(lOmL)并且攪拌15分鐘。將混合物濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色鐠純化，用5%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『2"4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-111-丐|哚-3-基1-氧代-乙酸曱酯，為固體(2.5g)。步驟4:在室溫下，將三乙^Jii:烷(1.7mL)緩慢加入至[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-吲咮-3-基l-氧代-乙酸曱酯(2.5g)的三氟乙酸(25mL)溶液中。攪拌過夜后，將揮發(fā)物真空除去。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色鐠純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-丐1哚-3-基1-乙酸曱酯，為固體(1.84g)。LCMS:Rf4.14分鐘，MS:461(M+H)。步驟5:將二碳酸二叔丁酯(807mg)加入至[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引哚-3-基-乙酸甲酯(775mg)、三乙胺(0.52mL)和4-(二甲基^J^吡啶(42mg)的DCM(17mL)溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物用1NHCI(IOmL)和lNNHCO3(10mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-『4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-環(huán)己基氨磺?；?苯基1-3-曱絲絲曱基-吲哚-l-曱酸叔丁酯(1.(Bg)。步驟6:在0。C下，在2-[4-氯-3-(N-叔丁基氧基皿)-環(huán)己基氨磺?；?苯基-3-曱氧基羰基甲基-丐1咮-1-甲酸叔丁酯(864mg)的DMF(13mL)溶液中分批加入NaH(157mg)。將產(chǎn)生的混合物在0'C下攪拌15分鐘并且在0r下加入Mel(0.82mL)。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且攪拌3小時(shí)。通過加入飽和的NHUCl(10mL)將反應(yīng)捽滅。將混合物用EtOAc(20mL)萃取。將有機(jī)層用水(10mL)洗滌3次，分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速珪膠柱色語純化，用10%至45%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-『4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-環(huán)己基氨磺?；?苯基1-3-(1-曱氧基羰基-乙基)-P引咮-l-曱酸叔丁酯，為白色固體(400mg)。LCMS:Rf4.3分鐘，MS:675(M+H)。步驟7:將三氟乙酸(2mL)加入至2-[4-氯-3-(N-叔丁基氧基羰基)-環(huán)己基氨磺?；?苯基-3-(1-曱|1^羰基-乙基)-丐l咮-l-甲酸叔丁酯(165mg)的二氯曱烷(4mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1NNaHC03洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將殘留物通過快速硅膠柱色鐠純化，用10%至50%在庚烷中的EtOAc洗脫，得到2-『2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-p引咮-3-基l-丙酸曱酯，為白色固體(94mg)。LCMS:RT=3.2分鐘，MS:475(M+H)。步驟8:在2-[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引咮-3-基]-丙酸甲酯(94mg)的MeOH/H20(l:l，2mL)溶液中加入氫氧化鋰一7K合物(17mg)。將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌2小時(shí)。加入EtOAc(lOmL)并且將溶液用1NHC1(5mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮，得到2-2-(4畫氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基MH-P引哚-3-基l-丙酸，為固體(90mg)。LCMS:RT=2.88分鐘，MS:461(M+H);&匪R(300MHz,腿SO)S1.15-1.37(m，5H),1.51-1.71(m,8H)，3.13(m，1H)，4.06(m，1H)，7.02(t，J=7.2Hz，1H)，7.14(t，J=6.9Hz，1H)，7.38(d，J=8.1Hz，1H),7.67(m，2H)，7.84(d，J=8.1Hz，1H),8.37(s，1H)。IC50=5.3nM。實(shí)施例15:(2-〖4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；?-苯基l-lH-吲哚-3-基V乙酸步驟1:將亞硫酸鈉(1.7g)和礴酸氬二鈉(0.98g)溶于20mL水中并且加熱至30。C直至全部溶解。加入5-溴-2-氯-笨璜酰氯(2g)并且將反應(yīng)混合物加熱至60。C過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并且滴加1-溴甲基-3-氯苯(1.4g)的20mL丙酮溶液。將混合物加熱至60。C達(dá)2小時(shí)并且冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配并且將各層分離。將水層再用EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并且蒸發(fā)。將粗物質(zhì)在EtOAc/庚烷中重結(jié)晶，得到4-溴-1-氯-2-(3-氯-苯基曱磺酰基)-莖(1.47g)。LCMS:R產(chǎn)2.8分鐘，MS:379(M+Na)，&NMR(300MHz，CDCl3)S4.37(s,2H)，6.70(brs,1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.73(d，J=2Hz，1H)。步驟2:在室溫、氮?dú)庀?，?-溴-l-氯-2-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯(lg)、1-(叔丁氧基羰基)-丐|咮-2-基硼酸(1g)和氟化銫(0.6g)的22mL10:1二鳴烷:水溶液中加入PdCl2(dppf)2(0.216g)。將反應(yīng)加熱至80。C過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層濃縮并且加入庚烷，得到沉淀，將沉淀過濾。將濾液通過二氧化硅填料，然后在硅膠上蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過快速硅膠色語(EtOAc/庚烷)純化，得到2-4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺?；?-苯基1-吲咮-1-甲酸叔丁酯(0.84g)。LCMS:R產(chǎn)3.42分鐘，MS:516(M+Na)。步驟3:將三氟乙酸(IOmL)加入至2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺?；?-苯基]_丐|咮_1_曱酸叔丁酯(0.79g)并且將產(chǎn)生的溶液在室溫下混合35分鐘。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用1(T/。NaHC03洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04),過濾，在硅膠上蒸發(fā)，并且通過快速硅膠色傳(EtOAc/庚烷)純化，得到2-『4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；?-苯基l-lH-吲哚(0.49g)。LCMS:Rf3分鐘，MS:416(M+Na)。步驟4:在室溫下，在2-[4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；?-苯基-lH-吲哚(0.48g)的25mLEt20懸浮液中滴加草酰氯(0.22g)。7小時(shí)后，再加入草酰氯(0.22g)并且將混合物攪拌過夜。滴加甲醇(2mL)并且將混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層用NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，并且在硅膠上蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過快速珪膠色^普(EtOAc/庚烷)純化，得到{2-『4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺酰基)-苯基1-111-丐1咮-3-基}-氧代-乙酸甲酯(0.43g)。LCMS:RT=2.73分鐘，MS:502(M+Na)。步驟5:將三乙^i^烷(0.23g)滴加入(2-[4畫氯-3-(3畫氯-苯基曱磺酰基)畫苯基-111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸曱酯(0.5g)的10mL三氟乙酸溶液中。攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘留物在EtOAc和飽和的NaHC03之間分配。將有機(jī)層在珪膠上蒸發(fā)并且通過快速硅膠色鐠(EtOAc/庚烷)純化，得到Q-『4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；?-苯基l-lH-吲哚-3-基卜乙酸曱酯(0.34g)。LCMS:R產(chǎn)2.86分鐘，MS:488(M+Na)。步驟6:在{2-[4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；?-苯基-111-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(0.3g)的14mL3:3:1THF:MeOH:H20溶液中加入氫氧化鋰(0.077g)。將溶液在80。C下攪拌過夜。將溶劑減壓除去并且將10%HC1水溶液加入至殘留物中。將7jc層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并且蒸發(fā)，得到Q44-氯-3"3-氯-苯基曱磺?；?-苯基l-lH-吲咮-3-基卜乙毽(210mg)。LCMS:R產(chǎn)2.43分鐘，MS:474.1(M+Na)。&匪R(300MHz,DMSO)S3.61(s，2H)，4.97(s，2H)，7.08(t,J=7.2Hz，1H),7.21(m，2H),7.34-7.44(m，4H)，7.57(d，J=7.9Hz，1H)，7.95畫8.05(m，2H),8.37(d，J=2Hz,1H),11.58(s，1H)，12.43(s，1H)。IC50=106nM。實(shí)施例16:044-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；鵐)-苯基l-lH-吲哚-3-基卜乙酸步驟1:將Et3N(0.85g)加入至在20mLDCM中的5-溴-2-氯-苯基胺鹽酸鹽(0.81g)中并且將溶液冷卻至0。C。分批加入3-氯苯基甲磺酰氯(0.75g)的5mLDCM溶液。將混合物溫至室溫并且攪拌過夜。將溶劑減壓除去并且將殘留物重新溶于EtOAc中。將EtOAc用10%HC1水溶液、飽和的Na2C03和鹽水萃取。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，在珪膠上蒸發(fā)并且通過快速硅膠色鐠(EtOAc/庚烷)純化，得到N-(5-溴-2-氯-苯基〗-C-(3-氯-苯基)-曱磺酰胺(1.56g)。LCMS:Rf2.77分鐘，MS:394(M+Na)。步驟2:在氮?dú)庀拢贜-(5-溴-2-氯-苯基)-C-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.6g)、l-(叔丁錄羰基)-P引咮-2-基硼酸(0.6g)和氟化銫(0.35g)的10:1二噁烷水(llmL)溶液中加入PdCl2(dppf)2(0.125g)。將混合物加熱至80。C達(dá)3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層濃縮并且加入庚烷，得到沉淀，將沉淀過濾。將濾液通過二氧化硅填料并且在61硅膠上蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過快速硅膠色鐠(EtOAc/庚烷)純化，得到2-『4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺酰基氨基)-苯基1-吲哚-1-曱酸叔丁酯(0.73g)。LCMS:R產(chǎn)3,36分鐘，MS:531(M+Na)。步驟3:將三氟乙酸(IOmL)加入至2畫[4畫氯-3-(3-氯-苯基甲磺?；z)隱苯基-丐|哚-1-甲酸叔丁酯(0.70g)并且將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌l小時(shí)。將混合物真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且用10。/。NaHC03洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，在硅膠上蒸發(fā)，并且通過快速硅膠色譜(EtOAc/庚烷)純化，得到N-『2-氯-5-aH-吲哚-2-基)-苯基l-C-(3-氯-苯基)-曱磺酰胺(0.56g)。LCMS:R產(chǎn)2.93分鐘，MS:431(M+Na)。步驟4:在室溫下，在N-[2-氯-5-(lH-P引咮-2-基)-苯基-C-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.51g)的30mLDCM懸浮液中滴加草酰氯(0.23g)。攪拌2小時(shí)后，滴加甲醇(2mL)并且將混合物攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物在硅膠上蒸發(fā)并且通過快速硅膠色譜(EtOAc/庚烷)純化，得到{2-『4-氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；被?-苯基1-111-吲咮-3-基}-氧代-乙酸甲酯(0.46g)。LCMS:R產(chǎn)2.67分鐘，MS:517(M+Na)。步驟5:將三乙^J^烷(0.19g)滴加至口-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺?；被?-苯基]-lH-吲哚-3-基〉-氧代陽乙酸甲酯(0.42g)的10mL三氟乙酸溶液中。將混合物攪拌6小時(shí)。再加入三乙M烷(0.1g)并且將溶液在室溫下攪拌過夜。然后將混合物減壓濃縮并且將殘留物在EtOAc和飽和的NaHC03之間分配。將有機(jī)層在硅膠上蒸發(fā)并且通過快速硅膠色諳(EtOAc/庚烷)純化，得到(2-4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺?；被?-苯基l-lH-吲哚-3-基V乙酸曱瞾(0,3g)。LCMS:R產(chǎn)2.86分鐘，MS:503(M+Na)。步驟6:在(2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺?；被?-苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.24g)的3:3:1THF:MeOH:H20(14mL)溶液中加入氫氧化鋰(0.041g)。將溶液在80。C下攪拌過夜。再加入2當(dāng)量氫氧化鋰并且繼續(xù)加熱6小時(shí)直至反應(yīng)完全。將溶劑減壓除去并且將10%HC1水溶液加入至殘留物中。將混合物用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾，在硅膠上蒸發(fā)并且通過快速硅膠色i普(EtOAc/庚烷)純化，得到(2-『4隱氯-3-(3-氯-苯基曱磺?；被?-苯基l-lH-吲哚-3-基l乙酸(186mg)。LCMS:R產(chǎn)2.53分鐘，MS:489(M+Na)。NMR(300MHz，DMSO)53.78(s，2H)，4.67(s,2H)，7.07(t，J=7.2Hz，1H)，7.19(t，J=7.3Hz,1H)，7.40-7.46(m，4H)，7.51(s,1H)，7.57(m，2H),7.70(d，J=8.2Hz，1H)，7.83(s，1H),9.75(s,1H)，11.44(s,1H)，12.44(s，1H)。IC50=12nM。藥理學(xué)試驗(yàn)在人類DP功能試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了本發(fā)明化合物的抑制作用。采用了cAMP試驗(yàn)，應(yīng)用表達(dá)內(nèi)源性DP受體的人類細(xì)胞系LS174T。此方法類似于先前描述的方法(WrightDH，F(xiàn)ord-HutchinsonAW，ChadeeK，MettersKM，ThehumanprostanoidDPreceptorstimulatesmucinsecretioninLS174Tcells(人類前列腺素DP受體在LS174T細(xì)胞中刺激粘蛋白分泌)，&J^Aw附fl"/.131(8):1537-45(2000》。人類LS174T細(xì)胞中SPAcAMP試驗(yàn)方法材料PGD2(CaymanChemical目錄號(hào)12010)IBMX(Sigma目錄號(hào)5879)cAMPSPA直接篩選試驗(yàn)系統(tǒng)(Amersham代號(hào)RPA559)96孔細(xì)胞板(Wallac目錄號(hào)1450-516)Wallac1450MicroplateTrilux閃爍計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)*板封閉劑Eppendorf管參Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(Invitrogen目錄號(hào)14040-133)蒸餾水渦旋器磁力攪拌器和攪拌棒試劑制備所有試劑在重新組成前均應(yīng)平衡至室溫。lx試驗(yàn)緩沖液將瓶的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至500mL量筒中，用蒸餾水反復(fù)洗滌。用蒸餾水將if^積調(diào)節(jié)至500mL并且充分混合。裂解試劑1和2將每個(gè)裂解試劑1和2分別溶于200mL試驗(yàn)緩沖液中。在室溫下放置20分鐘以溶解。SPA抗兔珠將30mL裂解緩沖液2加入至瓶中。將瓶輕輕振搖5分鐘?？寡鍖?5mL裂解緩沖液2加入至每個(gè)小瓶中，并且輕輕混合直至內(nèi)容物完全溶解。示蹤劑tf25-cAMP)將14mL裂解緩沖液2加入至每個(gè)小瓶中并且輕輕混合直至內(nèi)容物完全溶解。制備免疫試劑1)將等體積的示蹤劑、抗血清和SPA抗兔試劑加入至瓶中，確保制備足夠體積的該混合物以滿足預(yù)期數(shù)量的孔(l50pL/孔)。2)充分混合。3)此免疫試劑溶液應(yīng)當(dāng)在每次試驗(yàn)前新鮮制備并且不能再次使用。標(biāo)準(zhǔn)液1)加入1mL裂解緩沖液1并且輕輕混合直至內(nèi)容物完全溶解。2)終溶液包含濃度為512pmol/mL的cAMP。3)取7支聚丙烯管或聚苯乙烯管標(biāo)以0.2pmol、0.4pmol、0.8pmol、1.6pmol、3.2pmol、6.4pmol和12.8pmol。4)吸取500nL裂解緩沖液1至所有管中。5)吸取500|iL儲(chǔ)備標(biāo)準(zhǔn)液(512pmol/mL)至12.8pmol管中并且充分混合。從12.8pmol管中轉(zhuǎn)移500至6.4pmol管中并且充分混合。在其余管中繼續(xù)重復(fù)二倍稀釋。6)取每種系列稀釋液和儲(chǔ)備標(biāo)準(zhǔn)液50iaL,—式兩份，得到8種標(biāo)準(zhǔn)水平的cAMP標(biāo)準(zhǔn)液，其范圍為0.2-25.6pmol?；衔锵♂尵彌_液將501mMIBMX加入至100mLPBS中使終濃度為100pM并且在30。C下超聲20分鐘。PGD2制備將1mgPGD2(FW，352.5)溶于284DMSO中以制備10mM儲(chǔ)備液并且在20'C下儲(chǔ)存。在每次試驗(yàn)前新鮮制備。將3nL10mM儲(chǔ)備液加入至20mLDMSO中，充分混合，并且將10mL轉(zhuǎn)移至40mLPBS中。化合物稀釋化合物稀釋在Biomex2000(Beckman)中進(jìn)行，應(yīng)用方法l_cAMPDP11點(diǎn)。分別從IOmM儲(chǔ)備化合物板將5^L每種化合物轉(zhuǎn)移至96孔板的各孔中，如下表所示。123456了89101112A1B2C3D4EF6G7H對(duì)照除了將第7列填充入28pLDMSO夕卜，將板的其余孔填充入45DMSO。充分吸取第1列，并且將12pL平行轉(zhuǎn)移至第7列。通過轉(zhuǎn)移5pL至45|laLDMSO中，從第1列至第6列以及從第7列至第11列進(jìn)行1:10系列稀釋，以制備以下濃度第一塊板終濃度第12列0第11列0.03第10列0.3|iM第9列3,第8列0.03mM65<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>將247.5^L化合物稀釋緩沖液填充入新的96孔板中。從上述板中將2.5|aL系列稀釋的化合物轉(zhuǎn)移至新的板中(1:100稀釋)，如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>細(xì)胞生長1.LS174T總是在MEM(ATCC目錄號(hào)30-2003)、10%FBS(ATCC目錄號(hào)30-2020)和另外的2mML-谷氨酰胺中，在37。C和5%C02下生長。2.在37。C水浴中溫?zé)?.05%胰蛋白酶和Versine(Invitrogen目錄號(hào)25300-054)。3.從細(xì)胞中除去生長培養(yǎng)基。將細(xì)胞在T165燒瓶中用4mL胰蛋白酶洗滌兩次，然后在37。C和5%C02下培養(yǎng)3分鐘。4.加入10mL培養(yǎng)基并且充分吸取以分離細(xì)胞并且進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。5.使細(xì)胞密度為2.25xl()S個(gè)細(xì)胞/mL并且在試驗(yàn)前一天在96孔板中接種200pL細(xì)胞/孔(45，000個(gè)細(xì)胞/孔)。試驗(yàn)方法第l天在96孑L板中的200培養(yǎng)基中接種45,000個(gè)細(xì)胞/孔。將細(xì)胞板在37°C、5%C02和95%濕度下培養(yǎng)過夜。第2天1.進(jìn)行化合物稀釋。2.制備試驗(yàn)緩沖液、裂解緩沖液1和2、PGD2以及標(biāo)準(zhǔn)液。3.應(yīng)用ZymarkSciclone-ALH/FD方法cAMPDP，從細(xì)胞中吸取培養(yǎng)基并且加入100nL化合物溶液。4.在37。C、5。/。C02和95。/。濕度下培養(yǎng)細(xì)胞15分鐘。5.應(yīng)用Zymark方法cAMPDPPGD2，將5pL300nMPGD2(20x15nM終濃度)加入至每孔中，并且在37。C、5。/。C02和95。/。濕度下再培養(yǎng)細(xì)胞15分鐘。6.應(yīng)用Zymark方法cAMPDP裂解，從細(xì)胞中吸取培養(yǎng)基并且加入50|iL裂解緩沖液1，并且在室溫下振搖培養(yǎng)30分鐘。7.將150pL免疫試劑加入至所有孔中(總體積為200^L/孔)。8.將板密封并且振搖2分鐘，放入Wallac微量滴定板n閃爍計(jì)數(shù)器的室內(nèi)達(dá)16小時(shí)。第3天在1450Trilux閃爍計(jì)數(shù)器中將[1251cAMP的量計(jì)數(shù)2分鐘。數(shù)據(jù)處理建立cAMP相對(duì)于CPM的標(biāo)準(zhǔn)曲線表l.標(biāo)準(zhǔn)液的典型試驗(yàn)數(shù)據(jù)cAMP(pmoi/mL)CPM平均CPM0.257255769553067<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>從cAMP相對(duì)于CPM的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算未知樣品的cAMP濃度(pmol/mL)。應(yīng)用下式計(jì)算％抑制(對(duì)照pmol-樣品pmol)xl00%抑制=^——^-^~~^-對(duì)照pmol(細(xì)胞+僅PGD2)本發(fā)明可以體現(xiàn)在其它特別的形式中而不脫離本發(fā)明的精神或基本屬性。權(quán)利要求1.式(A)化合物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中R是R1CH2SO2-、R2CH2SO2NH-或R3NHSO2-；R1是任選被鹵素取代的苯基，R2是被鹵素取代的苯基，R3是2，6-二氯-芐基、3，5-二氯-芐基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基，R4是氫，R5是氯，R6是氫，并且R8是羥基；或者R是環(huán)己基氨基磺?；?，R4是4-氯、4-氟、4-甲基或7-氯，R5是氯或乙基，R6是氫或甲基，并且R8是羥基；或者R是環(huán)己基氨基磺?；?，R4是氫，R5是氯，R6是氫，R8是-NHR7，并且R7是甲基、甲基磺酰基、乙基磺?；?、鹵烷基磺酰基或四唑基。2.權(quán)利要求l的化合物，其是式(I)化合物，或其可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中R是R^H2SO;r、R2CH2S02NH^R3NHS02-;R1是任選被囟素取代的苯基；R"是被卣素取代的苯基；并且R3是2，6-二氯-節(jié)基、3，5-二氯-千基、2，4-二氯-苯基乙基、2-甲氧基-苯基乙基、3-甲氧基-苯基乙基、4-甲氧基-苯基乙基、2-三氟甲基-苯基乙基、苯基乙基或3-苯基-正丙基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R是I^NHS02-，或其可藥用鹽、7K合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。4.權(quán)利要求1的化合物，其是式(II)化合物，或其可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，議4是4-氯、4-氟、4-曱基或7-氯；RS是氯或乙基；并且W是氫或甲基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中RS是氯并且I^是氫，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化其中:6.權(quán)利要求i的化合物，其是式(in)化合物，或其可藥用鹽、7jc合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物，其中R"是甲基、甲基磺?；?、乙基磺?；?、鹵烷基磺?；蛩倪蚧?。7.權(quán)利要求1的化合物，其選自(2-[4-氯-3-(2，6-二氯-爺基氨磺?；?-苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸，{2-[4-氯-3-(3，5-二氯-千基氨磺酰基)-苯基]-111-吲哚-3-基}-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨磺?；?苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；?苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(3-曱氧基-苯基)-乙基氨磺?；繁交鵋H-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨磺?；鵠-苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸，(2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨磺酰基l-苯基HH-吲哚-3-基)-乙酸，2-(4-氯-3-苯乙基氨磺酰基-苯基)-lH-吲哚-3-基-乙酸，(2-[4-氯-3-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-苯基-lH-吲咪-3-基卜乙酸，{2-4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基)-苯基-111-吲哚-3-基}-乙酸，(2-[4-氯-3-(3-氯-苯基甲磺酰基狄)-苯基]-lH-吲咮-3-基卜乙酸，[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH-巧l咮-3-基卜乙酸，[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-4-氟-lH-吲哚-3-基卜乙酸，[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-lH-丐l哚-3-基-乙酸，[7-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-111-丐1哚-3-基-乙酸，[2-(3-環(huán)己基氨磺?；?4-乙基-苯基)-lH-P引咮-3-基I-乙酸，2-[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引咮-3-基-丙酸，2畫[2畫(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)畫lH畫P引咮-3-基]-N國曱基-乙酰胺，2-氯-N-環(huán)己基-5-[3-(2-甲磺?；被?2-氧代-乙基)-lH-吲哚-2-基-苯磺酰胺，2-氯-N-環(huán)己基-5-[3-(2-乙磺?；被?2-氧代-乙基)-lH-吲咮-2-基-苯磺酰胺，2-氯-N-環(huán)己基-5-[3-(2-氧代-2-三氟甲磺?；被?乙基)-lH-吲哚-2-基]-笨璜酰胺，或2-[2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺?；?苯基)-lH-P引咮-3-基卜N-(lH-四唑-5-基)-乙酰胺，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、7jC合物或溶劑化物。8.權(quán)利要求1的化合物的可藥用鹽，其是[4-氯-2-(4-氯-3-環(huán)己基氨磺酰基-苯基)-lH國吲咮國3畫基畫乙酸鉀。9.藥物組合物，該藥物組合物包含藥用有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、7K合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，與可藥用載體混合。10.在需要的患者中治療過敏性疾病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病、伴隨系統(tǒng)性肥大細(xì)胞活化的障礙、過敏性休克、支氣管縮窄、支氣管炎、濕療、伴隨瘙癢的疾病、由于伴隨瘙癢的行為繼發(fā)產(chǎn)生的疾病、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎或潰瘍性結(jié)腸炎的方法，該方法包括給患者施用藥用有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其可藥用前藥，或前藥的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。11.權(quán)利要求10的方法，其中伴隨瘙癢的行為是搔癢或打擊。12.權(quán)利要求10的方法，其中由于伴隨瘙癢的行為繼發(fā)產(chǎn)生的疾病是白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染或睡眠障礙。13.權(quán)利要求10的方法，其中過敏性疾病是過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管哮喘或食物過敏。14.權(quán)利要求10的方法，其中伴隨瘙癢的疾病是遺傳過敏性皮炎或蕁麻滲。15.藥物組合物，該藥物組合物包含藥用有效量的權(quán)利要求1的化合物，選自抗組胺藥、白三烯拮抗劑、P激動(dòng)劑、PDE4抑制劑、TP拮抗劑和CrTh2拮抗劑的化合物，與可藥用栽體混合。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中抗組胺藥是非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定或西替利溱，白三烯拮抗劑是孟魯司特或扎魯司特，P激動(dòng)劑是沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol)或特布他林，PDE4抑制劑是羅氟司特或西洛司特，TP拮抗劑是雷馬曲班，并且CrTh2拮抗劑是雷馬曲班。全文摘要本發(fā)明涉及2-苯基-吲哚化合物(A)、它們的制備、包含這些化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熁加蠵GD2介導(dǎo)的障礙的患者中的藥物用途，所述的PGD2介導(dǎo)的障礙包括但不限于過敏性疾病(例如過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管哮喘和食物過敏)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病、伴隨系統(tǒng)性肥大細(xì)胞活化的障礙、過敏性休克、支氣管縮窄、支氣管炎、濕疹、蕁麻疹、伴隨瘙癢的疾病(例如遺傳過敏性皮炎和蕁麻疹)、由于伴隨瘙癢的行為(例如搔癢和打擊)繼發(fā)產(chǎn)生的疾病(例如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、炎癥、感染和睡眠障礙)、炎癥、慢性阻塞性肺部疾病、缺血再灌注損傷、腦血管意外、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。文檔編號(hào)C07D209/00GK101495449SQ200780027960公開日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日發(fā)明者K·J·哈里斯,R·M·馬修,S·杰克遜,S·雷凌,T·R·尼杜扎克,楊朝霞申請(qǐng)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