專利名稱：二苯甲烷sglt2抑制劑的晶形的制作方法
二苯甲烷SGLT2抑制劑的晶形相關申請的交叉引用本申請要求于2010年6月12日提交的PCT/CN2010/073865的優(yōu)先權，其就全部目的而言整體并入本文。
背景技術：
已經對鈉依賴性(“活性”)葡萄糖共轉運蛋白(Sodium-dependentglucosecotransporter, SGLT)(包括SGLTl (主要見于腸刷狀緣中)和SGLT2 (局限在腎臟近端小管中))進行了大量評估。特別地，發(fā)現SGLT2負責腎臟的大部分葡萄糖重吸收。通過增加尿中葡萄糖排泄量，現在認為對腎臟SGLT的抑制是治療高血糖癥的有效方法(ArakawaK 等，Br JPharmacol 132 :578-86,2001 ；0ku A 等，Diabetes 48 :1794-1800,1999) 該治療方法的潛力進一步得到了近期發(fā)現的支持，即在家族性腎性葡糖尿癥(familial renalglucosuria)的情況下SGLT2基因發(fā)生突變，所述家族性腎性糖尿癥是一種表觀良性的綜 合癥，特征為在正常血清葡萄糖水平和不存在一般性腎功能障礙或其他疾病的情況下的尿糖排泄(Santer R 等，JAm Soc Nephrol 14 =2873-82,2003) 因此，抑制 SGLT (特別是抑制SGLT2)的化合物是用作抗糖尿病藥物的有希望的候選(綜述于Washburn WN, Expert OpinTher Patents 19 :1485-99，2009)。此外，因為癌細胞表現出比其正常對應細胞提高的葡萄糖攝取，所以已經提出將SGLT抑制作為通過使癌細胞饑餓來治療癌癥的方法。例如，研究表明SGLT2在肺癌轉移灶的葡萄糖攝取中發(fā)揮重要作用(Ishikawa N等，Jpn J CancerRes 92 =874-9,2001)。因此，SGLT2抑制劑也可用作抗癌劑。除了藥學活性外，成功的藥物開發(fā)的另一個考慮因素是與活性物質本身的物理性質相關的參數。這些參數中的一些是活性物質在多種環(huán)境條件下的穩(wěn)定性、活性物質在藥物制劑生產過程中的穩(wěn)定性、以及活性物質在最終的藥物組合物中的穩(wěn)定性。為了提供必要的穩(wěn)定性，用在藥物中的藥物活性物質應當盡可能的純，使得其在多種環(huán)境條件下的長期儲存中穩(wěn)定。另一個需要考慮的因素是活性物質在制劑中的均勻分布，尤其當活性物質是以低劑量給予時。為了確保均勻分布，可以通過例如研磨將活性物質的粒徑降低到合適水平。但是，必須避免作為研磨(或微粉化(micronising))之副作用的藥物活性物質的分解。因此，考慮到加工中所需的嚴苛條件，活性物質必須在整個研磨處理中穩(wěn)定。更進一步，如果活性物質在研磨處理中不穩(wěn)定，就不太可能以在可再現的方式實現具有指定量活性物質的均勻藥物制劑。與制備期望的藥物制劑的研磨處理相關的另一個考慮是該過程造成的能量輸入和對晶體表面的壓力。這在某些情況下可導致多晶形(polymorphous)改變、無定形化或晶格改變。因為藥物制劑的藥物質量需要活性物質應當始終具有相同的結晶形態(tài)，所以從這個觀點出發(fā)對結晶活性物質的穩(wěn)定性和特性也有嚴格要求。藥物活性物質的另一個考慮是在制劑中的穩(wěn)定性，其進而導致特定藥物更長的保質期。在這種情況下，保質期是在其中可以無任何活性物質降解之風險地施用藥劑的時長。因此，藥物在上述藥物組合物中在不同儲存條件下的高穩(wěn)定性對于患者和制造商兩者來說都是額外的優(yōu)點。此外，明確定義的晶形的可用性使得能夠通過重結晶來純化藥物物質。除了上述要求外，通常應當記住的是固態(tài)藥物組合物的任何能夠提高其物理和化學穩(wěn)定性的改變都使其比同一藥物的較不穩(wěn)定形式具有顯著優(yōu)點。已經根據于2008年8月22日提交的美國公開No. 2009/0118201、以及于2009年8 月 21 日提交的美國申請 No. 12/545，400 和 PCT/US2009/054585(現在的 TO2010/022313)制備了本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的目的是提供滿足上述藥物活性物質重要要求的穩(wěn)定的該化合物晶形。發(fā)明概述本發(fā)明提供了對鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)具有抑制作用的(2S，3R， 4R, 5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)_6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的晶形。本發(fā)明還提供了藥物組合物、制備該化合物晶形的方法、單獨或與其他治療劑組合使用化合物治療受SGLT2抑制之影響的疾病或病癥的方法


圖I提供了結晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的X-射線粉末衍射(XRPD)譜。圖2提供了圖I中的XRPD譜的XRPD數據表。圖3提供了結晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的拉曼光譜。圖4提供了圖3的拉曼光譜的拉曼峰列表。圖5提供了結晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)_6_(輕甲基)四氫-2H-卩比喃-3,4, 5-三醇的熱重分析(thermalgravimetricanalysis, TGA)。圖6提供了結晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的差示掃描量熱法(DSC)譜。圖7提供了結晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的晶胞數據表。圖8提供了制備結晶(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇的方案。發(fā)明詳述I.定義本文所使用的術語“治療”是指使該術語所適用的疾病或病癥或者該疾病或病癥的一種或更多種癥狀的發(fā)作延遲、發(fā)展被延緩或逆轉、或使其減輕或對其進行預防。本文所使用的術語“施用”是指針對對象的經口施用，作為栓劑、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鼻內或皮下的施用，或植入緩釋裝置(例如迷你型滲透泵)。施用為通過包括胃腸外、經粘膜(例如口腔、鼻、陰道、直腸或透皮)的任何途徑。胃腸外施用包括例如靜脈內、肌內、小動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、心室內和顱骨內。其他的遞送模式包括但不限于使用脂質體制劑、靜脈輸注、透皮貼片等。本文所使用的術語“前藥”是指在施用后通過一些化學或生理過程在體內釋放生物活性化合物的前體化合物(例如，達到生理pH或通過酶作用轉化成生物活性化合物的前藥)。前藥本身可以有或沒有期望的生物活性。本文所使用的術語“化合物”是指通過任何方法所產生的分子，所述方式包括但不限于體外合成或者原位或體內產生。術語“受控釋放”、“持續(xù)釋放”、“延長釋放”(extended release) ”和“定時釋放(timed release) ”意在可互換地指其中藥物非立即釋放的任何含藥物制劑，即對于“受控釋放”制劑而言，經口施用不導致藥物立即釋放進吸收池(absorption pool)。這些術語可與 Remington :The Science andPractice of Pharmacy,第 21 版,Gennaro編輯，LippencottWilliams &ffilkins (2003)中定義的“非立即釋放”互換使用。如本文所討論的，可參考以下反應式來從動力學上定義立即釋放和非立即釋放
權利要求
1.下式化合物的晶形
2.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于X-射線粉末衍射(XRPD)圖包含位于5.4、11.2,11. 3,11. 9,12. 9,15. 5,16. 3,17. 8,19. 1,20. 0,20. 6,20. 7,21. 2,22. 8,23. 0,23. 4、23.6,23. 9,24. 7,25. 4,25. 8、27· 8 和 28. 2 度 2 Θ (±0. I 度 2 Θ )的一個或更多個峰，其中所述XRPD用CuKal射線產生。
3.根據權利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于12.9、19.I和20. 7度2 Θ (±0. I度2Θ)的峰，其中所述XRPD用CuKal射線產生。
4.根據權利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于11.2、12.9、15.5、17.8、19. 1、20. O和20. 7度2Θ (±0. I度2 Θ )的峰，其中所述XRPD用CuKa i射線產生。
5.根據權利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于11.2、12.9、15.5、17.8、19. 1、20.0、20.6、20.7、21.2和22.8度20 (±0. I 度 2Θ)的峰，其中所述 XRPD 用 CuKa 丨射線產生。
6.根據權利要求2所述的晶形，其特征在于XRPD包含位于5.4、11.2、11.9、12.9、15.5,16. 3,17. 8和19. I度2 Θ (±0. I度2 Θ )的峰，其中所述XRPD用CuKal射線產生。
7.根據權利要求2所述的晶形，其特征在于X-射線粉末衍射(XRPD)圖包含位于11.2和12.9度2 Θ (±0. I度2Θ)的峰，其中所述XRH)用CuKal射線產生。
8.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于XRPD峰基本上與圖2的那些一致。
9.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于拉曼光譜包含位于約353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010 和 3063cm-1 的一個或更多個峰。
10.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于拉曼光譜包含位于約353、688和825CHT1的峰。
11.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于拉曼峰基本上與圖4的那些一致。
12.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于 X-射線粉末衍射(XRPD)圖包含位于 5. 4,11. 2,11. 3,11. 9,12. 9,15. 5,16. 3,17. 8、19.1,20. 0,20. 6,20. 7,21. 2,22. 8,23. 0,23. 4,23. 6,23. 9,24. 7,25. 4,25. 8,27. 8 和 28. 2度2Θ (±0. I度2Θ)的一個或更多個峰，其中所述XRH)用CuKal射線產生；和 拉曼光譜包含位于約 353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010 和 3063cm-1 的一個或更多個峰。
13.根據權利要求12所述的晶形，其特征在于 X-射線粉末衍射(XRPD)圖包含位于 11. 2,12. 9,15. 5,17. 8,19. 1,20. 0,20. 6,20. 7、21.2和22.8和28. 2度2 Θ (±0. I度2 Θ )的一個或更多個峰，其中所述XRPD用CuKa丨射線產生；和 拉曼光譜包含位于約353、688和825CHT1的一個或更多個峰。
14.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于DSC吸熱在約136°C。
15.根據權利要求I所述的晶形，其特征在于晶胞數據基本上與圖7—致。
16.一種藥物組合物，其包含可藥用賦形劑以及化合物(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4,5-三醇的晶形。
17.經同位素標記的權利要求I的化合物的晶形。
18.制備權利要求I的化合物的晶形的方法，所述方法包括步驟 (a)通過混合將(2S,3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6_(羥甲基)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇雙(L-脯氨酸)復合物與合適的溶劑合并以形成溶液； (b)向所述溶液中加入沉淀溶劑以得到混合物；和 (c)從所述混合物中分離所述晶形。
19.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(a)中的所述溶劑選自甲醇和乙醇。
20.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(a)的所述溶劑為甲醇。
21.根據權利要求18所述的方法，其中所述沉淀溶劑為水。
22.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(a)的所述溶劑為甲醇且所述沉淀溶劑為水。
23.根據權利要求22所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物中甲醇與水的比例為按體積計約I : I至約1:9。
24.根據權利要求22所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物中甲醇與水的比例為按體積計約1:5。
25.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物中復合物與溶劑和沉淀溶劑的比例為約I 10至約I 25 (w/v) O
26.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物還包含堿。
27.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物還包含鹽。
28.根據權利要求18所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物還包含權利要求I所述化合物的晶種。
29.制備權利要求I的化合物的晶形的方法，所述方法包括以下步驟 (a)通過混合將(2S,3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇與合適的溶劑合并以形成溶液；和 (b)從所述溶液中分離所述晶形。
30.根據權利要求29所述的方法，所述方法包括以下步驟 (a)通過混合將無定形的(2S,3R, 4R, 5S, 6R) _2_ (4_氣_3_ (4_ (2_環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇與合適的溶劑合并以形成溶液；和 (b)向所述溶液中加入沉淀溶劑以形成混合物；和 (c)從所述混合物中分離所述晶形。
31.根據權利要求29所述的方法，還包括向所述溶液中加入沉淀溶劑。
32.根據權利要求31所述的方法，其中步驟(a)中的所述溶劑選自甲醇和乙醇。
33.根據權利要求31所述的方法，其中步驟(a)中的所述溶劑為甲醇。
34.根據權利要求31所述的方法，其中所述沉淀溶劑為水。
35.根據權利要求31所述的方法，其中步驟(a)中的所述溶劑為甲醇且所述沉淀溶劑為水。
36.根據權利要求35所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物中甲醇與水的比例為按體積計約I : I至約1:9。
37.根據權利要求35所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物中甲醇與水的比例為按體積計約1:5。
38.根據權利要求31所述的方法，其中步驟(b)的所述混合物中復合物與溶劑和沉淀溶劑的比例為按體積計約I : I至約I : 9。
39.根據權利要求31所述的方法，其中所述溶液還包含權利要求I所述化合物的晶種。
40.根據權利要求31所述的方法，其中(25，31 ，41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇為無定形的(2S，3R，4R, 5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)_6_ (羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇。
41.根據權利要求40所述的方法，其中無定形的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)_6_(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-二醇是由(2S, 3R,4R, 5S,6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6-(輕甲基)四氫_2!1-吡喃-3，4，5-三醇雙(L-脯氨酸)通過以下步驟制備的 (a2)通過混合將(2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-氣-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)節(jié)基)苯基)-6_(羥甲基)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇雙(L-脯氨酸)復合物與合適的溶劑混合物合并以形成溶液；和 (a3)從步驟(a2)的所述溶液中分離無定形的(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4,5-三醇。
42.根據權利要求41所述的方法，其中步驟(a2)的所述溶劑混合物包含有機溶劑和水性溶劑。
43.根據權利要求41所述的方法，其中步驟(a2)的所述溶劑混合物包含乙酸乙酯和水。
44.一種治療受抑制SGLT2之影響的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的對象施用治療有效量的組合物，所述組合物包含權利要求I的化合物的晶形，其中所述疾病或病癥選自I型糖尿病、2型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥、胰島素抗性、代謝綜合征、高胰島素血癥、高血壓、高尿酸血癥、肥胖癥、水腫、異常脂肪血癥、慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化和癌癥。
45.一種治療受抑制SGLT2之影響的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有此需要的對象施用治療有效量的組合物，所述組合物包含權利要求I的化合物的晶形。
全文摘要
公開了對鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白SGLT2具有抑制作用的化合物的晶形。還公開了藥物組合物、制備該結晶化合物的方法、以及單獨或與其他治療劑組合來使用該結晶化合物用于治療受SGLT或SGLT2抑制之影響的疾病或病癥的方法。
文檔編號C07H7/04GK102933592SQ201180028665
公開日2013年2月13日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權日2010年6月12日
發(fā)明者蔡孟莊, 劉倩, 徐鴿, 呂彬華, 布賴恩·西德, 雅克·Y·羅貝熱 申請人:泰拉科斯有限公司