專利名稱：作為蛋白激酶C-α抑制劑的2-苯氨基-4-(雜環(huán)基)氨基-嘧啶的制作方法
相關(guān)申請
本申請要求2006年6月15日提交的美國臨時申請60,813,956的利益。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)氨基嘧啶，其是蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制劑。本發(fā)明的PKC-α抑制劑對于改善心肌細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)、產(chǎn)生改善的心肌收縮及舒張性能，且進(jìn)而減緩心力衰竭進(jìn)展甚為重要。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所述2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)氨基-嘧啶的組合物及用于控制、消除或者減緩心力衰竭進(jìn)展的方法。

背景技術(shù)：
已知許多生物活性物質(zhì)(例如，激素、神經(jīng)遞質(zhì)及肽)可通過諸如單磷酸環(huán)腺苷(cAMP)、單磷酸環(huán)鳥苷(cGMP)、二酰甘油(DAG)及鈣等細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。在許多情形中，這些調(diào)節(jié)劑可活化或滅活在蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化中具有重要作用的細(xì)胞內(nèi)激酶或磷酸酶，且因此在調(diào)節(jié)細(xì)胞過程及功能方面起著重要作用。鈣及/或脂質(zhì)-活化的絲氨酸-蘇氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)家族在近乎所有膜相關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑下游起作用1。PKC家族包括約12種不同的同工酶，所述同工酶大致通過其活化特性劃分。常規(guī)的PKC同工酶(PKCα、βI、βII及γ)可被鈣及脂質(zhì)活化，而新穎的同工酶(ε、θ、η及δ)及非典型同工酶(ζ、ι、υ及μ)不依賴于鈣但可通過不同的脂質(zhì)活化2。例如，刺激Gαq-偶聯(lián)的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)可活化磷脂酶C(PLC)，而此磷脂酶C可調(diào)節(jié)肌醇磷脂水解，產(chǎn)生1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)及DAG。IP3及DAG可分別通過動員鈣(鈣敏感酶)或直接活化PKC來活化不同的PKC同工型。在被活化后，PKC同工酶通過與稱為RACK(活化C激酶的受體)的?？康鞍字苯酉嗷プ饔脕硪莆恢练蛛x的亞細(xì)胞位置，這有利于特異性底物識別及后續(xù)信號傳導(dǎo)3。
人們已提出PKC活性改變可引起若干人類疾病，尤其是糖尿病、諸多形式的癌癥、微白蛋白尿(microalbinuria)、內(nèi)皮功能紊亂、腦血管疾病、中風(fēng)、冠心病、心血管疾病及后遺癥(例如，心律不齊、猝死、梗塞面積增大、充血性心力衰竭、心絞痛)、心肌缺血狀態(tài)、高血壓、脂質(zhì)異常、缺血-再灌注損傷、動脈粥樣硬化、外周動脈/血管疾病、糖尿病的微血管并發(fā)癥(神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病)、再狹窄癥、腎臟疾病、血液凝固障礙、炎性疾病及心力衰竭，且在這些情形中可通過抑制PKC來治療或預(yù)防人類疾病。作為對心臟病中PKC調(diào)節(jié)的支持，PKC活化與心臟肥大、擴張型心肌病癥、缺血損傷及促分裂刺激相關(guān)聯(lián)。
在工業(yè)化國家中，心臟病是引發(fā)死亡的主要原因。在歷史上，心力衰竭(HF)為高血壓、冠心病、遺傳病癥、瓣膜畸形、糖尿病或心肌病的產(chǎn)物。盡管造成心力衰竭的根據(jù)原因是多方面的，但其共同特征為舒張及/或收縮功能受損且可能伴隨心室擴大，此最終會呈現(xiàn)為心力衰竭癥狀(疲勞、肺水腫、循環(huán)充血等)。
在具有輕微心力衰竭癥狀的患者中，由心力衰竭引發(fā)死亡的年度風(fēng)險率是5-10％，且在具有嚴(yán)重心力衰竭的患者中，由心力衰竭引發(fā)死亡的年度風(fēng)險率增加至30-40％，其中在第5年時，總死亡率為50％。當(dāng)前對心力衰竭療法的主要支持是作用于腎素-血管緊張素-緩激肽系統(tǒng)的藥物(ACEI、ARB、醛固酮抑制劑)、利尿劑、地高辛(digoxin)及β-腎上腺素能受體阻斷劑。盡管事實上已經(jīng)使用多種藥物來治療心力衰竭患者，但新的心力衰竭病例仍以每年10％以上的速率增長。
患有急性代償失調(diào)性心力衰竭(ADHF)的患者對于醫(yī)師而言是一治療挑戰(zhàn)，且這些患者可能呈現(xiàn)容量過度負(fù)荷及/或減少心輸出量。ADHF患者的初治藥包括靜脈動輸注利尿劑、血管舒張劑、利鈉肽及正性肌力藥。盡管已經(jīng)廣泛地使用這些藥物，但這些藥物的長期安全性及益處仍受到質(zhì)疑。在正性肌力的情況中，需要增加心輸出量及增強心臟收縮性且不會增加心肌耗氧量或心率的藥物。盡管患有ADHF的患者可治療，但在6個月內(nèi)再入院比率是約50％且在1年內(nèi)死亡率是約20-40％。
心臟的主要功能是產(chǎn)生并維持可提供器官足夠灌注所需的動脈血壓。因此，開始關(guān)注對引發(fā)及導(dǎo)致心力衰竭形成的機制加以解釋而不是僅僅依賴于用于治療心力衰竭癥狀的方法。在心肌細(xì)胞(心臟收縮細(xì)胞)水平，受損鈣循環(huán)因可導(dǎo)致收縮異常而成為心力衰竭的標(biāo)志。鈣在調(diào)節(jié)被認(rèn)為可影響重塑過程的激酶、磷酸酶及轉(zhuǎn)錄因子方面起關(guān)鍵作用，這表明細(xì)胞內(nèi)鈣水平的急劇及持續(xù)變化均可對心臟功能及重塑(即，改變壁厚度或室體積)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。此理論可支持如下提議在減緩及阻止該疾病進(jìn)展的新穎療法較心力衰竭減輕療法可能會更有效地抵抗心力衰竭。
因此，用以治療患有多種形式心力衰竭及處于心力衰竭各階段的患者的方法是有限的，進(jìn)而激發(fā)人們研發(fā)用以預(yù)防或治療患有心力衰竭癥狀、心力衰竭急劇惡化及慢性心力衰竭及其他心血管疾病的患者的新穎、安全及有效的治療。需要一種有助于治療心力衰竭急劇惡化以及治療慢性心力衰竭的藥物。
1.Molkentin等人(2001)Annu.Rev.Physiol.63391-426. 2.Dempsey等人(2000)Am.J.Physiol.Lung Mol.Physiol.279247-251. 3.Mochly-Rosen，D.(1995)Science 268247-251.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明滿足上述需求，因為本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一些2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)氨基嘧啶可有效地抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)進(jìn)而改善心肌收縮及舒張性能并減緩心力衰竭進(jìn)展。
本發(fā)明包括4個主要方面，每一方面具有其自身單獨的類別、方面、闡釋及具體的闡釋性實例。本發(fā)明的主要方面包括 i)可有效地抑制PKC-α的物質(zhì)的新化合物； ii)包含所述物質(zhì)的化合物的組合物或藥物組合物(基質(zhì))； iii)用于治療、預(yù)防、控制、消除或緩和可受給予PKC-α拮抗劑(單獨或以組合物或包含于藥物組合物(基質(zhì))中給藥)影響的進(jìn)行性心力衰竭的一種或多種原因的方法；及 iv)用于制備本發(fā)明的PKC-α抑制劑的方法。
本發(fā)明的第一方面整體上涉及包括其所有對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體形式及其可藥用的鹽的化合物，所述化合物具有下式
其中R是含有3至7個原子的被取代或未被取代的雜環(huán)單元； L是具有下式的連接基團(tuán) -[C(R4aR4b)]n- 其中R4a及R4b單元各自獨立地選自 i)氫；或 ii)C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基； 下標(biāo)n為0至4；且 R1是具有下式的被取代或未被取代的苯基；
R5是氫或一個或多個獨立地選擇的針對氫的取代基。
本發(fā)明的第二個主要方面涉及包含下列的組合物 a)有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物；及 b)一種或多種可接受的賦形劑。
本發(fā)明的第三個主要方面涉及使用方法。如下文所述，本發(fā)明的PKC-α抑制劑對于改善心肌收縮及舒張性能進(jìn)而減緩心力衰竭進(jìn)展甚為重要，因此將向人給藥這些PKC-α抑制劑以有效地治療患有急性心力衰竭的人。
本發(fā)明的第四個主要方面涉及一種用于制備本發(fā)明的PKC-α抑制劑的方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀下述詳細(xì)說明及所附權(quán)利要求后將清楚這些及其他目標(biāo)、特征及優(yōu)點。除非另有說明，本文中所有百分比、比率及比例均以重量計。除非另有說明，所有溫度均以攝氏度(℃)計。所有引用的文獻(xiàn)引入本文相關(guān)部分作為參考；不應(yīng)將任一文獻(xiàn)的引用解釋為該文獻(xiàn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明解決了一些未實現(xiàn)的醫(yī)藥需求，尤其 1)改善心力衰竭患者的心臟收縮/舒張參數(shù)，緩解癥狀；及 2)減弱心力衰竭患者的不良心臟重塑，最終延長患者存活時間。
這些及其他未實現(xiàn)的醫(yī)藥需求可通過本發(fā)明的PKC-α抑制劑解決，這些PKC-α抑制劑能夠阻斷蛋白激酶C-α減少肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+吸收的作用。通過對心力衰竭患者提供PKC-α抑制劑，據(jù)信患者將獲得改善的心臟功能，進(jìn)而改善心肌收縮及舒張性能并可能減緩心力衰竭進(jìn)展。
在整個說明書中使用下列化學(xué)體系來闡述及限定本發(fā)明的范圍并具體指出及明確主張包含于本發(fā)明化合物中的單元。術(shù)語“烴基”代表任何基于碳原子的單元(有機分子)，所述單元任選含有一或多種有機官能基，包含成鹽的無機原子，尤其是羧酸鹽、季銨鹽。廣義的“烴基”是“非環(huán)狀烴基”及“環(huán)狀烴基”類，其用于將烴基單元劃分為環(huán)狀類型及非環(huán)狀類型。
當(dāng)提及下列定義時，“環(huán)狀烴基”單元在環(huán)中可僅包括碳原子(烴基環(huán)及芳環(huán))或者在環(huán)中可包括一個或多個雜原子(雜環(huán)基及雜芳基)。對于“烴基”環(huán)而言，環(huán)中最低碳原子數(shù)是3個碳原子；環(huán)丙基。對于“芳基”環(huán)而言，環(huán)中最低碳原子數(shù)是6個碳原子；苯基。對于“雜環(huán)基”環(huán)而言，環(huán)中最低碳原子數(shù)是1個碳原子；二氮雜環(huán)丙烯基(diazirinyl)、環(huán)氧基(epoxy)。對于“雜芳基”環(huán)而言，環(huán)中最低碳原子數(shù)是1個碳原子；1，2，3，4-四唑基。
A.被取代及未被取代的C1-C20非環(huán)狀烴基 出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“被取代及未被取代的C1-C20非環(huán)狀烴基” 包括3個類別的單元 1)C1-C20直鏈或支鏈烷基，其非限制性實例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的C1-C20直鏈或支鏈烷基，其非限制性實例包括羥基甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羥基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。
2)C2-C20直鏈或支鏈烯基，其非限制性實例包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦稱作2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(亦稱作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的C2-C20直鏈或支鏈烯基，其非限制性實例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl，亦稱作2-chlorovinyl)(C2)、4-羥基丁烯-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
3)C2-C20直鏈或支鏈炔基，其非限制性實例包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(亦稱作炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)及2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的C2-C20直鏈或支鏈炔基，其非限制性實例包括5-羥基-5-甲基-己-3-炔基(C7)、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.被取代及未被取代的C1-C20環(huán)狀烴基； 出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“被取代及未被取代的C1-C20環(huán)狀烴基”包括5個單元類別 1)在本文中將術(shù)語“碳環(huán)基”定義為“包括包含3至20個碳原子的環(huán)，其中所述環(huán)所含原子僅限于碳原子而且每個環(huán)可獨立地被一個或多個能夠置換一個或多個氫原子的部分取代”。下列是包括下列類別單元的“被取代及未被取代的C3-C20碳環(huán)”的非限制性實例 i)具有單個被取代或未被取代的烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實例包括環(huán)丙基(C3)、2-甲基-環(huán)丙基(C3)、環(huán)丙烯基(C3)、環(huán)丁基(C4)、2，3-二羥基環(huán)丁基(C4)、環(huán)丁烯基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)戊烯基(C5)、環(huán)戊二烯基(C5)、環(huán)己基(C6)、環(huán)己烯基(C6)、環(huán)庚基(C7)、環(huán)辛基(C8)、萘烷基(C10)、2，5-二甲基環(huán)戊基(C5)、3，5-二氯環(huán)己基(C6)、4-羥基環(huán)己基(C6)及3，3，5-三甲基環(huán)己-1-基(C6)。
ii)具有兩個或更多個被取代或未被取代的稠合烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實例包括八氫并環(huán)戊二烯基(C8)、八氫-1H-茚基(C9)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-3H-茚-4-基(C9)、十氫薁基(C10)；二環(huán)[6.2.0]癸基(C10)、十氫萘基(C10)及十二氫-1H-芴基(C13)。
iii)被取代或未被取代的二環(huán)狀烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實例包括二環(huán)-[2.2.1]己烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烷基、二環(huán)[3.1.1]庚烷基、1，3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、二環(huán)[2.2.2]辛烷基及二環(huán)[3.3.3]十一烷基。
2)在本文中術(shù)語“芳基”定義為“包括至少一個苯環(huán)或萘環(huán)的單元且其中沒有雜芳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合至該苯環(huán)或萘環(huán)而且每個環(huán)可獨立地被一個或多個能夠置換一個或多個氫原子的部分取代”。下列是包括下列類別單元的“被取代及未被取代的C6-C14芳環(huán)”的非限制性實例 i)C6或C10被取代或未被取代的芳環(huán)；被取代或未被取代的苯環(huán)及萘環(huán)，其非限制性實例包括苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羥基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羥基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)及6-氰基-萘-1-基(C10)。
ii)與1個或2個飽和環(huán)稠合的C6或C10芳環(huán)，其非限制性實例包括二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基(C8)及二氫茚基(C9)。
3)在本文中術(shù)語“雜環(huán)基”及/或“雜環(huán)”定義為“包含一個或多個具有3至20個原子的C1-C20環(huán)的單元，其中至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子，或為N、O及S的組合，而且其中包含雜原子的環(huán)也不為芳香環(huán)”。下列是包括下列類別單元的“被取代及未被取代的C1-C20雜環(huán)基環(huán)”的非限制性實例 i)具有含有一個或多個雜原子的單環(huán)的雜環(huán)單元，其非限制性實例包括二氮雜環(huán)丙烯基(C1)、氮丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮雜環(huán)丁烷基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、異噁唑啉基(C3)、異噁唑基(C3)、噻唑烷基(C3)、異噻唑基(C3)、異噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙內(nèi)酰脲基(C3)、四氫呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、1-甲基吡咯烷基(C4)、嗎啉基(C4)、4-甲基嗎啉基(C4)、哌嗪基(C4)、1-甲基哌嗪基(C4)、1-乙?；哙夯?C4)、1-甲磺?；?哌嗪基(C4)、哌啶基(C5)、1-甲基哌啶基(C5)、2，2，6，6-四甲基-哌啶基(C5)、二氫吡喃基(C5)、四氫吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氫-1H-氮雜

基(C6)、2，3-二氫-1H-吲哚(C8)及1，2，3，4-四氫-喹啉(C9)。
ii)具有2個或更多個環(huán)(其中一個是雜環(huán)基環(huán))的雜環(huán)單元，其非限制性實例包括六氫-1H-吡咯嗪基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-吲哚基(C8)、1，2，3，4-四氫喹啉基(C9)及十氫-1H-環(huán)辛四烯并[b]吡咯基(C10)。
4)在本文中術(shù)語“雜芳基”定義為“包括一個或多個包含5個至20個原子的C1-C20環(huán)，其中至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子，或為N、O及S的組合，而且至少一個包含雜原子的環(huán)是芳香環(huán)”。下列是包括下列類別單元的“被取代及未被取代的C1-C20雜環(huán)基環(huán)”的非限制性實例 i)包含單環(huán)的雜芳環(huán)，其非限制性實例包括1，2，3，4-四唑基(C1)、[1，2，3]三唑基(C2)、[1，2，4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)及4-二甲基氨基吡啶基(C5)。
ii)包含2個或更多個稠合環(huán)(其中一個是雜芳環(huán))的雜芳環(huán)，其非限制性實例包括7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4，5，6，7-四氫-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羥基-喹啉基(C9)及異喹啉基(C9)。
5)C1-C6連接環(huán)狀烴基單元(C3-C10碳環(huán)單元、C6或C10芳基單元、C1-C10雜環(huán)單元或C1-C10雜芳基單元)，其通過C1-C6亞烷基單元連接至分子的其它部分、單元或母核。連接環(huán)狀烴基單元的非限制性實例包括具有下式的芐基C1-(C6)
其中Ra任選是一個或多個獨立地選擇的針對氫的取代基。其他實例包括其他芳基單元，(2-羥基苯基)己基C6-(C6)、萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟芐基C1-(C6)、2-(3-羥基-苯基)乙基C2-(C6)以及被取代及未被取代的C3-C10亞烷基碳環(huán)單元，例如，環(huán)丙基甲基C1-(C3)、環(huán)戊基乙基C2-(C5)、環(huán)己基甲基C1-(C6)；此類別包含被取代及未被取代的C1-C10亞烷基-雜芳基單元，例如，具有下式的2-甲基吡啶C1-(C6)單元
其中Ra是與上文定義相同。另外，C1-C12連接環(huán)狀烴基單元包括C1-C10亞烷基雜環(huán)單元及亞烷基-雜芳基單元，其非限制性實例包括氮丙啶基甲基C1-(C2)及噁唑-2-基甲基C1-(C3)。
出于本發(fā)明的目的，包含單個雜原子的稠合環(huán)單元以及螺環(huán)、二環(huán)等將被認(rèn)為屬于對應(yīng)于含有該雜原子的環(huán)家族。例如，出于本發(fā)明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氫喹啉
將被認(rèn)為是雜環(huán)單元。出于本發(fā)明的目的，具有下式的6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶
將被認(rèn)為是雜芳基單元。當(dāng)稠合環(huán)單元在飽和環(huán)及芳環(huán)中含有雜原子時，芳環(huán)將占優(yōu)勢并決定該環(huán)所屬類別的類型。例如，出于本發(fā)明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氫-[1，8]二氮雜萘
將被認(rèn)為是雜芳基單元。
在本說明書通篇中使用術(shù)語“被取代”。在本文中術(shù)語“被取代”定義為“非環(huán)狀或環(huán)狀烴基部分，其一個或多個氫原子被一個或幾個如下文所定義取代基置換”。當(dāng)取代氫原子時，該單元烴基部分的1個氫原子、2個氫原子或3個氫原子能夠同時被置換。另外，這些取代基可置換位于2個相鄰碳上的2個氫原子以形成該取代基、新穎部分或單元。例如，需要單個氫原子置換的被取代單元包括鹵素、羥基等。兩個氫原子置換包括羰基、肟基等。相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個氫置換包括氰基等。在本說明書通篇中使用術(shù)語“被取代”以表示烴基部分(尤其是芳香環(huán)、烷基鏈)可具有一個或多個氫原子被取代基置換。當(dāng)將一部分描述為“被取代”時，可置換任何數(shù)量的氫原子。例如，4-羥基苯基是“被取代的芳香碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛烷基是“被取代的C8烷基單元”，3-胍基丙基是“被取代的C3烷基單元”且2-羧基吡啶基是“被取代的雜芳基單元”。
下列是帶有單元(如下文所述R5單元)的類別和實例的非限制性實例，其中所述的單元可適當(dāng)?shù)厝〈h(huán)狀或非環(huán)狀烴基單元上氫原子，其中在下文提供的非限制性實例中，R12是氫、C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10直鏈或支鏈烯基、C2-C10直鏈或支鏈炔基及C6或C10芳基。
本發(fā)明的R5單元可包括下列取代基，包括R5本身或當(dāng)R5包括R6單元時，其通過連接單元鍵合至母核苯基單元 i)-NHCOR12；例如， -NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOC6H5； ii)-COR12；例如， -COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3； iii)-CO2R12；例如， -CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3； iv)-OCOR12；例如， -OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH2CH2CH3； v)-C(＝NH)NH2； vi)-NHC(＝NH)NH2； vii)-N(R12)2；例如， -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)； viii)-NHC6H5； ix)C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；例如，甲基、乙基； x)-CON(R12)2；例如， -CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2； xi)-CONHNH2； xii)-NHCN； xiii)-CN； xiv)鹵素-F、-Cl、-Br及-I； xv)-NHN(R12)2；例如， -NHNH2、-NHNHCH3、-NHN(CH3)2； xvi)-OR12；例如， -OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3； xvii)-NO2； xviii)-CHmX3-m；其中X是鹵素，m為0至2；例如， -CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；及 xix)-SO2N(R12)2；例如， -SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC6H5。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“化合物”及“類似物”(包括所有對映異構(gòu)體形式、非對映異構(gòu)體形式、鹽等)同等地代表本文所述物質(zhì)的新化合物，且術(shù)語“化合物”及“類似物”在本說明書通篇中可互換使用。
本發(fā)明的化合物是具有下述母核骨架的2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基亞烷基)-氨基嘧啶
其包括母核嘧啶環(huán)及母核苯環(huán)，其中R5表示一個或多個(自1個至5個)任選存在且獨立地選擇的針對氫的取代基，如上文所概述及于下文類別、方面、闡釋、實例及表中所述。由于其涉及特別指出的本發(fā)明的主題，故在整個說明書及權(quán)利要求書中含有母核苯環(huán)的單元R1可同樣通過下列通式表示 i)
ii)

或 iii)
其中R、R1、R5、R6、L、L1及y進(jìn)一步在下文中描述。
R單元是含有3至7個原子的被取代或未被取代的雜環(huán)單元。
第一類R單元涉及其中連接基團(tuán)L鍵合至氮原子的雜環(huán)單元，所述單元具有下式
其中R2及R3一起形成具有3至7個原子并任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)。
第一類R單元的第一方面涉及C3、C4及C5未被取代的雜環(huán)。此方面的非限制性實例包括選自下列的單元吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、吡唑啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基及嗎啉-4-基。
第一類R單元的第二方面涉及C3、C4及C5被取代的雜環(huán)。此方面的非限制性實例包括選自下列的單元5，5-二-甲基-咪唑啉-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基及4-甲烷-磺酰基-哌嗪-1-基。
第二類R單元涉及其中連接基團(tuán)L鍵合至碳原子的雜環(huán)單元，所述單元的第一方面具有下式

或
其中R2及R3一起形成具有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
第二類R單元的第一方面的一個闡釋涉及C3、C4及C5取代或未被取代的雜環(huán)，其非限制性實例包括選自下列的單元吡咯烷-2-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、N-甲基-吡咯烷-2-酮-5-基、吡咯啉-2-基、咪唑烷-2-基、咪唑啉-2-基、吡唑烷-2-基、吡唑啉-2-基、哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、嗎啉-3-基及N-甲基嗎啉-3-基。
第二類R單元的第一方面的另一闡釋涉及在R單元中具有手性中心的C3、C4及C5取代或未被取代的雜環(huán)且其中特定對映異構(gòu)體選自(例如)具有下式的兩個對映異構(gòu)體R單元中的一個

或
第二類R單元的第二方面涉及其中連接基團(tuán)L鍵合至碳原子的雜環(huán)單元，所述單元具有下式

或
其中R2及R3一起形成具有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。此方面的非限制性實例包括吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、N-甲基哌啶-3-基、嗎啉-2-基及N-甲基嗎啉-2-基。
第二類R單元的第三方面涉及其中連接基團(tuán)L鍵合至碳原子的雜環(huán)單元，所述單元具有下式

或
其中R2及R3一起形成具有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。此方面的非限制性實例包括哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基及2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基。
R1是具有下式的被取代或未被取代的苯基
R5是氫或一個或多個獨立選擇的針對氫的取代基，R5具有下式 -(L1)y-R6 當(dāng)L1不存在時，下標(biāo)y具有數(shù)值0，且當(dāng)L1存在時，下標(biāo)y具有數(shù)值1； R6選自下列的單元 i)氫； ii)鹵素； iii)硝基； iv)羥基； v)氨基或者單或雙取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基； vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基； vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基； viii)被取代或未被取代的苯基； ix)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)基； x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基； xi)氰基；或 xii)CHmX3-m，其中X是鹵素且m為0至2； 第一類R1涉及被取代的苯基單元，其中L1不存在(下標(biāo)y等于0)且R5包括一個或多個各自獨立地選自下列的針對氫的取代基 ii)鹵素；-F、-Cl、-Br及-I； iii)硝基；-NO2； iv)羥基；-OH； v)氨基或單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；尤其是-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2； vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基； vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基。
第一類R1的第一方面涉及被一個或多個選自基團(tuán)(ii)-(vii)的單元取代的單元。此方面的非限制性實例包括3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基及3-異丙基苯基。
第一類R1的第二方面涉及被一個或多個鹵素原子(例如，-F、-Cl、-Br及-I)取代的單元。此方面的非限制性實例包括2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基及2，4，6-三氯苯基。
第一類R1的第三方面涉及被一個或多個C1-C4直鏈或支鏈烷基(例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)及叔丁基(C4))取代的單元。此方面的非限制性實例包括2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基-苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基-苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6三甲基-苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基-苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基及2，4，6-三乙基-苯基。
第一類R1的第四方面涉及被一個或多個C1-C4直鏈或支鏈烷氧基(例如，甲氧基(C1)、乙氧基(C2)、正丙氧基(C3)、異丙氧基(C3)、正丁氧基(C4)、仲丁氧基(C4)、異丁氧基(C4)及叔丁氧基(C4))取代的單元。此方面的非限制性實例包括2-甲氧基苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基苯基及2，4，6三甲氧基苯基。
第一類R1的第五方面涉及被一個或多個羥基單元取代的單元，此方面的非限制性實例包括2-羥基-苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基-苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基-苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基及2，4，6-三羥基苯基。
第一類R1的其他方面包括本文未具體舉例的包含取代類別(ii)-(vii)的R5取代基的組合。
第二類R1涉及被取代的母核苯基單元，其中下標(biāo)y等于0或1且R5包括一個或多個各自獨立地選自包含下列的單元的針對氫的取代基 viii)被取代或未被取代的苯基；或 ix)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基單元。
當(dāng)通過連接單元L1連接至母核苯基單元時，被取代或未被取代的苯基單元存于第二類R1中。
第二類R1的母核C3-C9雜芳環(huán)包括下列被取代及未被取代的環(huán)的非限制性實例三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)、4-二甲基氨基-吡啶基(C5)、7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、4，5，6，7-四氫-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、6，7-二氫-5H-[1]吡啶(C8)、喹啉基(C9)、8-羥基-喹啉基(C9)及異喹啉基(C9)。
第二類R1的第一方面涉及其中連接單元L1不存在的單元(下標(biāo)y等于0)，其非限制性實例包括選自下列的單元2-(嘧啶-2-基)苯基、2-(嘧啶-3-基)苯基、2-(嘧啶-4-基)苯基、3-(嘧啶-2-基)苯基、3-(嘧啶-3-基)苯基、3-(嘧啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-3-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基、2-(吡啶-2-基)苯基、2-(吡啶-3-基)苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-4-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基及4-(吡啶-4-基)苯基。
第二類R1的第二方面涉及其中L1是具有下式的單元 -[CH2]j- 其中下標(biāo)j等于1或2，其非限制性實例包括選自下列的單元2-[(嘧啶-2-基)苯基]甲基、2-[(嘧啶-3-基)苯基]甲基、2-[(嘧啶-4-基)苯基]甲基、3-[(嘧啶-2-基)苯基]甲基、3-[(嘧啶-3-基)苯基]甲基、3-[(嘧啶-4-基)苯基]甲基、4-[(嘧啶-2-基)苯基]甲基、4-[(嘧啶-3-基)苯基]甲基、4-[(嘧啶-4-基)苯基]甲基、2-[(吡啶-2-基)苯基]甲基、2-[(吡啶-3-基)苯基]甲基、2-[(吡啶-4-基)苯基]甲基、3-[(吡啶-2-基)苯基]甲基、3-[(吡啶-3-基)苯基]甲基、3-[(吡啶-4-基)苯基]甲基、4-[(吡啶-2-基)苯基]甲基、4-[(吡啶-3-基)苯基]甲基及4-[(吡啶-4-基)苯基]甲基。
第二類R1的第三方面涉及其中L1是具有下式的單元 -O[CH2]k- 其中下標(biāo)k等于1或2，該方面的非限制性實例包括選自下列的R5單元2-(嘧啶-2-基)苯基、2-(嘧啶-3-基)苯基、2-(嘧啶-4-基)苯基、3-(嘧啶-2-基)苯基、3-(嘧啶-3-基)苯基、3-(嘧啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-3-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基、2-(吡啶-2-基)苯基、2-(吡啶-3-基)苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-4-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基及4-(吡啶-4-基)苯基。
第二類R1的第四方面涉及其中L1是具有下式的單元 -SO2NH- 且R5是選自下列的單元 i)氫； ii)(C1-C4)直鏈或支鏈烷基； iii)被取代或未被取代的苯基；及 iv)被取代或未被取代的雜芳基。
第二類R1單元的第四方面的第一闡釋包括選自下列的R5單元 i)氫；或 ii)(C1-C4)直鏈或支鏈烷基。
此闡釋內(nèi)所包括的R1單元的非限制性實例包括苯磺酰胺、N-甲基-苯磺酰胺、N-乙基-苯磺酰胺、N-(正丙基)-苯磺酰胺、N-(異丙基)-苯磺酰胺、N-(正丁基)-苯磺酰胺、N-(仲丁基)-苯磺酰胺、N-(異丁基)-苯磺酰胺及N-(叔丁基)-苯磺酰胺。
第二類R1單元的第四方面的第二闡釋包括選自下列R5單元 iii)被取代或未被取代的苯基；或 iv)被取代或未被取代的雜芳基。
此闡釋內(nèi)所包括的R1單元的非限制性實例包括N-苯基-苯磺酰胺、N-(嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-4-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-5-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-3-基)-苯磺酰胺及N-(吡啶-4-基)-苯磺酰胺。
第二類R1的第五方面涉及其中L1是具有下式的單元 -[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-；或 -[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k- 其中R7a、R7b、R8a、R8b及R9各自獨立地為氫、甲基或乙基；下標(biāo)j及k各自獨立地為0至3。
第二類R1單元的第五方面的第一闡釋涉及其中R6單元通過選自具有下式的L1單元連接至苯環(huán)的R1單元 i)-NH(CO)-； ii)-NH(CO)CH2-；及 iii)-C(O)NH-； 且R6包括選自下列的單元 viii)被取代或未被取代的苯基；或 x)被取代或未被取代的C3-C9-雜芳基。
第二類R1單元的第五方面的第一闡釋的非限制性實例包括與具有式-C(O)NH-或-NH(CO)-的酰胺鍵連接單元連接的被取代或未被取代的苯基單元。下列是R5單元的實例，其是酰胺鍵連接的被取代或未被取代的苯基單元，其在母核苯環(huán)3-位上取代

或
其中R11包括一個或多個R12針對氫的取代基，如上文所定義及示例。
第三類R1涉及如下被取代的苯基單元其中L1不存在(下標(biāo)y等于0)且R5包括一個或多個各自獨立地選自包含下列的單元的針對氫的取代基 viii)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)單元。
第三類R1的母核C2-C5雜環(huán)基環(huán)包括下列未被取代的環(huán)氮丙啶基(C2)、[1，2，3]三唑基(C2)、[1，2，4]三唑基(C2)、尿唑基(C2)、噁唑基(C3)、氮雜環(huán)丁基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、異噁唑啉基(C3)、噁唑基(C3)、異噁唑基(C3)、噻唑烷基(C3)、噻唑基(C3)、咪唑烷酮基(C3)、異噻唑基(C3)、異噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙內(nèi)酰脲基(C3)、四氫呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、四氫噻吩基(C4)、嗎啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氫吡喃基(C5)、四氫吡喃基(C5)及哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)(C5)。然而，本文所述C2-C5雜環(huán)基環(huán)可被一個或多個選自下列的單元取代 i)C1-C4直鏈或支鏈烷基，例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)及叔丁基(C4)；或 ii)氨基-NH2或單-或二-[C1-C4直鏈或支鏈烷基]取代的氨基，例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-N[CH(CH3)2]2、-N(CH2CH2CH3)2、-NH[CH(CH3)2]、-N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-N[C(CH3)3]2、-N(CH3)[CH(CH3)2]、-N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2、-NH[C(CH3)3]、-NH(CH2CH2CH2CH3)、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-NH[CH2CH(CH3)2]、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NH[CH(CH3)CH2CH3]、-N[CH(CH3)CH2CH3]2、-N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2]、-N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]及-N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3]。
L是具有下式的連接單元 -[C(R4aR4b)]n- 其中R4a及R4b單元各自獨立地選自 v)氫；或 vi)C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、正丁基(C4)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)及叔丁基(C4)； 下標(biāo)n為1至4。下標(biāo)n表示包含L連接單元的單元數(shù)目，例如，具有式-CH2-(亞甲基)的連接單元具有等于1的下標(biāo)n。具有式-CH2CH2-(亞乙基)的連接單元或具有式-CH(CH3)CH2-(1-甲基亞乙基)的單元各自具有等于2的下標(biāo)n。
第一類L單元涉及選自下列的未被取代的亞烷基單元 i)-CH2-，亞甲基； ii)-CH2CH2-，亞乙基； iii)-CH2CH2CH2-，亞丙基；及 iv)-CH2CH2CH2CH2-，亞丁基。
第一類L單元的第一方面包括是-CH2CH2CH2-，亞丙基的連接基團(tuán)；如以下列通式所示
第一類L單元的第二方面包括是-CH2CH2-，亞乙基的連接基團(tuán)。
第二類L單元涉及選自下列的烷基取代的亞烷基單元 i)-CH(CH3)CH2-，1-甲基亞乙基； ii)-CH2CH(CH3)-，2-甲基亞乙基； iii)-CH(CH3)CH2CH2-，1-甲基亞丙基； iv)-CH2CH(CH3)CH2-，2-甲基亞丙基；及 v)-CH2C(CH3)2CH2-，2，2-二甲基亞丙基。
第二類L單元的第一方面包括是-CH(CH3)CH2CH2-，1-甲基亞丙基的連接基團(tuán)；如以下列通式所示
其中上式包括該連接單元的R及S對映異構(gòu)體。
L1是當(dāng)存在時提供具有下式的R5單元的連接單元 -(L1)y-R6 其中當(dāng)L1存在時，y等于1。
L1是選自下列的連接單元 i)-[C(R7aR7b)]j-； ii)-[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-； iii)-[C(R7aR7b)]jNR9SO2[C(R8aR8b)]k-； iv)-[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-； v)-[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-； vi)-[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k-；或 vii)-[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-； R7a、R7b、R8a、R8b及R9各自獨立地為氫、甲基或乙基；下標(biāo)j及k各自獨立地為0至3；下標(biāo)y是0或1。
L1的各類別、方面、闡釋及實例見于R1的定義及下文所述及所列的實例和表格中。
合成方法 本發(fā)明的化合物可通過下列一般方法來制備，配方者可按照需要調(diào)節(jié)反應(yīng)條件且本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過度實驗?zāi)軌蛲瓿纱酥苽洹?br> 步驟1中間體2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮的制備。此化合物可用于制備本發(fā)明所包括的每個類似物。一般方法如下。

于室溫下，向氫氧化鈉(8克，200毫摩爾)的水溶液(75毫升)中加入硫代尿苷(14.2克，100毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。緩慢地逐滴添加在THF(10毫升)中的碘甲烷(6.86毫升，110毫摩爾)，并將該混合物于室溫下攪拌18小時。在用冰醋酸將該混合物酸化至pH5時，形成白色固體。此時，將該混合物在冰浴中冷卻并使其靜置約2小時，此后分離白色固體狀最終產(chǎn)物，并通過過濾收集。第一批晶體通常產(chǎn)生60％以上產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.45(s，3H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)。
步驟22-苯氨基中間體的形成。

2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮向在二甘醇二甲醚(60毫升)中的2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(14.2克，100毫摩爾)中添加選擇的被取代或未被取代的苯胺(200毫摩爾)。將所得混合物加熱至回流并攪拌約18小時。將該混合物冷卻至室溫時，通常形成固體狀，用溶劑(戊烷、己烷或異戊烷)洗滌。然而，若需要，則可向該反應(yīng)混合物中添加溶劑以引發(fā)結(jié)晶。
步驟3.4-氯-2-苯氨基中間體的形成。

2-(被取代或未被取代的苯基氨基)-4-氯-嘧啶向2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(5.02克，22.6毫摩爾)及N，N-二甲基-苯胺(450毫升)中添加磷酰氯(450毫升)。將所得混合物加熱至回流15分鐘，冷卻至室溫并在真空中濃縮。使用1M的NaOH(水溶液)將殘留物中和至pH7。使用EtOAc(3×250毫升)萃取有機層。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)方便地純化殘留物以獲得所需化合物。
或者，4-氯-2-苯氨基中間體可以如下方式合成 2-(被取代或未被取代的苯基氨基)-4-氯-嘧啶向在甲苯(30毫升)中的2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(3.00克，13.5毫摩爾)中加入N，N-二甲基-苯胺(3.57毫升，28.4毫摩爾)及磷酰氯(1.24毫升，13.5毫摩爾)。將所得混合物加熱回流15分鐘，冷卻至室溫并使用1M的NaOH(水溶液)中和至pH7。使用EtOAc(3×250毫升)萃取有機層。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)方便地純化殘留物以獲得所需化合物。
步驟4.本發(fā)明最終化合物(類似物)的形成
向在THF(500毫升)中的步驟(2)中形成的2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(100毫摩爾)中加入二異丙基乙基胺(200毫摩爾)，然后加入所需二胺(200毫摩爾)。將所得混合物加熱回流約18小時。將該反應(yīng)物冷卻至室溫并在真空中濃縮。使用水稀釋所形成的殘留物，并用溶劑萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。此殘留物可結(jié)晶或使用二氧化硅純化以獲得最終化合物。
下文反應(yīng)方案I-IV提供了本發(fā)明多個類別所包括化合物的制備的示例性實例。
將本發(fā)明的類似物(化合物)劃分成若干類別以輔助配方者應(yīng)用合理的合成策略來制備本文未特別舉例的類似物。劃分成若干類別并非意味著提高或降低本文所述物質(zhì)的任何組合物的效能。
類似物類別 構(gòu)成本發(fā)明第I類的化合物是具有下式的2，4二-氨基嘧啶
其中連接基團(tuán)L是亞丙基(-CH2CH2CH2-)單元且R單元是通過環(huán)氮原子連接至母核骨架的雜環(huán)單元。第I類的第一方面包括R1單元，其是被一個或多個選自下列的R5單元取代的苯基單元 i)鹵素；-F、-Cl、-Br及-I； ii)硝基；-NO2； iii)羥基；-OH； iv)氨基或單-或二-(被取代的C1-C4烷基)氨基；尤其是-NH2、-NH(CH3) 及-N(CH3)2； v)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基； vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基。
其將在下文進(jìn)一步例示于表I中 表I 構(gòu)成本發(fā)明第I類的化合物可通過下文在反應(yīng)方案I中概述的方法制備。
反應(yīng)方案I
試劑及條件(a)NaOH，THF，H2O，MeI，室溫，18小時。

試劑及條件(b)二甘醇二甲醚，回流，18小時。

試劑及條件(c)POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分鐘。

試劑及條件(d)DIPEA、THF，80℃，24小時。
實施例1 N2-(3-氯苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(4) 2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1)的制備于室溫下，向氫氧化鈉(6.24克，156.07毫摩爾)的H2O(55毫升)溶液中加入硫代尿苷(10克，78.03毫摩爾)。將所得混合物于室溫下攪拌20分鐘。緩慢地逐滴添加在THF(10毫升)中的碘甲烷(5.45毫升，87.40毫摩爾)，并將該混合物于室溫下攪拌18小時。在使用冰醋酸將該混合物酸化至pH5時，形成白色固體。使該混合物于0℃(冰浴)下靜置2小時并過濾以獲得7.4克(67％產(chǎn)率)白色固體狀所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.45(s，3H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)。
2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(2)的制備向在二甘醇二甲醚(20毫升)中的2-(甲基-硫基)嘧啶-4(3H)-酮，1，(4.88克，34.37毫摩爾)中加入3-氯苯胺(4.3毫升，68.74毫摩爾)。將所得混合物加熱至回流并攪拌18小時。在將該混合物冷卻至室溫時形成固體。用己烷洗滌固體獲得5.0克(66％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.91(d，J＝5.7Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(br s，1H)，7.32(t，J＝7.8，15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝4.5Hz，1H)，7.94(s，1H)。
4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(3)的制備向在甲苯(30毫升)中的2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(3.00克，13.5毫摩爾)中加入N，N-二甲基-苯胺(3.57毫升，28.4毫摩爾)及磷酰氯(1.24毫升，13.5毫摩爾)。將所得混合物加熱回流15分鐘，冷卻至室溫并用1M的NaOH(水溶液)中和至pH7。使用EtOAc(3×250毫升)萃取有機層。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)純化殘留物以獲得2.0克(61％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.06-7.04(m，2H)，7.34(t，J＝8.1，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.93(m，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，10.26(s，1H)。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(4)的制備向在THF(4毫升)中的4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺，3，(0.2克，0.84毫摩爾)中加入二異丙基乙基胺(0.29毫升，1.67毫摩爾)，然后加入3-嗎啉代-丙基胺(0.245毫升，1.67毫摩爾)。將所得混合物加熱回流6小時。再加入2當(dāng)量的3-嗎啉代丙基胺(0.245毫升，1.67毫摩爾)，并將該反應(yīng)物加熱回流并攪拌18小時。將所得混合物加熱回流18小時。將該反應(yīng)物冷卻至室溫并在真空中濃縮。使用5毫升水稀釋殘留物，并用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用5毫升水稀釋殘留物，并用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(在CH2Cl2中的6％MeOH，含0.7％Et3N)純化此殘留物以獲得0.120克(41％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.68-1.75(m，2H)，2.34-2.40(m，6H)，3.30-3.35(m，2H)，3.55-3.58(m，4H)，5.97(d，J＝5.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(br s，1H)，8.13(br s，1H)，9.19(br s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z348(M+1)。
下列是構(gòu)成本發(fā)明第I類的第一方面的化合物的非限制性實例，其表征將有助于配方者構(gòu)建本文未具體地舉例的化合物的化學(xué)式?；蛘?，這些化合物也可通過下述反應(yīng)方案II中所述合成途徑或方法合成。
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.83(q，J＝6.3Hz，2H)，2.47-2.57(m，6H)，3.47(bs，2H)，3.78(t，J＝4.8Hz，1H)，5.88(d，J＝6.0Hz，1H)，6.68(tt，J＝3.3，1.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(t，J＝6.3Hz，1H)，7.70(bs，1H)，7.81(dt，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)；HRMS計算值C17H22FN5O，332.1887m/z(M+1)+；實測值332.1887m/z。
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。產(chǎn)量96毫克(66％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.87(m，2H)，2.54(m，6H)，3.59(s，2H)，3.77(t，J＝4.5Hz，4H)，5.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.37(m，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.81(m，1H)，7.91(s，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)。HRMS計算值C17H22N6O3，343.1882m/z(M+1)+；實測值343.1895m/z。
N2-(3-溴苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.84(m，2H)，2.53(m，6H)，3.49(bs，2H)，3.78(t，J＝4.8Hz，4H)，5.88(d，J＝6.0Hz，1H)，6.318(bs，1H)，7.13(m，3H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(s，1H)。HRMS計算值C17H22N5OBr，392.1086m/z(M+1)+；實測值392.1090m/z。
N2-(3-氨基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.83(m，2H)，2.52(m，6H)，3.45(m，2H)，3.71(bs，2H)，3.79(t，J＝4.5Hz，4H)，5.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.12(bs，1H)，6.35(m，1H)，6.87(s，1H)，6.94(m，1H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。HRMS計算值C17H24N6O，329.2090m/z(M+1)+；實測值329.2085m/z。
{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30-2.41(m，6H)，3.30-3.38(m，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，4H)，4.45(d，J＝4.8Hz，2H)，5.10(t，J＝5.7Hz，1H)，5.92(d，J＝5.7Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(bs，2H)，8.90(s，1H)；HRMS計算值C18H25N5O2，344.2087m/z(M+1)+；實測值344.2084m/z。
N2-(3-苯氧基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.62(m，2H)，2.31(m，6H)，2.52(s，2H)，3.56(m，4H)，5.92(d，J＝5.7Hz，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.37(m，2H)，7.80(m，1H)，9.10(bs，1H)。HRMS計算值C23H27N5O2，406.2243m/z(M+1)+；實測值406.2252m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.65-1.74(m，2H)，2.14(s，3H)，2.30-2.38(m，10H)，3.32-3.34(m，2H)，5.97(d，J＝5.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(br s，1H)，8.12(br s，1H)，9.19(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z361(M+1)。
N2-(4-(芐氧基)-3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。產(chǎn)量118毫克(46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.89(m，6H)，2.64(m，4H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.49(m，2H)，5.15(s，2H)，5.84(d，J＝5.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，7.25(m，1H)，7.41(m，3H)，7.49(m，2H)，7.90(m，2H)。HRMS計算值C24H28N5OCl，438.2061m/z(M+1)+；實測值438.2077m/z。
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.87(m，2H)，2.01(m，4H)，3.00(m，2H)，3.22(m，2H)，3.55(m，4H)，6.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.968(m，2H)，8.98(s，1H)。HRMS計算值C17H22N6O2，343.1882m/z(M+1)+；實測值343.1895m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.71(m，6H)，2.50(m，6H)，3.37(m，3H)，5.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.2(s，1H)。HPMS計算值C17H22N5Cl，332.1642m/z(M+1)+；實測值332.1655m/z。
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.78-2.06(m，6H)，2.35(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，9.34(bs，1H)，10.59(s，1H)，10.77(bs，1H)；HRMS計算值C18H27N5Cl，312.2188m/z(M+1)+；實測值312.2191m/z。
N2-[3-甲氧基苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.80-2.10(m，6H)，2.87-3.02(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，3.79(s，3H)，6.27(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，9.29(bs，1H)，10.60(s，1H)，10.78(bs，1H)；HRMS計算值C18H25N5O，328.2137m/z(M+1)+；實測值328.2149m/z。
N2-[3-三氟甲基-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.77-2.04(m，6H)，2.83-3.00(m，2H)，3.03-3.20(m，2H)，3.31-3.70(m，4H)，6.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(t，J＝6.6Hz，1H)，7.8(d，J＝7.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.40(bs，1H)，10.73(bs，1H)，11.00(s，1H)；HRMS計算值C18H24N5F3Cl，366.1906m/z(M+1)+；實測值366.1906m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-甲基]-嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 1.53-1.58(m，2H)，2.04-2.09(m，3H)，2.87(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.46-3.59(m，4H)，6.31(d，1H，J＝7.2Hz)，7.27-7.48(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.83(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z332(M+1)。
N2-(3-異丙基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.20(d，J＝2.1Hz，3H)，1.22(d，J＝2.1Hz，3H)，1.69-1.77(m，2H)，2.34-2.37(m，6H)，2.78-2.85(m，1H)，3.34(m，2H)，3.55-3.58(m，4H)，5.91(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.53(bs，1H)，7.77(bs，2H)，8.84(s，1H)。HRMS計算值C20H29N5O，356.2450m/z(M+1)+；實測值356.2463m/z。
N2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 2.12-2.22(m，2H)，3.13-3.27(m，4H)，3.49(d，J＝12.3Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.83(t，J＝12.3Hz，2H)，4.07(d，J＝12.3Hz，2H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，2H)；HRMS計算值C19H21F6N5O，450.1729m/z(M+1)+；實測值450.1743m/z。
N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺MS(ESI，陽離子)m/z398(M+1)。
N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺MS(ESI，陽離子)m/z430(M+1)。
包括在本發(fā)明第I類的第一方面中但未全面地舉例的其他化合物包括 N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及 N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
構(gòu)成本發(fā)明第I類的第二方面的化合物是具有下式的2，4-二-氨基嘧啶
其中R1苯基單元被一個或多個選自下列的R5單元取代 x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基單元； 其將在下文進(jìn)一步例示于表II中。
表II 構(gòu)成本發(fā)明第I類的第二方面的化合物可通過下文在反應(yīng)方案II及實施例2中所概述的方法制備。
反應(yīng)方案II
試劑及條件(a)正-丁醇、H2O、DIPEA；室溫，18小時。

試劑及條件(b)NaCO3，Pd(PPh3)4、EtOH/甲苯/H2O80℃，18小時。

試劑及條件(c)EtOH/H2O，HCl；80℃，18小時。
實施例2 N2-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(7) 2-氯-N-(3-嗎啉代丙基)嘧啶-4-胺(5)的制備向在正-丁醇及水的50毫升11混合物中的2，4-二氯嘧啶(5.0克，33.5毫摩爾)、二異丙基乙基胺(5.85毫升，33.5毫摩爾)中加入3-嗎啉代丙-1-胺(4.90毫升，33.5毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。隨后在真空中濃縮該混合物，用30毫升水稀釋并用EtOAc(3×50毫升)萃取。使用飽和NaHCO3(2×20毫升)及飽和氯化鈉(2×20毫升)洗滌合并的有機層，隨后用硫酸鎂干燥。使用二氧化硅(25％EtOAc的己烷溶液)純化殘留物以獲得4.5克(51％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.83(q，J＝2.0Hz，2H)，2.54(m，6H)，3.53(bs，2H)，3.79(t，J＝4.7Hz，4H)，6.24(d，J＝5.67Hz，1H)，6.92(bs，1H)，7.99(bs，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z257(M+1)。
3-(吡啶-3-基)苯胺(6)的制備向3-溴苯胺(513.1毫克，2.983毫摩爾)中加入乙醇/甲苯(11，20毫升)，3-吡啶基硼酸(397.3毫克，3.232毫摩爾)、碳酸鈉(1.85克，17.45毫摩爾)的9毫升水溶液及四(三苯基膦)鈀(504.3毫克，0.439毫摩爾)。將所得混合物加熱至80℃并攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，用10毫升水稀釋并用EtOAc(3×25毫升)萃取。合并有機相并用10毫升水及飽和氯化鈉水溶液(2×10毫升)洗滌，隨后用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮成棕色油狀物。使用二氧化硅(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化該油狀物以獲得345毫克(68％產(chǎn)率)所需化合物。MS(ESI，陽離子)m/z171(M+1)。
N2-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(7)的制備向2-氯-N-(3-嗎啉代丙基)嘧啶-4-胺，5(105.7毫克，0.4117毫摩爾)在3毫升EtOH/水(11)的混合物中加入3-(吡啶-3-基)苯胺(84.0毫克，0.4941毫摩爾)及2滴濃HCl。邊攪拌邊將所得混合物加熱至80℃，保持3天。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮。使用5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該產(chǎn)物，并用EtOAc(3×10毫升)萃取。使用20毫升水及飽和氯化鈉水溶液(2×10毫升)洗滌合并的有機相，隨后用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。使用二氧化硅(5-8％MeOH在CH2Cl2中)純化殘留物以獲得61毫克(38％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.63-1.77(m，2H)，2.20-2.40(m，6H)，3.30-3.47(m，2H)，3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，5.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12-7.28(m，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.78(bs，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(bs，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.10(s，1H)。HRMS計算值C22H26N6O，391.2246m/z(M+H)+；實測值391.2242m/z。
下列是構(gòu)成本發(fā)明第I類的第二方面的化合物的非限制性實例，其表征將有助于配方者構(gòu)建本文未具體地舉例的化合物的化學(xué)式。或者，這些化合物亦可通過上述在反應(yīng)方案I中所述合成途徑或方法合成。
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.71-1.76(m，2H)，2.25-2.34(m，6H)，2.52(s，2H)，3.51(m，4H)，6.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(bs，1H)，7.45(m，2H)，7.54(m，2H)，7.84(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.86(bs，1H)，9.28(s，1H)。HRMS計算值C24H26N6OS，447.1967m/z(M+H)+；實測值447.1976m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺HRMS計算值C25H28N6O，429.2397m/z(M+H)+；實測值429.2395m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺HRMS計算值C25H29N6O，429.2397m/z(M+H)+；實測值429.2406m/z。
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺HRMS計算值C22H27N6O，391.2246m/z(M+H)+；實測值391.2255m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺HRMS計算值C25H29N6O，429.2403m/z(M+H)+；實測值429.2412m/z。
包括在本發(fā)明第II類的第二方面中但未充分地舉例的其他化合物包括 N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H--吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺； N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；及 N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺。
本發(fā)明第I類的第三方面是具有下式的2，4-二-氨基-嘧啶
其中R1苯基單元被一個或多個選自下列的R5單元取代 viii)被取代或未被取代的苯基； 其將在下文進(jìn)一步例示于表III中。
表III 反應(yīng)方案III
試劑及條件(a)二甘醇二甲醚，回流，18小時。

試劑及條件(b)POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分鐘。

試劑及條件(c)DIPEA、THF，回流，18小時。
實施例3 N2-聯(lián)苯-3-基-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(10) 2-(3-聯(lián)苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(8)的制備向2-(甲硫基)-嘧啶-4(3H)-酮(790毫克，5.5毫摩爾)在5毫升二甘醇二甲醚中的混合物中加入3-氨基-聯(lián)苯(1.91克，11.2毫摩爾)。將所得混合物于回流下攪拌18小時。將該混合物冷卻至室溫并加入己烷以形成沉淀，通過過濾收集獲得1.34克(92％產(chǎn)率)所需化合物，其無需純化即可使用。MS(ESI，陽離子)m/z264(M+1)。
4-氯-N-(3-聯(lián)苯基)嘧啶-2-胺(9)的制備向2-(3-聯(lián)苯基-氨基)嘧啶-4(3H)-酮(1.34克，5.0毫摩爾)及N，N-二甲基苯胺(1.5毫升)中加入10毫升磷酰氯。將所得混合物于回流下加熱1小時，冷卻至室溫并在真空中濃縮。用1MNaOH(水溶液)中和殘留物。使用EtOAc(2×50毫升)萃取有機部分。用鹽水洗滌合并的有機層、干燥(MgSO4)，并于真空中濃縮。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)純化殘留物以獲得780毫克(54％產(chǎn)率)所需化合物。MS(ESI，陽離子)m/z282(M+1)。
N2-聯(lián)苯-3-基-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(10)的制備向4-氯-N-(3-聯(lián)苯基)嘧啶-2-胺(301.0毫克，1.07毫摩爾)在5毫升THF中的混合物中加入碳酸鉀(396毫升，2.15毫摩爾)，然后加入3-嗎啉代丙基-胺(0.3毫升，2.05毫摩爾)。將所得混合物于回流下加熱96小時。將該反應(yīng)物冷卻至室溫并在真空中濃縮。用15毫升水稀釋殘留物，并用EtOAc(3×20毫升)萃取。用水及鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，并于真空中濃縮。使用二氧化硅(5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化粗制產(chǎn)物以獲得362毫克(87％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.69(m，2H)，2.26-2.32(m，6H)，3.38(m，2H)，3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，5.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(bs，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.47(t，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(bs，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，8.23(bs，1H)，9.05(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z390(M+1)。
下列是構(gòu)成本發(fā)明第I類的第三方面的化合物的非限制性實例，其表征將有助于配方者構(gòu)建本文未特別舉例的化合物的化學(xué)式。或者，這些化合物也可通過上述在反應(yīng)方案II中所述合成途徑或方法合成。
N2-(3’-硝基聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.80-1.88(m，2H)，2.52(t，J＝4.5Hz，4H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56(bs，2H)，3.76(t，J＝4.5Hz，4H)，5.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.58(bs，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(bs，1H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H)，8.52(bs，1H)；HRMS計算值C23H26N6O3，435.2145m/z(M+H)+；實測值435.2125m/z。
包括在本發(fā)明第II類的第三方面中但未全面舉例的其他化合物包括 N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺； N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及 N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
構(gòu)成本發(fā)明第II類的化合物具有下列的2，4-二-氨基嘧啶
其中R是通過氮原子連接至母核骨架的雜環(huán)單元且R1是被具有下式的不同類別R5單元取代的苯基單元 -L1-R6 且下文將L1及R6進(jìn)一步定義于表IV中。
表IV 構(gòu)成本發(fā)明第II類的化合物可通過下文在反應(yīng)方案IV及實施例4中所概述的方法制備。
反應(yīng)方案IV 苯磺酰胺中間體12的形成
試劑及條件(a)K2CO3、THF、50℃反應(yīng)18小時。

試劑及條件(b)SnCl2、THF，在135℃下微波處理，15分鐘。
PKC-α抑制劑的制備
試劑及條件(c)正-丁醇，H2O、DIPEA，室溫，18小時。

試劑及條件(d)EtOH/H2O(1:1)、HCl、70℃18小時。
實施例4 N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺(14) 中間體，3-氨基-N-苯基苯磺酰胺(12)可通過下列步驟自苯胺及3-硝基苯-1-磺酰氯方便地制備。其他磺酰胺中間體可以類似方式制備，配方者調(diào)整本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)條件。
3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(11)的制備向3-硝基苯-1-磺酰氯(296.9毫克，1.340毫摩爾)中加入THF(20毫升)、苯胺(134.8毫克，1.447毫摩爾)及碳酸鉀(408.5毫克，2.955毫摩爾)。將所得混合物于50℃下加熱16小時。接下來，冷卻該反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮，此后使用10毫升H2O處理該殘留物，并用EtOAc(75毫升)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(2×75毫升)洗滌有機層，干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮。使用二氧化硅(CH2Cl2)純化殘留物以獲得257毫克(69％產(chǎn)率)所需化合物。MS(ESI，陽離子)m/z279(M+1)。
3-氨基-N-苯基苯磺酰胺(12)的制備向3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(255.5毫克，0.919毫摩爾)在4毫升THF中的混合物中加入SnCl2二水合物(1.015克，4.486毫摩爾)。將所得混合物于微波反應(yīng)器中在75瓦功率及135℃下加熱1分鐘，隨后在15瓦及135℃下加熱14分鐘。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用EtOAc(20毫升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10毫升)洗滌并攪拌約12小時。隨后用EtOAc(75毫升)萃取該反應(yīng)混合物。用H2O(75毫升)、飽和氯化鈉水溶液(2×75毫升)洗滌有機層，干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮以產(chǎn)生黃色殘留物。使用二氧化硅(0-4％MeOH在CH2Cl2中)純化此殘留物以獲得178毫克(78％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 5.57(s，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，2H)，10.12(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z249(M+1)。
2-氯-N-(3-嗎啉代丙基)嘧啶-4-胺(13)的制備向在正-丁醇H2O(11)的50毫升1:1混合物中的2，4-二氯嘧啶(5.0克，33.5毫摩爾)、二異丙基乙基胺(5.85毫升，33.5毫摩爾)中加入3-嗎啉代丙-1-胺(4.90毫升，33.5毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。隨后在真空中濃縮該混合物，用30毫升H2O稀釋并用EtOAc(3×75毫升)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(2×75毫升)、飽和氯化鈉水溶液(2×75毫升)洗滌合并的有機層并干燥(MgSO4)。使用二氧化硅(25％EtOAc的己烷溶液)純化此殘留物以獲得4.5克(53％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.81(s，2H)，2.43-2.62(m，6H)，3.30(m，2H)，3.79-3.94(m，4H)，6.23(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(bs，1H)，7.99(bs，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z257(M+1)。
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺(14)的制備向2-氯-N-(3-嗎啉代丙基)嘧啶-4-胺，13(103.1毫克，0.4016毫摩爾)在30毫升EtOH-H2O(1:1)中的混合物中加入3-氨基-N-苯基苯磺酰胺，12(116.5毫克，0.4697毫摩爾)及4滴濃HCl。邊充分地攪拌將所得混合物于70℃下加熱16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空中濃縮。使用EtOAc(100毫升)萃取產(chǎn)物。用H2O(2×75毫升)及飽和氯化鈉水溶液(2×75毫升)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮。使用二氧化硅(5-10％MeOH在CH2Cl2中)純化所得殘留物以獲得157毫克(83％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.72(m，2H)，2.34-2.39(m，6H)，3.30-3.41(m，2H)，3.55-59(m，4H)，5.99(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(bs，2H)，8.56(s，1H)，9.33(s，1H)，10.24(bs，1H)。HRMS計算值C23H28N6O3，469.2022m/z(M+H)+；實測值469.2020m/z。
下列是構(gòu)成本發(fā)明第II類的化合物的非限制性實例，其表征將有助于配方者構(gòu)建本文未特別舉例的化合物的化學(xué)式?；蛘?，這些化合物亦可通過上述反應(yīng)方案I中所述合成途徑或方法合成。
N2-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.84(q，J＝6.3Hz，2H)，2.27-2.37(m，2H)，2.48-2.56(m，4H)，3.36-3.44(m，2H)，3.77(t，J＝4.5Hz，4H)，5.14(s，2H)，5.86(d，J＝6.0Hz，1H)，6.27(bs，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.11(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，2H)，7.90(d，J＝5.7Hz，1H)。HRMS計算值C21H27N7O，394.2355m/z(M+H)+；實測值394.2371m/z。
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.62-1.77(m，2H)，2.28-2.40(m，6H)，3.35-3.42(m，2H)，3.52-3.57(m，4H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，6.00(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75-7.95(m，2H)，8.15(t，J＝6.0Hz，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.59(s，1H)，9.33(s，1H)。HRMS計算值C23H29N7O3S，484.2131m/z(M+H)+；實測值484.2148m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-2-基甲基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.01-2.12(m，2H)，2.96-3.12(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，3.36-3.43(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.79-4.10(m，4H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.58-7.65(m，3H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.34(bs，1H)，11.01(s，1H)；計算值C17H24N6O3S，393.1709m/z(M+H)+；實測值393.1719m/z。
N-(3-氯苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺HRMS計算值C24H27N6OCl，451.2013m/z(M+H)+；實測值451.2016m/z。
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.67(m，2H)，2.18-2.34(m，6H)，3.29-3.42(m，2H)，3.53(t，J＝4.5Hz，4H)，5.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.08-7.25(m，3H)，7.45(bs，1H)，7.50-7.59(m，3H)，7.74-7.85(m，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，2H)，8.29(bs，1H)，8.96(s，1H)，10.15(s，1H)。HRMS計算值C24H28N6O2，433.2352m/z(M+H)+；實測值433.2357m/z。
N-異丙基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺HRMS計算值C21H30N6O，383.2559m/z(M+H)+；實測值383.2564m/z。
N2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.67-1.78(m，2H)，2.15(s，3H)，2.28-2.45(m，10H)，2.85-2.98(m，4H)，3.32-3.47(m，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，4H)，6.08(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.92(bs，1H)，8.53(s，1H)，9.40(s，1H)。HRMS計算值C22H33N7O3S，476.2444m/z(M+H)+；實測值476.2449m/z。
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-煙酰胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.62-1.73(m，2H)，2.20-2.33(m，6H)，3.29-3.40(m，2H)，3.53(t，J＝4.5Hz，4H)，5.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.46(bs，1H)，7.56(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，2H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.10(s，1H)，10.35(s，1H)。HRMS計算值C23H27N7O2，434.2304m/z(M+H)+；實測值434.2300m/z。
N-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺HRMS計算值C24H28N6OCl，451.2013m/z(M+H)+；實測值451.2016m/z。
N-芐基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺HRMS計算值C25H31N6O，431.2559m/z(M+H)+；實測值431.2561m/z。
4-二甲基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺HRMS計算值C26H34N7O2，476.2774m/z(M+H)+；實測值476.2787m/z。
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯基-苯磺酰胺HRMS計算值C23H29N6O3S，469.2022m/z(M+H)+；實測值469.2020m/z。
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯磺酰胺HRMS計算值C24H32N7O3S，498.2287m/z(M+H)+；實測值498.2300m/z。
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-異煙酰胺HRMS計算值C23H28N7O2，434.2304m/z(M+H)+；實測值434.2317m/z。
N2-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺HRMS計算值C21H31N6O4S，463.2128m/z(M+H)+；實測值463.2135m/z。
構(gòu)成本發(fā)明第III類的化合物具有下式的2，4-二-氨基嘧啶
其中R是選自下列的雜環(huán)單元 i)

或
ii)

或

和 iii)

或
其中R2、R3及R10各自是如上文所定義。第III類的第一方面涉及R1單元，其為被一個或多個選自下列的R5單元取代的苯基單元 ii)鹵素；-F、-Cl、-Br及-I； iii)硝基；-NO2； iv)羥基；-OH； v)氨基或單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；尤其是-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2， vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基； vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基； 其在下面進(jìn)一步例示于表V及以下實例中。
表V 構(gòu)成本發(fā)明第III類的第一方面的化合物可通過下文于反應(yīng)方案V及實施例5中所概述的方法制備。
反應(yīng)方案V
試劑及條件(a)DIPEA、THF，回流，18小時。

實施例5 N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺(16) 2-{[2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(15)的制備向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(300毫克，1.25毫摩爾)及2-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(540毫克，2.50毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中加入二異丙基乙基-胺(0.43毫升，2.50毫摩爾)。將該反應(yīng)物于回流下加熱18小時且隨后冷卻至室溫。使該粗制反應(yīng)物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得268毫克(51％產(chǎn)率)所需化合物。MS(ESI，陽離子)m/z418(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺(16)的制備將2-{[2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，15，溶于純?nèi)宜?3毫升)中并于室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)物在真空中濃縮并使殘留物于EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得7毫克(7％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.50-1.63(m，1H)，1.70-1.92(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.88(dt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，1H)，3.61-3.70(m，1H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，6.01(d，J＝6.6Hz，1H)，7.02(dt，J＝7.5Hz，1.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.96(t，J＝1.8Hz，1H)；HRMS計算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；實測值318.1481m/z。
下列是構(gòu)成本發(fā)明第III類的第一方面的化合物的非限制性實例，其表征將有助于配方者構(gòu)建本文未特別舉例的化合物的化學(xué)式。或者，這些化合物亦可通過上述于反應(yīng)方案II中所述合成途徑或方法合成。
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.31-1.50(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.47(s，3H)，2.96(dt，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.79(d，J＝12.6Hz，1H)，6.03(d，J＝6.3Hz，1H)，6.95(ddd，J＝8.1，1.8，0.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88(t，J＝1.8Hz，1H)；HRMS計算值C17H22ClN5，332.1642m/z(M+H)+；實測值332.1631m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.26-1.44(m，2H)，1.66-1.80(m，1H)，1.95-2.04(m，2H)，2.14-2.28(m，1H)，2.76(t，J＝12.0Hz，1H)，2.90(dt，J＝12.9，3.3Hz，1H)，3.36-3.45(m，2H)，3.51(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，6.14(d，J＝6.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，7.98(s，1H)；HRMS計算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；實測值318.1483m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.00-1.17(m，1H)，1.58-1.73(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.85-2.20(m，5H)，2.38(s，3H)，2.95(d，J＝11.1Hz，1H)，3.08(d，J＝9.9Hz，1H)，3.30-3.39(m，1H)，6.00(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(ddd，J＝7.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝6.0Hz，1H)，8.09(s，1H)；HRMS計算值C17H22ClN5，332.1642m/z(M+H)+；實測值332.1637m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基-甲基-嘧啶-2，4-二胺鹽酸鹽。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 1.53-1.58(m，2H)，2.04-2.09(m，3H)，2.87(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.46-3.59(m，4H)，6.31(d，1H，J＝7.2Hz)，7.27-7.48(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.83(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z332(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺HRMS計算值C17H22N5Cl，332.1642m/z(M+H)+；實測值332.1638m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-嗎啉-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.82-2.88(m，1H)，2.98-3.03(m，1H)，3.14-3.30(m，4H)，3.71(t，J＝12.0Hz，2H)，3.87-3.93(m，1H)，4.01(d，J＝12.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，9.33(s，3H)，8.58(bs，1H)，9.07(bs，2H)，10.30(bs，1H)；HRMS計算值C15H18N5ClO，320.1278m/z(M+H)+；實測值320.1277m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2，4-二胺1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.63-1.70(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，4.56-4.63(m，1H)，5.85(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(bs，1H)，6.98(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝5.1Hz，1H)；HRMS計算值C18H22N5Cl，344.1642m/z(M+H)+；實測值344.1644m/z。
N2-(3-氯-苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-2，4-二胺(ESI，陰離子)m/z395(M-1)。
N2-(3-氯-苯基)-N4-哌啶-4-基甲基-嘧啶-2，4-二胺 N2-(3-氯-苯基)-N4-(1-異丙基-哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺(ESI，陽離子)m/z360(M+1)。
第三類的第二方面涉及包含手性碳原子的R單元。下文的反應(yīng)方案VI及下列實施例闡明本發(fā)明第III類的此第二方面。
反應(yīng)方案VI
試劑及條件(a)DIPEA、THF，回流，18小時。

試劑及條件(b)LAH，THF，室溫，24小時。
實施例6 N2-(3-氯苯基)-N4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-嘧啶-2，4-二胺(17) (2S)-2-[({2-[(3-氯苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(16)的制備向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺，3，(300毫克，1.25毫摩爾)及(25)-2-(氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500毫克，2.50毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.43毫升，2.50毫摩爾)。將該反應(yīng)物于回流下加熱18小時且隨后冷卻至室溫。隨后使粗制反應(yīng)物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得160毫克(32％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物MS(ESI，陽離子)m/z404(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺(17)的制備向(2S)-2-[({2-[(3-氯苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(160毫克，0.40毫摩爾)在THF(3毫升)的溶液中加入氫化鋁鋰(2M在THF中，0.6毫升，1.19毫摩爾)。將該反應(yīng)物于室溫下攪拌24小時且隨后使用NaOH(1N，2毫升)終止并再攪拌1小時。使該反應(yīng)溶液在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得22毫克(17％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.58-1.68(m，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，2.29(q，J＝8.7Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.48-2.58(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.29(t，J＝6.3Hz，1H)，3.77(d，J＝11.7Hz，1H)，6.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(ddd，J＝8.1Hz，2.4，0.9Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.4，2.1，0.9Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(t，J＝2.1Hz，1H)；HRMS計算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；實測值318.1491m/z。
(2R)對映異構(gòu)體可以與如上文所述相同的方式制備。
反應(yīng)方案VII
試劑及條件(a)TFA、CH2Cl2，室溫，24小時。
實施例7 N2-(3-氯苯基)-N4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(18) N2-(3-氯苯基)-N4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(18)的制備向(2S)-2-[({2-[(3-氯苯基)氨基]-嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，15，(150毫克，0.37毫摩爾)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(3毫升)。將該反應(yīng)物于室溫下攪拌24小時，隨后使之在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得36毫克(32％產(chǎn)率)期望物質(zhì)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.43-1.56(m，1H)，1.70-1.91(m，2H)，1.93-2.06(m，1H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16-3.29(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，5.71(t，J＝5.1Hz，1H)，5.91(d，J＝6.0Hz，1H)，6.96(ddd，J＝7.8，5.7，0.9Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.57(bs，1H)，7.91(d，J＝5.7Hz，1H)，7.99(s，1H)；HRMS計算值C15H18ClN5，304.1329 m/z(M+H)+；實測值304.1319m/z。
反應(yīng)方案VIII
試劑及條件(a)DIPEA、THF，回流，18小時。

試劑及條件(b)LAH，THF，室溫，24小時。
實施例8 N2-(3-氯苯基)-N4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺(20) (3S)-3-[({2-[(3-氯苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(19)的制備向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(500毫克，2.08毫摩爾)及(3S)-3-(氨基-甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(625毫克，3.12毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.73毫升，4.16毫摩爾)。將該反應(yīng)物于回流下加熱18小時且隨后冷卻至室溫。使該粗制反應(yīng)物在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得356毫克(42％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物MS(ESI，陽離子)m/z404(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺(20)的制備向(3S)-3-[({2-[(3-氯苯基)-氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，19，(356毫克，0.88毫摩爾)在THF(2毫升)的溶液中加入氫化鋁鋰(2M在THF中，1.32毫升，2.64毫摩爾)。將該反應(yīng)物加熱至50℃，保持3天，冷卻至室溫，用NaOH(1N，2毫升)終止并再攪拌1小時。用EtOAc(2×25毫升)萃取該反應(yīng)混合物，并干燥(MgSO4)合并的有機層，在真空中濃縮并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)純化以獲得190毫克(68％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ 1.40-1.50(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.23(s，3H)，2.25-233(m，1H)，234-2.41(m，1H)，2.42-2.54(m，5H)，5.96(d，J＝5.7Hz，1H)，6.89(dt，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39(bs，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.85(m，2H)，8.15(bs，1H)，9.21(s，1H)；HRMS計算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；實測值318.1485m/z。
在一些情況下，配方者將發(fā)現(xiàn)需要合成包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的多種R單元。下文反應(yīng)方案IX和X及實施例9和10公開了具有對于R為被取代的雜環(huán)單元的化合物的實例。
反應(yīng)方案IX
試劑及條件(a)CH2＝CHCN、MeOH，0℃至室溫。

試劑及條件(b)H2/阮內(nèi)鎳，NH3、NH4OH、EtOH；室溫，18小時。

試劑及條件(c)THF，DIPEA；回流，12小時。
實施例9 1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮(23) 3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙腈(21)的制備于0℃下，向1-(哌嗪-1-基)乙酮(5克，39毫摩爾)在MeOH(50毫升)中的混合物中一次性加入丙烯腈(2.57毫升，39毫摩爾)。將所得反應(yīng)物攪拌12小時同時使該反應(yīng)物升溫至室溫。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并使用5毫升水稀釋所得殘留物且用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(2％MeOH在CH2Cl2中)純化殘留物以獲得6.4克(91％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.08(s，3H)，2.46(t，J＝5.1Hz，2H)，2.51-2.53(m，4H)，2.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(t，J＝5.1Hz，2H)，3.26(t，J＝5.1Hz，2H)。MS(ESI，陽離子)m/z182(M+1)。
1-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)乙酮(22)的制備將乙醇(200毫升)加入到Parr氫化容器中并用氮氣吹掃10分鐘。將阮內(nèi)鎳催化劑(20克)、3-(4-乙?；哙?1-基)丙腈，21，(4.12克，22.64毫摩爾)溶于乙醇(138毫升)中并加入NH4OH(98毫升)。隨后使該燒瓶冷卻至0℃并用氨氣吹掃15分鐘。隨后導(dǎo)入氫氣并將該反應(yīng)容器于40psi氫氣壓下振搖18小時。當(dāng)完成時，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)溶液并在真空中濃縮溶質(zhì)且其無需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ESI，陽離子)m/z186(M+1)。
1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酮(23)的制備向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(0.5克，2.09毫摩爾)在THF(13毫升)中的混合物中加入DIPEA(0.73毫升，4.18毫摩爾)，然后加入1-(4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-基)乙酮，22，(0.77克，4.18毫摩爾)。將所得混合物回流12小時，此后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中去除溶劑。向所得殘留物中加入水(50毫升)，并用EtOAc(3×100毫升)洗滌該溶液。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(10％MeOH在CH2Cl2中)純化所得殘留物以獲得0.173克(10％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.67-175(m，2H)，1.97(s，3H)，2.27-2.40(m，6H)，3.37-3.42(m，6H)，5.96(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(bs，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(bs，1H)，8.13(bs，1H)，9.19(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z389(M+1)；HRMS計算值C19H25ClN6O，389.1857m/z(M+H)+；實測值389.1851m/z。
反應(yīng)方案X
試劑及條件(a)CH2＝CHCN、MeOH，0℃至室溫。

試劑及條件(b)H2/阮內(nèi)鎳，NH3、NH4OH、EtOH；室溫，18小時。

試劑及條件(c)THF、DIPEA；回流，12小時。
實施例10 N2-(3-氯-苯基)-N4-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺(26) 3-(4--(甲磺酰基)哌嗪-1-基)丙腈(24)的制備于0℃下，向1-(甲磺酰基)哌嗪(1克，6.09毫摩爾)在MeOH(11毫升)中的混合物中加入丙烯腈(0.402毫升，6.09毫摩爾)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并使用5毫升水稀釋所得殘留物且用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(2％MeOH在CH2Cl2中)純化殘留物以獲得1.1克(99％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.56(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(t，J＝4.8Hz，4H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，3.30(t，J＝4.8Hz，4H)。MS(ESI，陽離子)m/z218(M+1)。
3-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)丙-1-胺(25)的制備將乙醇(200毫升)加入到Parr氫化容器中并用氮氣吹掃10分鐘。將阮內(nèi)鎳催化劑(4.5克)、3-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)丙腈，24，(1.1克，5.07毫摩爾)溶于乙醇(50毫升)中并加入NH4OH(98毫升)。隨后將該燒瓶冷卻至0℃并用氨氣吹掃15分鐘。隨后導(dǎo)入氫氣并將該反應(yīng)容器于40psi氫氣壓下振搖18小時。當(dāng)完成時，經(jīng)硅藻土過濾該反應(yīng)溶液，并在真空中濃縮溶質(zhì)且其無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ 1.70(m，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝4.2Hz，4H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，3.25(t，J＝4.8，4H)。
N2-(3-氯-苯基)-N4-[3-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺(26)的制備向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(0.2克，0.837毫摩爾)在THF(10毫升)中的混合物中加入DIPEA(0.29毫升，1.67毫摩爾)，然后加入3-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)丙-1-胺，25，(0.369克，1.67毫摩爾)。將所得混合物回流12小時，此后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中去除溶劑。向所得殘留物中加入水(50毫升)，并用EtOAc(3×100毫升)洗滌該溶液。干燥(MgSO4)合并的有機層并在真空中濃縮。使用二氧化硅(10％MeOH在CH2Cl2中)純化所得殘留物以獲得0.129克(50％產(chǎn)率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.71(m，2H)，2.39-2.45(m，6H)，2.84(s，3H)，3.08(m，4H)，3.38(m，2H)，5.96(d，J＝5.7Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(bs，1H)，8.12(bs，1H)，9.18(s，1H)。MS(ESI，陽離子)m/z425(M+1)。HRMS計算值C18H25ClN6O2S，425.1526m/z(M+H)+；實測值425.1512m/z。
本發(fā)明的化合物是蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制劑，因此，其能夠改善心肌收縮及舒張性能并減緩心力衰竭進(jìn)展的PKC-α抑制劑。一些例示化合物也能抑制常規(guī)的PKC的其他同工型，例如PKC-β或PKC-γ。這并不是不希望的且可提高藥理作用。
疾病程度，例如，由PKC-α活性引起的心力衰竭的相對嚴(yán)重程度在患者與患者之間會有所不同且可根據(jù)其他加重疾病的情況來預(yù)測，尤其是其他病狀(糖尿病、高血壓等)的存在或者患者可能患有諸如肥胖癥等其他病況。因此，可能需要配方者使用不同濃度或數(shù)量的本文所述化合物以獲得治療程度。配方者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何已知測試方法來確定此數(shù)量。
制劑 本發(fā)明也涉及包括本發(fā)明的PKC-α抑制劑的組合物或制劑。一般而言，本發(fā)明的組合物包含 a)有效量的一種或多種有效地抑制PKC-α的本發(fā)明2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)氨基-嘧啶或其鹽；及 b)一種或多種賦形劑。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”及“載體”在本發(fā)明的整個說明書中可互換使用。賦形劑及載體的一個方面涉及其在醫(yī)藥中的定義，所述術(shù)語在該方面中定義為“在配制一種安全且有效的藥物組合物的操作中使用的成份”。
配方者將理解賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定及功能藥物，其不僅用作整個遞送用媒劑的一部分而且可作為一種用于使受試者有效地吸收活性成份的工具。賦形劑可簡單及直接地用作惰性填充劑，或如本文所用賦形劑可為pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣的一部分以確保將各成份安全地遞送至胃。配方者也可利用本發(fā)明化合物具有改善的細(xì)胞效能、藥物動力學(xué)性質(zhì)以及改善的口服生物利用度的優(yōu)勢。
本發(fā)明的組合物的非限制性實例包括 a)約0.001毫克至約1000毫克的一種或多種本發(fā)明的PKC-α抑制劑；及 b)一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的另一實施方案涉及下列組成 a)約0.01毫克至約100毫克的一種或多種本發(fā)明的PKC-α抑制劑；及 b)一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的另一實施方案涉及下列組成 a)自約0.1毫克至約10毫克的一種或多種本發(fā)明的PKC-α抑制劑；及 b)一種或多種賦形劑。
本文所用術(shù)語“有效量”是指“一種或多種PKC-α抑制劑在劑量及達(dá)成期望結(jié)果所需時間方面達(dá)到有效的數(shù)量”。有效量可依照本領(lǐng)域中已知因素(例如，疾病狀況、年齡、性別及接受治療的人或動物的重量)而有所變化。盡管本文實施例中闡述了特定劑量方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可改變該劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可每日給藥若干分開劑量或者該劑量可依照治療情形的緊急程度所示按比例減少。另外，本發(fā)明的組合物可按照需要的頻率給藥以達(dá)到治療量。
使用方法 本發(fā)明也涉及用于改善心力衰竭患者的心臟收縮/舒張參數(shù)及/或減弱不良心臟重塑及防止或減緩心力衰竭惡化進(jìn)展的方法。本發(fā)明方法包括向人類或高級動物給藥有效量的包含一種或多種本發(fā)明PKC-α抑制劑的組合物的步驟。
本發(fā)明方法包括用于治療或預(yù)防選自下列的疾病或醫(yī)療病況的方法糖尿病、諸多形式的癌癥、微白蛋白尿、內(nèi)皮功能紊亂、腦血管疾病、中風(fēng)、冠心病、心血管疾病及后遺癥(例如，心律不齊、猝死、梗塞面積增大、充血性心力衰竭、心絞痛)、心肌缺血狀態(tài)、高血壓、脂質(zhì)異常、缺血-再灌注損傷、動脈粥樣硬化、外周動脈/血管疾病、糖尿病的微血管并發(fā)癥(神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病)、再狹窄癥、腎臟疾病、血液凝固障礙、炎性疾病、心臟肥大、擴張型心肌病癥、缺血損傷及促分裂刺激欠佳，該方法包括向有所需要的患者給藥治療量的本文所公開的PKC-α抑制劑。
依照本發(fā)明，本發(fā)明也涉及2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)-氨基-嘧啶或其鹽在制備用于治療心臟病的藥物中的用途，其中PKC-α抑制劑提供益處。
PKC-α抑制活性的評價 PKCα酶活性的測量使用全長人PKCα酶(Upstate Biotechnology)進(jìn)行，PKCα酶以0.12μg/ml的最終濃度存于激酶測試緩沖液(0.09mg/ml胎牛血清白蛋白(BSA)、210μM乙二胺四乙酸(EDTA)、360μM CaCl2、1mM Tris-HCl，pH＝7.5、0.5mM MgCl2、0.015mg/ml磷脂酰絲氨酸和0.015mg/ml二酰甘油)中。反應(yīng)通過添加下列物質(zhì)引發(fā)三磷酸腺苷(ATP；最終濃度為45μM)和神經(jīng)粒蛋白的氨基酸28-43(Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys)構(gòu)成的肽底物(Promega；最終濃度為22μM)。在24℃下培育30分鐘后，通過將5μL反應(yīng)混合物添加至50μLMALDI基質(zhì)溶液(5mg/mlα-氰基-4-羥基肉桂酸于50％乙腈/H2O，0.1％TFA、5mM磷酸銨中)中來終止該反應(yīng)。將2微升反應(yīng)終止后的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至MALDI-TOF質(zhì)譜儀靶板上。
所有光譜使用配備有NdYAG激光(355nm，3ns脈沖寬度，200Hz重復(fù)頻率)的Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS以陰離子反射器模式收集。使用4700 Explorer軟件(3.0版本)操作該系統(tǒng)。調(diào)節(jié)自動化采集參數(shù)以便僅獲取所限定的成功標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的那些個別光譜并取平均值。具體地，將底物肽的信號強度設(shè)定如下最小閥值為3000計數(shù)且最大強度為65,000計數(shù)。此可確保無效光譜和飽和光譜均不會被平均至最終讀出值中。對于每一樣品，在1000和1500激光輻照(laser shot)之間取平均值。按一式三份收集連續(xù)3天的數(shù)據(jù)以獲取與酶反應(yīng)制備、試樣至MALDI靶板的轉(zhuǎn)移、數(shù)據(jù)收集及數(shù)據(jù)提取相關(guān)的最大可變性。
使用4700 Explore軟件內(nèi)所提供自動化分析功能將每一肽底物的同位素簇面積和產(chǎn)物峰值自10 x 10陣列光譜數(shù)據(jù)同時提取至Microsoft Excel工作表中。同位素簇面積通過基于該肽的分子量和總的元素組份的軟件算法來限定。底物至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化百分比(％C)按照下列計算產(chǎn)物的簇面積(P)除以底物的簇面積(S)與產(chǎn)物的簇面積的和再乘以100，其由下式表示 對于劑量依賴性抑制研究，抑制作為％最大活性(％MA)繪制曲線。等式1測量產(chǎn)物與底物的比例，隨后解得％C。因此，將劑量依賴性抑制數(shù)據(jù)作為％MA繪制曲線，其中最大活性是在不含抑制劑的對照反應(yīng)中測量的％C，其由下式表示
PKCα抑制劑在心肌細(xì)胞中的評價 細(xì)胞中PKCα活性的測定使用鼠科HL-1心房心肌細(xì)胞進(jìn)行。在第1天，將HL-1細(xì)胞以18,000細(xì)胞/孔鋪板于96-孔組織培養(yǎng)板中。細(xì)胞在補充有10％胎牛血清、200mM谷氨酰胺和1％抗生素/抗真菌劑的0.1ml Claycomb生長培養(yǎng)基(不含去甲腎上腺素)中培養(yǎng)。第2天，細(xì)胞使用100μl磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌(1x)，并使用補充有200mM谷氨酰胺的100μl無血清50μlClaycomb培養(yǎng)基更換該培養(yǎng)基。為了測試化合物，將培養(yǎng)基去除，并使用補充有200mM谷氨酰胺且含有不同濃度的化合物的無血清Claycomb培養(yǎng)基(最終體積為50μl)代替。將化合物溶于100％二甲亞砜(DMSO)并將最終DMSO濃度保持在0.5％。隨后將板在37℃下于5％ CO2培養(yǎng)箱中培育30分鐘。隨后去除培養(yǎng)基，并用冰冷100μl PBS沖洗(1x)該板。去除PBS，并使用10μl冰冷裂解緩沖液代替，該裂解緩沖液含有以1∶1在蒸餾水中稀釋的B-PERII清潔劑(Pierce)，并且包含最終濃度為0.3％的β-巰基乙醇、50μg/ml苯基甲基磺酰氟(PMSF)、10mM苯甲脒、10nM岡田酸、20μg/ml亮肽素和20μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑。將該板于4℃下輕柔地混合10-20分鐘。接下來，向每個孔中加入90μl共活化緩沖液，其由0.1mg/ml BSA、250μMEDTA、400μM CaCl2組成。自每個孔中取出25微升細(xì)胞裂解物/共活化緩沖溶液，并通過添加25μl底物溶液來測量酶活性，該底物溶液由0.1mg/ml胎牛血清、235μM EDTA、400μM CaCl2、1mM Tris-HCl，pH＝7.5、0.5mMMgCl2、0.015mg/ml磷脂酰絲氨酸和0.015mg/ml二酰甘油、20μM ATP和2μM EGF受體的八肽片段(Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu)組成。在24℃下培育30分鐘后，該反應(yīng)通過將5μL反應(yīng)混合物添加至50μLMALDI基質(zhì)溶液(5mg/ml α-氰基-4-羥基肉桂酸于50％乙腈/H2O、0.1％TFA、5mM磷酸銨中)中來終止。將2微升反應(yīng)終止后的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至MALDI-TOF質(zhì)譜儀靶板上。如上文對分離的PKCα抑制測試所述，通過質(zhì)譜儀以％最大活性測量劑量依賴性抑制。
PKCα抑制劑在麻醉大鼠中的體內(nèi)評價。
在具有急性心力衰竭(HF)的大鼠出現(xiàn)心肌梗塞(MI)后評價所選PKCα抑制劑對心臟收縮性和血流動力學(xué)的作用。用異氟烷麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，插管，并置于通風(fēng)裝置上，并在實驗過程期間保持在外科麻醉水平。給這些動物裝備儀器以測量左心室功能(+dP/dt，LVDP)、動脈血壓，并檢測ECG的心律不齊發(fā)生率。在第四肋間隙實施胸廓切開術(shù)以目測心臟。打開心包，并在左前降支(LAD)冠狀動脈附近(從其根部約3-4mm)實施縫合。當(dāng)血液動力學(xué)值穩(wěn)定時，永久結(jié)扎該LAD以引發(fā)心肌梗塞。通過給藥利多卡因來治療嚴(yán)重心律不齊。通常，心臟功能在結(jié)扎后約40-60分鐘穩(wěn)定，并測量基線血液動力學(xué)值。給藥N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺(100和300nmol/kg/分鐘，每次給藥持續(xù)10分鐘)，在每次給藥后測量血液動力學(xué)參數(shù)。將治療效果歸一化為治療前基線值并以百分比表示。使用單因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s多重對照測試評價統(tǒng)計顯著性(p<0.05)。
PKCα抑制劑在麻醉大鼠中的體內(nèi)評價 在患有心肌梗塞(MI)的大鼠中評價所選的PKCα抑制劑對心臟收縮性和血液動力學(xué)的影響。
使用異氟烷麻醉重量在225-500gm的雄性Sprague-Dawley或Lewis大鼠，并按照下列引發(fā)MI。在第四肋間隙實施胸廓切開術(shù)以目測心臟，打開心包，并在左前降支(LAD)冠狀動脈附近(從其根部約3-4mm)實施縫合。當(dāng)血液動力學(xué)值穩(wěn)定時，永久結(jié)扎該LAD以引發(fā)心肌梗塞。通過給藥利多卡因來治療嚴(yán)重心律不齊。通常，心臟功能在結(jié)扎后約40-60分鐘穩(wěn)定，并測量基線血液動力學(xué)值。
按照下列評價抑制劑在MI大鼠中對心臟收縮性和血液動力學(xué)的影響。使用異氟烷麻醉這些動物。分離股動脈并插入導(dǎo)管以測量全身血壓。分離頸靜脈并插入導(dǎo)管以便靜脈輸注抑制劑。分離右頸動脈并將Millar電導(dǎo)導(dǎo)管插入心臟的左心室(LV)。LV收縮壓、舒張末期壓、+dP/dtmax、-dP/dtmin和心率源自LV壓波形。平均動脈血壓源自全身血壓波形。使用計算機化數(shù)據(jù)獲取軟件(Notocord或Powerlab)連續(xù)地記錄并獲取數(shù)據(jù)。
在穩(wěn)定一段時間后，以下列輸注劑量對MI大鼠輸注PKC-α抑制劑10、30、100、300和1000nmol/kg/分鐘。每一劑量持續(xù)輸注至少5分鐘。在測試輸注末期，輸注5.0μg/kg/分鐘多巴酚丁胺。將治療效果治療相對于前基線值歸一化并以百分比表示。使用單因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s多重對照測試評價統(tǒng)計顯著性(p<0.05)。
表VI提供了本發(fā)明代表性化合物的PKC-αIC50數(shù)值的非限制性實例。
表VI 盡管已闡釋并記載了本發(fā)明的具體實施方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)顯而易見，在不背離本發(fā)明精神及范圍的情況下可做出各種其他改變及修改。因而，在隨附權(quán)利要求書中包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有改變及修改。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
其中R是含有3至7個原子的被取代或未被取代的雜環(huán)單元；
L是具有下式的連接基團(tuán)
-[C(R4aR4b)]n-
R4a及R4b各自獨立地選自
i)氫；或
ii)C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；
下標(biāo)n為0至4；且
R1是具有下式的苯基
R5是氫或一個或多個獨立選擇的針對氫的取代基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的單元
R2及R3一起形成含有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R選自吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、吡唑啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-乙?；哙?1-基及4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R是吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的單元
或
R2及R3一起形成含有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的環(huán)；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R選自吡咯烷-2-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、N-甲基吡咯烷-2-酮-5-基、吡唑啉-2-基、咪唑烷-2-基、咪唑啉-2-基、吡唑烷-2-基、吡唑啉-2-基、哌啶-2-基、N-甲基-哌啶-2-基、哌嗪-2-基、1-甲基哌嗪-2-基、4-甲基哌嗪-2-基、1，4-二甲基哌嗪-2-基、嗎啉-3-基及N-甲基嗎啉-3-基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的單元
或
其中R2及R3一起形成具有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R選自哌啶-3-基、吡咯烷-3-基及嗎啉-2-基。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R選自N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基哌啶-3-基、N-(2-丙基)-哌啶-3-基及N-甲基嗎啉-3-基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的單元
或
其中R2及R3一起形成具有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R選自哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基、N-甲基-2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基或N-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2-的單元。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5表示一個或多個獨立選擇的針對氫的取代基，R5具有下式
-(L1)y-R6
R6選自下列的單元
i)氫；
ii)鹵素；
iii)硝基；
iv)羥基；
v)氨基、單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)基；
x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是鹵素且m為0至2；
L1選自下列的連接單元
i)-[C(R7aR7b)]j-；
ii)-[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-；
iii)-[C(R7aR7b)]jNR9SO2[C(R8aR8b)]k-；
iv)-[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-；
v)-[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-；
vi)-[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k-；或
vii)-[C(R7aR7b)]jSO2[C(R8aR8b)]k-；
R7a、R7b、R8a、R8b及R9各自獨立地為氫、甲基或乙基；下標(biāo)j及k各自獨立地為0至3；下標(biāo)y是0或1。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1選自3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基或3-異丙基苯基。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1選自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基或2，4，6-三氯苯基。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1選自2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基或2，4，6-三乙基苯基。
17.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1選自2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基或2，4，6-三羥基苯基。
18.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中L1具有下式
-[CH2]j-
下標(biāo)j是0、1或2；且
R6選自苯基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1選自3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、聯(lián)苯-3-基或3-(哌啶-1-基甲基)苯基。
20.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中L1具有下式
-O[CH2]k-
下標(biāo)k是1或2；且
R6選自苯基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
21.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中L1具有下式
-SO2NH[CH2]k-
下標(biāo)k是0、1或2；且
R6選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；及
iv)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1選自苯磺酰胺、N-甲基-苯磺酰胺、N-乙基-苯磺酰胺、N-(正丙基)-苯磺酰胺、N-(異丙基)-苯磺酰胺、N-(正丁基)-苯磺酰胺、N-(仲丁基)-苯磺酰胺、N-(異丁基)-苯磺酰胺及N-(叔丁基)-苯磺酰胺。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1選自N-苯基-苯磺酰胺、N-(嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-4-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-5-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-3-基)-苯磺酰胺及N-(吡啶-4-基)-苯磺酰胺。
24.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中L1具有下式
-NHC(O)-；
R5選自
i)氫；
ii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；或
iv)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R5選自苯基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。
26.具有下式的化合物
其中R5具有下式
-(L1)y-R6
R6選自下列的單元
i)氫；
ii)鹵素；
iii)硝基；
iv)羥基；
v)氨基或單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)基；及
x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是鹵素且m為0至2；
L1選自下列的連接單元
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下標(biāo)j是0、1或2，下標(biāo)k是0或1。
27.具有下式的化合物
其中R是具有下式的單元
R2及R3一起形成含有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的環(huán)；
R5具有下式
-(L1)y-R6
R6選自下列的單元
i)氫；
ii)鹵素；
iii)硝基；
iv)羥基；
v)氨基或單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)基；
x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是鹵素且m為0至2；
L1選自下列的連接單元
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下標(biāo)j是0、1或2，下標(biāo)k是0或1。
28.具有下式的化合物
其中R是具有下式的單元
或
R2及R3一起形成含有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的環(huán)；
R5具有下式
-(L1)y-R6
R6選自下列的單元
i)氫；
ii)鹵素；
iii)硝基；
iv)羥基；
v)氨基或單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)基；及
x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是鹵素且m為0至2；
L1選自下列的連接單元
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下標(biāo)j是0、1或2，下標(biāo)k是0或1。
29.具有下式的化合物
其中R選自下式的雜環(huán)單元
i)
或
ii)
或
和
iii)
或
R2及R3一起形成含有3至7個原子且任選被一個或多個取代基取代的環(huán)；
R5具有下式
-(L1)y-R6
R6選自下列的單元
i)氫；
ii)鹵素；
iii)硝基；
iv)羥基；
v)氨基或單-或雙-取代的(C1-C4直鏈或支鏈烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5雜環(huán)基；
x)被取代或未被取代的C3-C9雜芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是鹵素且m為0至2；
L1是選自下列的連接單元
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下標(biāo)j是0、1或2，下標(biāo)k是0或1；
R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
30.化合物，其選自
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-溴苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氨基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇；
N2-(3-苯氧基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-(芐氧基)-3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-甲氧基苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-三氟甲基-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-異丙基苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-3-基)-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-聯(lián)苯-3-基-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；
N2-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-異丙基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
N2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-煙酰胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-嗎啉-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3-氯苯基)-N4-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-芐基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯基-苯磺酰胺；
3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯磺酰胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-哌啶-4-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-(1-異丙基-哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-異煙酰胺；
N2-(3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酮；
N2-[3-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-N2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
4-二甲基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺。
31.化合物，其選自
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
32.化合物，其選自
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯基[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺。
33.化合物，其選自
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N(null)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3’-二甲基氨基-聯(lián)苯-3-基)-N4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
34.組合物，其包含
A)如權(quán)利要求1所述的化合物；及
B)載體及賦形劑。
35.改善心力衰竭患者的心臟收縮/舒張參數(shù)的方法，包括向患有急性心力衰竭的患者給藥包含權(quán)利要求1的化合物的組合物。
36.治療或預(yù)防選自下列的疾病或醫(yī)學(xué)病況的方法糖尿病、多種形式的癌癥、微白蛋白尿、內(nèi)皮功能紊亂、腦血管疾病、中風(fēng)、冠心病、心血管疾病及后遺癥(例如心律不齊、猝死、梗塞面積增大、充血性心力衰竭、心絞痛)、心肌缺血狀態(tài)、高血壓、脂質(zhì)異常、缺血-再灌注損傷、動脈粥樣硬化、外周動脈/血管疾病、糖尿病的微血管并發(fā)癥(神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病)、再狹窄、腎臟疾病、血液凝固障礙、炎性疾病、心臟肥大、擴張型心肌病、缺血性損傷和促細(xì)胞分裂劑刺激欠佳，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
37.治療急性心力衰竭的方法，包括向患者給藥有效量的包含一種或多種權(quán)利要求1的PKC-α抑制劑的組合物。
38.治療慢性心力衰竭的方法，包括向患者給藥有效量的包含一種或多種權(quán)利要求1的PKC-α抑制劑的組合物。
39.治療或預(yù)防急性或慢性心力衰竭的方法，包括向有此需要的患者給藥藥學(xué)可接受量的權(quán)利要求1的化合物或其治療可接受的鹽，以及作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的選擇藥物、利尿藥、地高辛或β-腎上腺素能受體阻斷劑、利鈉肽和正性肌力藥。
40.如權(quán)利要求37的用途，其中與如權(quán)利要求1的化合物組合使用的藥物是選自ACEI、ARB或醛固酮抑制劑的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物。
41.如權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)氨基嘧啶抑制劑，其是抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制劑。本發(fā)明的PKC-α抑制劑對于改善心肌細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)、產(chǎn)生改善的心肌收縮及舒張性能進(jìn)而減緩心力衰竭進(jìn)程甚為重要。本發(fā)明還涉及包含所述2-芳基氨基-4-(雜環(huán)基)氨基-嘧啶的組合物及用于控制、消除或者減緩心力衰竭進(jìn)程的方法。
文檔編號C07D417/12GK101506175SQ200780030350
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者簡·F·德瓊, 亞當(dāng)·戈利比奧斯基, 杰克·A·亨特, 加里·P·施勒姆 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司