專利名稱：3-(5-硝基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該申請(qǐng)涉及一種通過(guò)以過(guò)氧鉬氧化配合物為媒將將氧化而制備硝 基-取代的化合物的新方法。更具體地，本發(fā)明提供通過(guò)相應(yīng)坊的直接 氧化而制備包含不飽和官能度的硝基-取代的化合物的方法。
背景技術(shù)：
凝血酶已知在不同細(xì)胞類型中具有各種活性和凝血酶受體已知作 為人血小板，血管平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖細(xì)胞而存在于這些細(xì) 胞類型中。因此，凝血酶受體拮抗劑預(yù)期可用于治療血栓形成，炎癥， 動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥，以及其中凝血酶和其受體起著病理學(xué) 作用的其他病癥。
基于包括凝血酶受體上的氨基酸的取代的結(jié)構(gòu)-活性研究，凝血酶 受體拮抗劑肽已得到確認(rèn)。在Bernatowicz等人，J. Med. Chem., 39， p. 4879-4887 (1996)中，四-和五肽被公開(kāi)為有效的凝血酶受體拮抗劑，
例如N-反式-肉桂?；鵡-氟？1^卞-胍基？}16-1^11^^^1^2和>1-反式-肉桂
?；?p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑還公 開(kāi)于WO 94/03479 (1994年2月17日出版)。
喜巴辛，哌啶堿化物，已被確認(rèn)為毒萆堿受體拮抗劑。(+)-喜巴辛 的總合成公開(kāi)于Chackalamannil等人，J. Am. Chem Soc， 118, p. 9812-9813 (1996)。
凝血酶受體拮抗劑是本領(lǐng)域已知的。這些化合物的例子公開(kāi)于U.S. 專利6,063,847,在此作為參考并入本發(fā)明，凝血酶受體拮抗劑可用于 治療血栓形成，炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥，以及其中凝血 酶和其受體其中病理作用的其他病癥。
本領(lǐng)域描述了各種用于制備喜巴辛類似物的方法。除了公開(kāi)于US 6,063,847的那些，描述制備喜巴辛類似物的方法的其他待審申請(qǐng)包括 US專利申請(qǐng)系歹'J Nos. 1 1/331,324,1/330,935, 11/330,936, 和 11/330,521,所有四項(xiàng)申請(qǐng)都在2006年1月12日遞交，和在此作為參考 并入本發(fā)明。如下方案VII所示，公開(kāi)于那些申請(qǐng)的一種方法采用化合
7物3-(5-硝基環(huán)己-l-烯基)丙彿酸(6)作為工藝中的中間體用于制備口服 生物可得凝血酶受體拮抗劑(ll)。每一待審US專利申請(qǐng)Nos. 11/331,324, ('324申請(qǐng))和11/330,936('936申請(qǐng))還公開(kāi)了采用3-(5-硝基環(huán)己-l-烯基) 丙烯酸作為中間體用于制備喜巴辛類似物的方法。 一種預(yù)備方案的一 個(gè)例子是描述于'324申請(qǐng)的以下方案VI1，采用酸(方案VII中的化合物6) 用于得到喜巴辛類似化合物11 。
方案VII-用于制備化合物11的硝基-喊唑路徑
<formula>formula see original document page 8</formula>'324和'936申請(qǐng)描述由丙烯醛和硝基甲烷制備3-(5-硝基環(huán)己-l-烯 基)丙烯酸，在此作為參考并入本發(fā)明。但所述方法需要許多工藝步驟 和以低產(chǎn)率和低純度提供酸，需要附加步驟才能合適地提供純材料。
一種改進(jìn)酸中間體制備的可能的方案是分離3-(5-硝基環(huán)己-l-烯基) 丙烯酸的肟類似物(具有結(jié)構(gòu)式IA的化合物，在下文中說(shuō)明)，并隨后將 肟官能團(tuán)氧化成硝基官能團(tuán)。
本領(lǐng)域已知各種反應(yīng)用于將將氧化成相應(yīng)硝基化合物。例如， Olah，等人在SYNLET丁， pp 337-39 (992年4月)中描述，在水乙酸中使 用過(guò)硼酸鈉由相應(yīng)肟形成硝基化合物。Emmons和Pagano, J. Am. Chem. Soc， 77， 4H7-59 (1955),使用過(guò)氧三氟乙酸作為氧化劑。Bose和 Vanajatha在乙腈中使用OXONE (過(guò)氧單硫酸鉀)用于將將氧化成硝基 烷烴(Synth. Commun., 28, 4531-4535 (1998))。 Iffland和Yen在J. Am. Chem. Soc, 76, 4083-85 (1954)中公開(kāi)，使用N-溴-乙酰胺和氧化鋅用 于由相應(yīng)肟制備硝基烷烴。Iffland所述的其他方法描述于J. Am. Chem. Soc, 75, 4044-46和4047-4048 (1954)和丄Am. Chem. Soc, 75, 4083-85 (1954)。這些氣化工藝都使用能夠氧化存在于肟中的其他氧化敏感基 團(tuán)，例如，不飽和鍵，例如，碳-碳雙鍵和碳-碳三鍵的試劑和條件。因 此，這些方法不適用于通過(guò)氧化相應(yīng)肟而提供，例如，3-(5-硝基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸。
本領(lǐng)域已知陰離子鉬-過(guò)氧配合物是在非極性溶劑中用于伯和仲醇 的有效氧化劑。Bortolini等人，J. Org. Chem.， 52, 5467-69 (1987)。 Balhstreri等人在SYNLETT pp. 1093-4 (1996年11月)中描述，在乙腈中 采用Mo (VI) oxodi過(guò)氧配合物催化劑將烷基肟氣化成相應(yīng)硝基烷烴。 但其中所公開(kāi)的化合物無(wú)一包含除將取代基之外的反應(yīng)性官能團(tuán)。
Tamami和Yeganeh在Eur. Polym. J. 35, 1445-1450 (1999)中描述了 兩種聚合物承栽的陰離子過(guò)氧鉬化合物，它們可作為氧化劑用于各種 有機(jī)化合物，包括肘，但它們報(bào)道，這些試劑由肟生成相應(yīng)醛。
本發(fā)明的目的
根據(jù)以上情況，仍需要一種直接由包含其他反應(yīng)性官能團(tuán)的肟合 成含硝基的化合物的新方法。另外，仍需要一種有效方法用于將肟氧 化成足夠選擇性的硝基官能團(tuán)，使得至也存在于底物部分中的至少顯
9著內(nèi)的雙鍵在該過(guò)程中不被氧化或異構(gòu)化。另外，關(guān)于可用作凝血酶 受體拮抗劑的化合物的合成，以及用于制備這些化合物的中間體的合 成，需要開(kāi)發(fā)出有效和選擇性的方法用于將包含雙鍵和其他的氧化敏 感官能團(tuán)的底物中所存在的將官能團(tuán)氧化。
鑒于凝血酶受體拮抗劑的重要性，制備用于提供這些拮抗劑的中 間體的新方法總是受到關(guān)注。
發(fā)明綜迷
這些和其他優(yōu)點(diǎn)由本發(fā)明提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供
了 一種以鉬VI/VII過(guò)氧配合物為媒通過(guò)直接(一步)氧化肟官能團(tuán)而用于
將硝基-基團(tuán)官能度引入還包含不飽和度和/或氧官能度位的化合物的
方法，該方法包4舌
(a) 提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物；
結(jié)構(gòu)式I
)C=N-OH
R2
其中R"和I^獨(dú)立地選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直鏈，支鏈或環(huán) 狀鏈烯基基團(tuán)，視需要用羧酸，酯，卣代，笨基，氰基，烷基，鏈烯 基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，-N(烷基:h, -N(環(huán)烷基)2, -羧基和-C(O)O-烷基官能度取代，或1^和112在一起形成視需要用一個(gè)或 多個(gè)選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直鏈，支鏈或環(huán)狀鏈烯基官能團(tuán)的 基團(tuán)取代的環(huán)鏈烯基取代基，所述官能團(tuán)分別可視需要用鏈烯基，羧 基，酯，卣代，笨基，氰基，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基， 烷基疏代，-N(烷基h，和-N(環(huán)烷基)2官能團(tuán)取代，前提是，至少一個(gè) R^或W包含碳/碳雙鍵；和
(b) 使所述具有結(jié)構(gòu)式l的底物與鉬氧化配合物接觸，這樣將所述肟 官能團(tuán)氣化成硝基官能團(tuán)，得到結(jié)構(gòu)式ni的結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)式III<formula>formula see original document page 11</formula>其中W和I^定義如上。
在本發(fā)明工藝的一些實(shí)施方案中，用于步驟"b"的鉬氧化配合物是 具有結(jié)構(gòu)式II的鉬氧化配合物，
其中W是芐基基團(tuán)或芳基基團(tuán)，分別視需要用烷基取代基取代和 R"選自具有最高12個(gè)碳原子的直鏈，支鏈，或環(huán)狀烷基。如果使用具 有結(jié)構(gòu)式II的鉬氧化配合物，優(yōu)選加入至少l當(dāng)量的配合物，基于所要 氧化的底物的量。對(duì)于大多數(shù)場(chǎng)合，更優(yōu)選使用超過(guò)l當(dāng)量的量的具有 結(jié)構(gòu)式II的配合物，基于所要氧化的底物的量。如果使用具有結(jié)構(gòu)式II 的鉬氧化配合物，優(yōu)選在極性，質(zhì)子惰性溶劑，更優(yōu)選選自丙酮，和 乙腈的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選反應(yīng)在溫度約0攝氏度至約100攝氏度下 進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，鉬氧化配合物通過(guò)向反應(yīng)介質(zhì) 中單獨(dú)或同時(shí)加入鉬酸鈉和過(guò)氧化物(本文有時(shí)為了簡(jiǎn)便而稱作 〃NaMoIyOx")。如果所用的鉬氧化配合物是NaMoIyOx，優(yōu)選使用約O.l 當(dāng)量至約2.0當(dāng)量鉬酸鈉，更優(yōu)選約0.5當(dāng)量至約1.5當(dāng)量鉬酸鈉，和更優(yōu) 選1.0當(dāng)量鉬酸鈉，基于所要氧化的底物的摩爾數(shù)。按照相同方式，如 果使用NaMoIyOx配合物，優(yōu)選使用的過(guò)氧化物的量(基于所要氧化的
結(jié)構(gòu)式II
ii底物的摩爾數(shù))等于約1.0當(dāng)量至約3.0當(dāng)量過(guò)氧化物，更優(yōu)選約1.2當(dāng)量 至約2.0當(dāng)量過(guò)氧化物，和更優(yōu)選1.5當(dāng)量過(guò)氧化物。如杲使用NaMoIyOx 配合物，優(yōu)選在包括水混溶性溶劑，例如，乙腈(ACN)，丙酮，和二甲 基甲酰胺(DMF)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選反應(yīng)在溫度約0攝氏度至約100 攝氏度，更優(yōu)選在溫度約40攝氏度至約60攝氏度下進(jìn)行。
在一些實(shí)施方案，具有結(jié)構(gòu)式IA的化合物具有結(jié)構(gòu)式I的結(jié)構(gòu)
其中R是H,視需要取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，和視需要取代 的線性支鏈或環(huán)狀鏈烯基，其中可有可無(wú)的取代基選自以下一種或多 種鏈烯基烷基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷基，烷 基芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷基，芳 基環(huán)烷基，和芳基雜環(huán)烷基，分別視需要被取代。
因此，在用鉬氧化配合物處理之后，提供具有結(jié)構(gòu)式IIIA的化合物
結(jié)構(gòu)式IIIA
o
其中"R"定義如上。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有結(jié)構(gòu)式IA的肟通過(guò)以下方法而制 備，包括
(a)提供具有結(jié)構(gòu)式IV的受保護(hù)的縮酮化合物
:結(jié)構(gòu)式IV);
(b)水解具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物，這樣從具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物上去除縮酮保護(hù)基團(tuán)以形成具有結(jié)構(gòu)式v的化合物
o
(結(jié)構(gòu)式V);和
(c)使具有結(jié)構(gòu)式V的化合物與羥胺接觸，因此將具有結(jié)構(gòu)式V的化 合物轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式IA的將
NOH
(結(jié)構(gòu)式IA)。
在采用該方法用于提供所要氧化的肟的本發(fā)明一些實(shí)施方案中， 轉(zhuǎn)化步驟"c"無(wú)需分離在步驟"b"中制備的酮，通過(guò)將羥胺現(xiàn)場(chǎng)加入在步 驟"b"中形成的酮的溶液而進(jìn)行。在采用該方法用于提供所要氧化的肟 的本發(fā)明 一些實(shí)施方案中，酮在進(jìn)行水解步驟"b"之后被分離和肟形成 步驟"c"在不同于水解的時(shí)間和/或空間中進(jìn)行。
在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，具有結(jié)構(gòu)式I的化合物具有結(jié)構(gòu)式IB的 化合物的結(jié)構(gòu)
r—~=noh (結(jié)構(gòu)式iB) 其中"R"定義如上和肟通過(guò)本工藝氧化得到具有結(jié)構(gòu)式IB'的化合
物
h2
R——c——no2 (結(jié)構(gòu)式IB，)，
如果使用具有結(jié)構(gòu)式IB的肟化合物結(jié)構(gòu)，優(yōu)選使用由鉬酸鈉和過(guò) 氧化物提供的鉬氧化配合物(NaMoIyOx)進(jìn)行氧化反應(yīng)。
發(fā)明描迷
除非另有所指，如上和在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)該被例
13舉為具有以下含義
"含硝基的化合物"是指包含至少 一個(gè)硝基官能團(tuán)(即，->102基團(tuán)) 的任何有機(jī)化合物。
"肟"是指包含至少 一個(gè)肟官能團(tuán)(即，-ON-OH基團(tuán))的任何有機(jī)化 合4勿；參見(jiàn)長(zhǎng)口， Wikipedia, http:〃en.wilkipedia.org/wilki/oxime，在》匕4乍 為參考并入本發(fā)明。
"烷基"是指可以是直或支鏈的和在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子的 脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的烷基基團(tuán)包含約1至約12個(gè)鏈碳原子。更優(yōu)選的烷 基基團(tuán)包含約1至約6個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵福?一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基 團(tuán)如曱基，乙基或丙基被連接到線性烷基鏈上。"低級(jí)烷基"是指具有約 l至約6個(gè)鏈碳原子的基團(tuán)，所述鏈可以是直或支鏈。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基" 是指，烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，每一取 代基獨(dú)立地選自面代，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，幾基，烷氧基， 烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，"N(烷基)2,羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基基團(tuán)的非限定性例子包括甲基，乙基，n-丙基，異丙 基和t-丁基。
"鏈烯基"是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵和可以是直或支鏈和包含約 2至約15個(gè)鏈碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的鏈烯基基團(tuán)具有約2至約12 個(gè)鏈碳原子；和更優(yōu)選約2至約6個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵福?一個(gè)或多個(gè) 低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基，乙基或丙基被連接到線性鏈烯基鏈上。"低級(jí)鏈 烯基"是指約2至約6個(gè)鏈碳原子，所述鏈可以是直或支鏈。合適的鏈烯 基基團(tuán)的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，n-戊烯基，辛烯基和葵烯基。術(shù)語(yǔ)"取代的鏈烯基"是指，鏈烯基 基團(tuán)可被一 個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，每一取代基獨(dú)立地選 自烷基，芳基和環(huán)烷基羧酸，酯，卣代，苯基，氰基，烷基，鏈烯基 芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，.N(烷基)2， -N(環(huán)烷基h,-羧基和-C(O)O-烷基官能度。
"炔基"是指包含至少一個(gè)碳-碳三鍵和可以是直或支鏈和包含約2 至約15個(gè)鏈碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的炔基基團(tuán)具有約2至約12個(gè)鏈 碳原子；和更優(yōu)選約2至約4個(gè)鏈碳原子。支鏈?zhǔn)侵福?一個(gè)或多個(gè)低級(jí) 烷基基團(tuán)如甲基，乙基或丙基被連接到線性炔基鏈上。"低級(jí)炔基"是指 約2至約6個(gè)鏈碳原子，所迷鏈可以是直或支鏈。合適的炔基基團(tuán)的非限定性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語(yǔ)"取 代的炔基"是指，炔基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代， 每一取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基和環(huán)烷基。
"芳基"是指包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約IO個(gè)碳原子的芳 族單環(huán)狀或多環(huán)環(huán)體系。芳基基團(tuán)可視需要用一個(gè)或多個(gè)可相同或不 同，和如本文所定義的"環(huán)體系取代基"取代。合適的芳基基團(tuán)的非限定 性例子包括苯基和萘基。
"雜芳基"是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的 芳族單環(huán)狀或多環(huán)環(huán)體系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳之外的元素， 例如氮，氧或疏，單獨(dú)或組合在一起。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè) 環(huán)原子。"雜芳基"可視需要被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同，和如本文所定 義的"環(huán)體系取代基"取代。在雜芳基詞根之前的前綴氮雜，氧雜或噻是 指，至少氮，氧或疏原子相應(yīng)地作為環(huán)原子而存在。雜芳基的氮原子 可視需要被氧化成相應(yīng)N-氧化物。合適的雜芳基的非限定性例子包括 吡啶基，吡。秦基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異嚼唑基，異噻唑基，鵬 唑基，p塞唑基，外匕哇基，吹咱基，p比咯基，p比哇基，三唑基，1，2,4-p塞 二唑基，吡。秦基，噠。秦基，喹喔啉基，酞。秦基，咪唑并[l,2-a]吡啶基， 咪唑并[2，l-b]噻唑基，笨并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基， 笨并p塞吩基，"lr啉基，咪唑基，p塞吩并吡p定基，唾唑啉基，，塞吩并嘧 啶基，吡咯并吡咬基，咪唑并吡咬基，異喹啉基，苯并氮雜吲咮基， 1,2，4-三。秦基，苯并噻唑基和類似物。
"環(huán)烷基醚"是指包含氧原子和2至6個(gè)碳原子的具有3至7元非芳族 環(huán)。環(huán)碳原子可以是取代的，前提是，鄰近環(huán)氧的取代基不包括通過(guò) 氧，氮或硫原子連接至環(huán)上的囟代基團(tuán)或取代基。
"環(huán)鏈烯基"是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的具有約3至約10個(gè)碳原 子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單或多環(huán)環(huán)體系。環(huán)鏈烯基環(huán)可 視需要用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同，和如本文所定義的環(huán)體系取代基 取代。優(yōu)選的環(huán)鏈烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。合適的單環(huán)狀環(huán)鏈 烯基的非限定性例子包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，和類似物。 合適的多環(huán)環(huán)鏈烯基的非限定性例子是降水片烯基。
"芳烷基''或"芳基烷基''是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前 所述，包括可有可無(wú)的取代基。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的芳烷基基團(tuán)的非限定性例子包括千基，2-笨乙基和萘基甲基。母部 分上的鍵通過(guò)烷基鍵接。
"烷基芳基"是指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如前所述，包括 可有可無(wú)的取代基。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的烷基 芳基基團(tuán)的非限定性例子是甲苯基。母部分上的鍵通過(guò)芳基鍵接。
"環(huán)烷基"是指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的 非芳族單-或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán) 烷基可視需要用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同，和如本文所定義的"環(huán)體系 取代基"取代。合適的單環(huán)狀環(huán)烷基的非限定性例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊 基，環(huán)己基，環(huán)庚基和類似物。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性例子包 括l-十氫萘基，降水片基，金剛烷基和類似物。
"芳基環(huán)烷基"是指衍生自本文所定義的稠合芳基和環(huán)烷基的基團(tuán)。 優(yōu)選的芳基環(huán)烷基是其中芳基是笨基和環(huán)烷基由約5至約6個(gè)環(huán)原子組 成的那些。芳基環(huán)烷基可被視需要被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)體系取代基"取代。 合適的芳基環(huán)烷基的非限定性例子包括茚滿基和U，3,4-四氫萘基和類 似物。母部分上的鍵通過(guò)非芳族碳原子鍵接。
"芳基雜環(huán)烷基"是指衍生自本文所定義的稠合芳基和雜環(huán)烷基的 基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烷基是其中芳基是苯基和雜環(huán)烷基由約5至約6個(gè) 環(huán)原子組成的那些。芳基雜環(huán)烷基可視需要被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)體系取代 基"取代。合適的芳基雜環(huán)烷基的非限定性例子包括
母部分上的鍵通過(guò)非芳族碳原子鍵接。
"烷氧基"是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述，包括可有可 無(wú)的取代基.合適的烷氧基基團(tuán)的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基， n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基和庚氧基。母部分上的鍵通過(guò)醚氧鍵接。
"烷氧基烷基"是指衍生自本文所定義的烷氧基和烷基的基團(tuán)，包括 可有可無(wú)的取代基。母部分上的鍵通過(guò)烷基鍵接。
16"芳基鏈烯基"是指衍生自本文所定義的芳基和鏈烯基的基團(tuán)，包括 可有可無(wú)的取代基。優(yōu)選的芳基鏈烯基是其中芳基是苯基和鏈歸基由
約3至約6原子組成的那些。母部分上的鍵至通過(guò)非芳族碳原子鍵接。
"芳基炔基"是指衍生自本文所定義的芳基和鏈烯基的基團(tuán)，包括可 有可無(wú)的取代基。優(yōu)選的芳基炔基是其中芳基是苯基和炔基由約3至約 6原子組成的那些。母部分上的鍵通過(guò)非芳族碳原子鍵接。
烷基，芳基，雜環(huán)烷基，等上的下標(biāo)"亞基"表示二價(jià)部分，如，
-CH2CH2-是亞乙基，和^0~》是對(duì)-亞笨基。
"由素"和"卣代"是指氟，氯，溴，或碘。優(yōu)選的是氟，氯或溴，和 更優(yōu)選的是氟和氯。
"環(huán)體系取代基"是指例如，替代環(huán)體系上的可得氫的連接到芳族或 非芳族環(huán)體系上的取代基。環(huán)體系取代基可以是相同或不同，分別獨(dú) 立地選自芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，雜芳烷基，烷基雜芳基， 輕基，羥基烷基，烷氧基，芳基氧基，芳烷氧基，?；?，芳酰基，卣 代，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基， 烷基磺?；?，芳基磺?；s芳基磺?；榛虼?，芳基硫代，雜
芳基硫代，芳烷基硫代，雜芳烷基硫代，環(huán)烷基，雜環(huán)基，Y!丫2N-,
Yj2N-烷基-，Y,丫2NC(0)-和Y,Y2NS02-，其中Y和丫2可相同或不同和 獨(dú)立地選自氫，烷基，芳基，和芳烷基。
"雜環(huán)基"是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的 非芳族飽和單環(huán)狀或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的 一個(gè)或多個(gè)原子是 除碳之外的元素，例如氮，氧或硫，單獨(dú)或組合在一起。在環(huán)體系中 不存在相鄰的氡和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。 在雜環(huán)基詞根之前的前綴氮雜，氧雜或噻是指，至少氮，氧或硫原子 相應(yīng)地作為環(huán)原子而存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可被保護(hù)而存在如， 例如，作為-N(Boc), -N(CBz), -N(Tos)基團(tuán)和類似物；這些被保護(hù)的 部分也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可視需要被一種或多種相同 或不同，和如本文所定義的"環(huán)體系取代基"取代。雜環(huán)基的氮或硫原子 可視需要被氧化成相應(yīng)N-氧化物，S-氧化物或S， S-二氧化物。合適的 單環(huán)狀雜環(huán)基環(huán)的非限定性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎 啉基，硫代嗎啉基，p塞唑烷基，1,4-二鵬烷基，四氫呋喃基，四氫硫代 苯基，和類似物。
17，在鄰近N, O或S的碳原 子上沒(méi)有羥基基團(tuán)，以及在鄰近另一雜原子的碳上沒(méi)有N或S基團(tuán)。因 此，例如，在以下環(huán)中
沒(méi)有直接連接到標(biāo)為2和5的碳上的-OH。
"炔基烷基"是指炔基-烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基如前所述包括可
烷基與母部分鍵接。合適的炔基烷基基團(tuán)的非限定性例子包括炔丙基 甲基。
"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述， 包括可有可無(wú)的取代基。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的 芳烷基基團(tuán)的非限定性例子包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。通過(guò) 烷基與母部分鍵接。
"雜環(huán)基烷基"是指雜環(huán)基-烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)基和烷基如前所述 包括可有可無(wú)的取代基。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適 的雜環(huán)基烷基基團(tuán)的非限定性例子包括哌啶基甲基，哌啶基乙基，吡 咯烷基甲基，嗎啉基丙基，哌嗪基乙基，吖嗪烷基甲基，氮雜環(huán)丁烯 烷基乙基，環(huán)氧乙烷基丙基和類似物。通過(guò)烷基與母部分鍵接基團(tuán)。
"雜環(huán)烯基"(或"雜環(huán)鏈烯基")是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約 5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)狀或多環(huán)環(huán)體系，其中環(huán)體系中的 一 個(gè) 或多個(gè)原子是除碳之外的元素，例如氮，氧或疏原子，單獨(dú)或組合在 一起，和它包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)體系中不存在相 鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán) 烯基詞根之前的前綴氮雜，氧雜或噻是指，至少氮，氧或硫原子相應(yīng) 地作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可視需要被一個(gè)或多個(gè)環(huán)體系取代基取 代，其中"環(huán)體系取代基"定義如上。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可視需要氧 化成相應(yīng)N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。合適的單環(huán)狀氮雜雜環(huán)
。通過(guò)
18烯基基團(tuán)的非限定性例子包括l,2,3,4-四氫吡啶基，1，2-二氫吡啶基，1，4-二氫吡啶基，1,2,3，6-四氫吡啶基，1,4,5,6-四氫嘧啶基，2-吡咯啉基， 3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，和類似物。合適的氧雜雜環(huán)烯 基基團(tuán)的非限定性例子包括3,4-二氬-2H-吡喃，二氫呋喃基，氟二氬呋 喃基，和類似物。合適的多環(huán)氣雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限定性例子是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)狀噻雜環(huán)烯基環(huán)的非限定性例子包 括二氫;危代苯基，二氫硫代吡喃基，和類似物。
"羥基烷基"是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所定義，包括可有 可無(wú)的取代基。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基。合適的羥基烷基基團(tuán) 的非限定性例子包括羥基甲基和2-羥基乙基。
"?；?是指有機(jī)酸基團(tuán)，其中羧基基團(tuán)的-OH被替換為一些其他取 代基。合適的非限定性例子包括H-C(O)-，烷基-C(O)-，環(huán)烷基-C(O)-， 雜環(huán)基-C(O)-，和雜芳基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)如前所述。通過(guò)羰基 與母部分鍵接。優(yōu)選的酰基包含低級(jí)烷基。合適的酰基基團(tuán)的非限定 性例子包括甲?；?，乙?；捅；?。
"芳?；?是指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述，包括可有 可無(wú)的取代基.通過(guò)羰基與母部分鍵接。合適的基團(tuán)的非限定性例子包 括苯甲?；蚻-萘基。
"烷氧基"是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述，包括可有可 無(wú)的取代基。合適的烷氧基基團(tuán)的非限定性例子包括甲氧基，乙氧基， n-丙氧基，異丙氧基和n-丁氧基。通過(guò)醚氧與母部分鍵接。
"芳基氧基"是指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述，包括可有 可無(wú)的取代基。合適的芳基氧基基團(tuán)的非限定性例子包括苯氧基和萘 氧基.通過(guò)醚氧與母部分鍵接。
"芳烷基氧基"是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述，包 括可有可無(wú)的取代基。合適的芳烷基氧基基團(tuán)的非限定性例子包括芐 基氧基和l-或2-萘甲氧基。通過(guò)醚氧與母部分鍵接。
"烷基硫代"是指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)如前所述，包括可有 可無(wú)的取代基。合適的烷基硫代基團(tuán)的非限定性例子包括甲基硫代和 乙基石危代。通過(guò)硫與母部分鍵接。
"芳基硫代"是指芳基-S-基團(tuán)，其中芳基基團(tuán)如前所述，包括可有 可無(wú)的取代基。合適的芳基硫代基團(tuán)的非限定性例子包括苯基硫代和
19萘基硫代。通過(guò)疏與母部分鍵接。
"芳烷基疏代"是指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基基團(tuán)如前所述，包
括可有可無(wú)的取代基。合適的芳烷基硫代基團(tuán)的非限定性例子是千基
石危代。通過(guò)好u與母部分4建接。
"烷氧基羰基"是指烷基-o-co-基團(tuán)。合適的烷氧基羰基基團(tuán)的非
限定性例子包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通過(guò)羰基與母部分鍵接。
"芳基氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基團(tuán)。合適的芳基氧基羰基基團(tuán)
的非限定性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過(guò)羰基與母部分鍵 接。
"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-oc(o)-基團(tuán)。合適的芳烷氧基羰基基
團(tuán)的非限定性例子是節(jié)基氧基羰基。通過(guò)羰基與母部分鍵接。
"烷基磺?；?是指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基基團(tuán)是
低級(jí)烷基的那些。通過(guò)磺酰基與母部分鍵接。
"芳基磺?；?是指芳基-S(02)-基團(tuán)。通過(guò)磺?；c母部分鍵接。
類似地，"雜芳基烷基""環(huán)烷基烷基"和"雜環(huán)烷基烷基"是指雜芳基 -,環(huán)烷基-或雜環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基和 烷基如前所述。還要理解，術(shù)語(yǔ)"芳基環(huán)烷基烷基"，"雜芳基環(huán)烷基烷 基"，"芳基雜環(huán)烷基烷基"，"雜芳基雜環(huán)烷基烷基"，"雜芳基環(huán)烷基"， "雜芳基雜環(huán)烷基"，"芳基環(huán)鏈烯基"，"雜芳基環(huán)鏈烯基"，"雜環(huán)鏈烯基 "，"芳基雜環(huán)鏈烯基"，"雜芳基雜環(huán)鏈烯基"，"環(huán)烷基芳基"，"雜環(huán)烷 基芳基"，"雜環(huán)鏈烯基芳基"，"雜環(huán)烷基雜芳基"，"環(huán)鏈烯基芳基"和" 雜環(huán)鏈烯基芳基"類似地被表示為如前所述的基團(tuán)芳基-,環(huán)烷基-,烷 基-，雜芳基-,雜環(huán)烷基-，環(huán)鏈烯基-和雜環(huán)鏈烯基-的組合，包括可有 可無(wú)的取代基。優(yōu)選的基團(tuán)包含低級(jí)烷基基團(tuán)。通過(guò)烷基與母部分鍵 接。
術(shù)語(yǔ)"視需要取代"是指在可得一個(gè)或多個(gè)位置上被特定的基團(tuán)，自 由基或部分進(jìn)行可有可無(wú)的取代。
在環(huán)烷基烷基，雜環(huán)烷基烷基，芳基烷基，或雜芳基烷基部分上 的取代包括在基團(tuán)的環(huán)部分和/或在烷基部分上的取代。
如果變量在一個(gè)基團(tuán)中出現(xiàn)一次以上或變量在結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以 上，那么該變量可相同或不同。
關(guān)于化合物中的部分(如，取代基，基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目，除非另有定義，詞語(yǔ)"一個(gè)或多個(gè)"和"至少一個(gè)''是指可以有化學(xué)上所允許那樣多的部分，和對(duì)的這些部分的最大數(shù)目的確定完全在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)"取代的"是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被替換為來(lái)自規(guī)定組的一個(gè)選項(xiàng)基團(tuán)，前提是，在現(xiàn)有情況下不超過(guò)該指定原子的正常化合價(jià)，和該取代得到穩(wěn)定化合物。只有當(dāng)這些組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合是可允許的。"穩(wěn)定化合物'或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"是指足夠穩(wěn)健能夠以有用的程度從反應(yīng)混合物中分離，并被配制成有效治療劑的化合物。
術(shù)語(yǔ)"視需要取代"是指被規(guī)定的基團(tuán)，自由基或部分的可有可無(wú)的取代。
還應(yīng)該注意到，在文本，方案，和實(shí)施例中具有未被滿足的化合價(jià)的任何雜原子被預(yù)期為具有氫原子以滿足化合價(jià)。
如果化合物中的官能團(tuán)被稱作"被保護(hù)"，這意味著該基團(tuán)處于一種改性形式以避免當(dāng)該化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在該保護(hù)位上的非所需副反應(yīng)。合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，參考標(biāo)準(zhǔn)教科
書(shū)如，例如，T. W. Greene等人,有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(1991), Wiley,New York。
如果任何可變?cè)谌魏谓M分或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，其定義在每
種情況下與其在每一其他情況下的定義無(wú)關(guān)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹽"是指使用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以
及使用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽u另外，如果化合物包含堿性部
分，如，但不限于吡1定或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧酸，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")和被包括在本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹽"內(nèi)。藥物可接受(即，非毒性，生理可接受)鹽是優(yōu)選的，盡管其他鹽也是有用的?；衔锏柠}可，例如，通過(guò)將化合物與一定量，如當(dāng)量的酸或堿，在介質(zhì)如其中鹽沉淀的介質(zhì)中或在水介質(zhì)中反應(yīng)隨后凍干而形成。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽，抗壞血酸鹽，笨甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氪鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘化物，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，曱烷磺酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，疏酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲笨磺酸鹽(也稱作甲笨磺酸鹽，)和類似物。另外， 一般被認(rèn)為適用于由堿性藥物化合物形成藥物
有用的鹽的酸例如討論于，S. Berge等人，藥物科學(xué)雜志(1977) 66 (1)1-19; P. Gould， International丄of Pharmaceutics (1986) 33201-217;Anderson ef,藥用化學(xué)實(shí)踐(1996), Academic Press, New York;和TheOrange Book (食品&藥物管理局，Washington, D. C.在其網(wǎng)站)。這些公開(kāi)內(nèi)容在此作為參考并入本發(fā)明。
示例性堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉，鋰，和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)如二環(huán)己胺，t-丁胺的鹽，和與氨基酸如精氨酸，賴氨酸和類似物的鹽。堿性含氮基團(tuán)可被試劑如低級(jí)烷基卣(如甲基，乙基，和丁基氯化物，溴化物和坱化物)，硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基，二乙基，和疏酸二丁基酯)，長(zhǎng)鏈卣化物(如癸基，月桂基，和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卣(如芐基和苯乙基溴)，等季化。
所有這些酸鹽和堿鹽在本發(fā)明范圍內(nèi)被認(rèn)為是藥物可接受鹽和所有酸和堿鹽就本發(fā)明而言被認(rèn)為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明還包括同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物，它們于本文所引用的那些相同，但一個(gè)或多個(gè)原子被替換為其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界通常存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子?？杀灰氡景l(fā)明化合物的同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如"H, 3H，13C， 14C, 15N， lsO, 170, 31P， 32P， 35S, 18F,和36C1。
同位素標(biāo)記化合物可一般通過(guò)本領(lǐng)域已知的類似步驟通過(guò)用合適的同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記試劑而制備。
發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，包含氧化敏感官能度的化合物中的肟官能團(tuán)，例如，酮官能團(tuán)，醛官能團(tuán)，酯官能團(tuán)，和雙鍵，包括與具有雙鍵性質(zhì)的其他官能團(tuán)，例如，酮和酯共軛的雙鍵，通過(guò)直接氧化而在存在于底物中的其他氧化敏感官能度位上沒(méi)有顯著氧化，和沒(méi)有雙鍵再排列，而可被氧化以提供硝基官能團(tuán)。令人驚喜地，這些氧化可
以本文所述的鉬氧化配合物為媒。因此，本發(fā)明是一種在攜帶肟和其他的氧敏感官能團(tuán)的底物中提供硝基基團(tuán)官能度的方法。另外，因?yàn)橥倌軋F(tuán)可被選擇性地轉(zhuǎn)化成肟官能團(tuán)，本發(fā)明是一種用于將硝基官能團(tuán)引入包含酮官能團(tuán)以及其他氧化敏感官能度的底物中的方法。
另外，本發(fā)明是一種提供具有結(jié)構(gòu)式niA的硝基化合物的方法，它
22們是提供凝血酶受體拮抗劑時(shí)的臨界中間體，例如，在方案VII所示的
方法中用于制備化合物11的化合物6。
本發(fā)明方法包括，在包含含水緩沖劑的極性溶劑中提供包含所要氧化的肟的溶液并將肟與鉬氧化配合物接觸?？墒褂妙A(yù)形成的鉬氧化配合物，例如，具有結(jié)構(gòu)式II的鉬配合物
結(jié)構(gòu)式II
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中R"是芐基基團(tuán)或芳基基團(tuán)，分別視需要被烷基取代基取代和W選自具有最高12個(gè)碳原子的直鏈，支鏈，或環(huán)狀烷基。 一種優(yōu)選的鉬氧化配合物是[BzO-Mo(02)2]-But4N+,其中RS是芐基。其他已知的陰離子鉬氧化催化劑也是合適的，例如，Ballistred等人,Synlett， 1093-4(1996年11月)。
發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)， 一種適用于在本發(fā)明方法中參與肟氧化的鉬氧化配合物可通過(guò)在1.5當(dāng)量25%含水&02 (基于所要氧化的底物的摩爾數(shù)的當(dāng)量)的存在下使用l當(dāng)量鉬酸鈉或鉀而現(xiàn)場(chǎng)制成。
另外，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由鉬酸鈉和過(guò)氧化物制成的鉬氧化配合物制備可催化使用，采用約10摩爾％鉬酸鈉(基于所要氧化的底物的量)與約1.2當(dāng)量過(guò)氧化物至約1.6當(dāng)量過(guò)氧化物(基于所要氧化的底物的量)。優(yōu)選使用底物完全氧化所對(duì)應(yīng)的最低量的過(guò)氧化物以防產(chǎn)物降解。
本發(fā)明氧化工藝的結(jié)果對(duì)氧化介質(zhì)的pH敏感。因此，優(yōu)選在緩沖劑的存在下進(jìn)行氧化反應(yīng)。合適的緩沖劑可，例如，通過(guò)加入由膦酸一氬鈉制成的常規(guī)含水緩沖劑以使反應(yīng)混合物緩沖至pH約pH 4.5至約pH8.5而制備。緩沖劑通過(guò)溶解膦酸一氫鈉而制成。優(yōu)選使用緩沖劑體系以使反應(yīng)介質(zhì)保持在pH約pH 4.5至約pH 8.5。
因?yàn)榉磻?yīng)介質(zhì)采用含水緩沖劑，優(yōu)選采用可與水混溶的極性溶劑。合適的溶劑的例子包括丙酮，乙腈，DMF,和NMP。
氧化反應(yīng)可在溫度約0攝氏度至約100攝氏度下進(jìn)行，優(yōu)選溫度在氧化反應(yīng)過(guò)程中保持在約40攝氏度至約60攝氏度下。在該溫度范圍內(nèi)，底物在約1至約3小時(shí)內(nèi)被完全消耗(剩余不足約5摩爾％)?？梢圆捎幂^長(zhǎng)時(shí)間，但本發(fā)明肟氧化的硝基官能化產(chǎn)物在不太堿性的反應(yīng)條件下被轉(zhuǎn)化成酮。因此長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可降低硝基，化合物產(chǎn)率。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，下式化合物具有結(jié)構(gòu)式這樣制備
R-CH2-N02 (舊')
其中R是直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，直鏈，支鏈，或環(huán)狀鏈烯基，直鏈，支鏈，或環(huán)狀烷炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳基環(huán)烷基和芳基雜環(huán)烷基，分別視需要按照以上定義章節(jié)中所規(guī)定被取代，
包括，使用在過(guò)氧化氫中的鉬酸鈉在緩沖至pH約6至約7.5的溶劑的存在下使用上迷的NaMoIyOx鉬氧化配合物氧化下式的肟
R-HC=N-OH (舊)
其中R定義如上。
將起始原料可由本領(lǐng)域已知的步驟，例如，從相應(yīng)羥基衍生物開(kāi)始而制備，后者化合物又可購(gòu)得或通過(guò)改變已知的步驟而得到。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可根椐需要 <吏用出版物如Chemical Abstracts和Beilstein并能夠改變已知的合成路徑以制備特定起始原料。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備根據(jù)結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法
N02
(IIIA)其中R是H，直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，視需要取代的，和線性支鏈或環(huán)狀鏈烯基，視需要取代的，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷基，芳基環(huán)烷基，和芳基雜環(huán)烷基中的一種或多種，分別視需要被取代，
由下式化合物制備
所述方法包^":
(a)通過(guò)水解從具有結(jié)構(gòu)式II的化合物上去除縮酮保護(hù)基團(tuán)以形成下式化合物
(b)將具有結(jié)構(gòu)式V的化合物轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式IA的肟:
和
(b)將具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物用過(guò)氧鉬配合物配合物或鉬酸鈉/過(guò)氧化氫催化劑氧化。
該方法中的R的優(yōu)選的值包括氫，烷基，取代的烷基，笨基，取代的笨基，T基，或取代的千基，H,直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，視需要取代的，和線性支鏈或環(huán)狀鏈烯基，視需要取代的，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷基，
25芳基環(huán)烷基，和芳基雜環(huán)烷基中的一種或多種，分別視需要被取代。
本發(fā)明方法中的R的更優(yōu)選的值是其中R是氫，烷基或取代的烷基的化合物，其中取代基是卣代，笨基，氰基，羥基，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基，烷基疏代，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2,羧基和-C(O)O-烷基。尤其優(yōu)選的是其中R是氬或甲基的那些化合物。
在縮酮(化合物IV)的水解完成之后，所得酮(化合物V)可從水解介質(zhì)中分離以在不同于水解的時(shí)間和/或地點(diǎn)轉(zhuǎn)化成將，或可現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)化成肟(化合物IA)而無(wú)需分離酮。具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物是本領(lǐng)域已知的或可通過(guò)改變已知的合成(參見(jiàn)，如，US 6,063,847，在此作為參考并入本發(fā)明)而制成。
水解通過(guò)在pH約pH4.5至約pH 8.5下在溶劑中使用酸而進(jìn)行。用于水解的優(yōu)選的酸包括無(wú)機(jī)酸，如HCl, HBr，或H2S04, H3P04以及有機(jī)酸，例如，p-甲苯磺酸，樟腦磺酸，羧酸和Lewis酸，其中p-曱苯磺酸是最優(yōu)選的。優(yōu)選的溶劑包括極性和中等極性溶劑，例如，醇，腈，酮，酯和醚。優(yōu)選的溶劑是乙腈，丙酮和四氫呋喃("THF")，其中乙腈和丙酮是尤其優(yōu)選的。
水解可在O攝氏度至所選溶劑的回流溫度，優(yōu)選約20攝氏度至約40攝氏度的溫度下進(jìn)行。
將可在分離或不分離具有結(jié)構(gòu)式II的酮的情況下制備。肟可使用常規(guī)試劑，如羥胺和堿(例如詳細(xì)描述于2006年1月12日遞交的共同待審U.S.申請(qǐng)No. 1 1/331,324,在此作為參考并入本發(fā)明)，優(yōu)選，羥胺鹽酸鹽和吡咬而形成。如果將無(wú)需分離而被氧化，優(yōu)選在混合乙腈/水中使用p-曱笨磺酸進(jìn)行縮酮(化合物IV)的水解。在完成水解反應(yīng)之后，通過(guò)加入合適量的含水氬氧化鈉將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH約pH 7并隨后將羥胺和吡啶直接加入水解混合物以制備肟。
如果需要，在通過(guò)氧化具有結(jié)構(gòu)式IA的肟而制備具有結(jié)構(gòu)式IIIA的化合物之后，氧化產(chǎn)物可通過(guò)結(jié)晶工藝而純化。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選將化合物從包含化合物，乙腈，和水的酸性溶液中結(jié)晶，優(yōu)選其中溶液的pH比約pH 3更酸性，更優(yōu)選其中pH是約pH 3至約pH2。在采用酸性再結(jié)晶溶液的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選將粗品在環(huán)境溫度下蒸煮并隨后將溶液冷卻至從溶液中沉淀發(fā)生的溫度。在一些實(shí)施方案優(yōu)選將溶液冷卻至溫度低于約O攝氏度。在一些實(shí)施方案優(yōu)選制備具有結(jié)構(gòu)式IA的化合物的酸化溶液，該 化合物通過(guò)將具有結(jié)構(gòu)式I的粗化合物吸收在包含乙腈和含水磷酸一氬 鈉/氫氣化鈉緩沖劑的中性溶液中，將溶液加熱，優(yōu)選至至少40攝氏度 的溫度，將溶液冷卻至低于室溫的溫度，優(yōu)選冷卻至溫度低于約10攝 氏度，和將溶液酸化，優(yōu)選至pH至少約pH3，更優(yōu)選至pH約pH3至約 pH 2而從中結(jié)晶。優(yōu)選在遵循該步驟時(shí)，在酸化之后，將溶液溫度降 至溫度約5攝氏度或更低。
在一些實(shí)施方案，在結(jié)晶步驟之后優(yōu)選通過(guò)真空過(guò)濾而收集沉淀 物，用冷水洗滌濾餅并將洗滌的濾餅在抽風(fēng)爐中在爐溫約4 5攝氏度下 干燥。
以下非限定性例子用于進(jìn) 一 步說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員 顯然看出，對(duì)本公開(kāi)內(nèi)容可實(shí)施許多。所有這些變化，變型和改變預(yù) 期在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)。
實(shí)施例
除非另有所迷，以下實(shí)施例中的以下筒稱含義如下:
ml-毫升 g-克
m.p,溶點(diǎn)
DMS0-d6-二甲基-d6亞砜
所有NMR數(shù)據(jù)在400 MHz NMR光譜計(jì)上收集，除非另有所指 制備3-(5-肟環(huán)己-1-烯基)丙烯酸(2)
HO
NOH
向配有攪拌器，溫度計(jì)和氮入口的三頸燒瓶中加入660 mL水，99 g (0.52摩爾)單水合p-甲笨磺酸和110 g (0.52 mols)l。反應(yīng)混合物在20攝 氏度下攪拌20小時(shí)并隨后冷卻至0攝氏度。pH通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液
27而調(diào)節(jié)至6.5。將溶解在220 mL水中的40 g (0.58 mol)羥胺鹽酸鹽在保持 溫度在O攝氏度下的同時(shí)慢慢加入反應(yīng)混合物?；衔?作為結(jié)晶白色 固體而沉淀；產(chǎn)率74g(77%)。 m. p.
204.5 1H-NMR (DMSO-de〉 512.2(brs, 1H), 10.5 (s, 1H), 7.31 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.71 (d' J=15.7, 1H), 3.09 (s' 2H), 2.36 (s 2H)， 2.34 (d, >5.31, 2H).
制備3-(5-硝基環(huán)己-1 -烯基)丙烯酸(6)
向配有攪拌器，溫度計(jì)和氮入口的三頸燒瓶加入730 ml水和100 g (0.72 mol)單水合磷酸一氫鈉。反應(yīng)混合物的pH通過(guò)加入25。/。氫氧化鈉 水溶液而調(diào)節(jié)至6.4。將73g (2) (0.40 mol)， 97.8 g二水合鉬酸鈉(0.40 mol) 和730 mL攝氏度H3CN加入反應(yīng)混合物。所得混合物被加熱至50攝氏 度，隨后在保持溫度在50攝氏度下的同時(shí)慢慢加入62 mL 30 %過(guò)氧化氫 水溶液。反應(yīng)混合物在50攝氏度下攪拌1至2小時(shí)并隨后冷卻至20攝氏 度。然后將10.22 g亞硫酸鈉在73 mL水中的溶液加入反應(yīng)混合物。反應(yīng) 混合物隨后在20攝氏度下攪拌30分鐘和在真空下濃縮。向反應(yīng)混合物 中加入365 mL水，并將反應(yīng)混合物冷卻至5攝氏度和通過(guò)加入37%氫氯 酸水溶液而將pH調(diào)節(jié)至2-3?；衔?沉淀出并隨后過(guò)濾，洗滌和干燥 以提供55g淺棕色固體；產(chǎn)率69%， m.p. 162.8。C。
1H-NMR (DMSO-d6) 512.2 (s, 1H), 7.22 (d, J=15.8 Hz, 1H)' 6.28 (s, 1H), 5.78 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 2.74 (m, 2H)， 2.33 (brs 2H)' 2.08-2.22 (m, 2H).
純化3-(5-碎基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸(化合物6)
按照實(shí)施例1制備的化合物6通過(guò)兩種純化步驟之 一 而純化。步驟l
向配有攪拌器，溫度計(jì)，和氮入口的2 L三頸燒瓶中加入50.0g以上 制備的化合物6， 500 ml水和350 ml乙腈。溶液的pH使用5 %氬氯酸水溶 液在20攝氏度下調(diào)節(jié)至2.5。懸浮液在20攝氏度下攪拌1小時(shí)，隨后冷卻 至O攝氏度，在O攝氏度下攪拌另一小時(shí)和通過(guò)過(guò)濾而收集。將收集的 化合物6用冷卻水洗涂和在設(shè)定溫度45攝氏度的抽風(fēng)爐中干燥以提供 44.g化合物6作為黃白色固體(88.2。/。w/w產(chǎn)率，純度97.(T/。w/w)。純化 化合物6表征為m.p. 162.8攝氏度(DSC起點(diǎn)溫度)和
1H-NMR (DMSO-d6) 5 12.2 (s， 1H)， 7.22 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.97 (s， 1 H)' 2.74 (m， 2H), 2.33 (brs' 2H), 2.08-2.22 (m' 2H).
步驟2
向配有攪拌器，溫度計(jì)，和氮入口的2 L三頸燒瓶中加入69 g單水 合磷酸一氫鈉和500 mL水。加入含水25%氫氧化鈉溶液(27.5 mL)以調(diào) 節(jié)pH至6.5。向以上溶液中加入50.0g化合物6和350 mL乙腈。pH用另外 的25%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至7.0?；旌衔锉患訜嶂?0攝氏度和攪拌15 分鐘。在15分鐘結(jié)束時(shí)，將混合物冷卻至溫度低于10攝氏度。向冷卻 的溶液中加入60 mL 37。/。氫氯酸水溶液以將溶液pH調(diào)節(jié)至pH 2至pH 3。純化化合物6開(kāi)始/人溶液中沉淀，形成懸浮液。懸浮液冷卻至溫度 低于5攝氏度和在保持懸浮液溫度低于5攝氏度的同時(shí)攪拌另一小時(shí)。 在l小時(shí)結(jié)束時(shí)，固體化合物6通過(guò)過(guò)濾而收集。所收集的化合物6用冷 水洗滌并在設(shè)定溫度45攝氏度的抽風(fēng)爐中干燥以提供44.7 g化合物6作 為黃白色固體(89.4y。w/w產(chǎn)率，純度98.1。/ow/w)。如此得到的純化化合 物6表征為m.p. 162.8攝氏度(DSC起點(diǎn)溫度)和H-NMR (DMSO-d6)
5 12.2 (s, 1H)， 7.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H>, 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.97 (s,化)，2.74 (m, 2H), 2.33 (brs, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H).
盡管本發(fā)明已根據(jù)以上給出的特定實(shí)施方案進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員顯然得出其許多替代方式，變型和變化。所有這些替代 方式，變型和變化預(yù)期在本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)。
29
權(quán)利要求
1. 一種用于制備下式化合物的方法其中R是H，直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，視需要取代的，和線性支鏈或環(huán)狀鏈烯基，視需要取代的，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷基，芳基環(huán)烷基，和芳基雜環(huán)烷基中的一種或多種，分別視需要被取代，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷基，芳基環(huán)烷基，和芳基雜環(huán)烷基，鹵代，苯基，氰基，羥基，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基中的一種或多種，由下式化合物制備所述方法包括a)通過(guò)水解從具有結(jié)構(gòu)式II的化合物上去除縮酮保護(hù)基團(tuán)以形成下式化合物隨后將具有結(jié)構(gòu)式III的化合物在分離或不分離的情況下轉(zhuǎn)化成下式的肟和b)將具有結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物用過(guò)氧鉬絡(luò)合物絡(luò)合物或鉬酸鈉/過(guò)氧化氫催化劑氧化。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R是氬，烷基，取代的烷基，苯 基，取代的笨基，千基，或取代的千基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R是氫，烷基或取代的烷基，其 中取代基是卣代，笨基，氰基，羥基，氨基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R是氫，甲基，低級(jí)烷基，節(jié)基， 或取代的千基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中水解通過(guò)在溶劑中使用酸在pH約 pH4.5至約pH 8.5下進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中酸是p-甲苯磺酸，無(wú)機(jī)酸，或SAC 和溶劑是乙腈，丙酮或四氫呋喃。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中酸是p-甲苯磺酸和溶劑是四氪呋 喃或乙腈。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中使用在堿中的羥胺鹽酸鹽將酮轉(zhuǎn) 化成具有所述結(jié)構(gòu)式的肟。
9. 根椐權(quán)利要求l的方法，其中轉(zhuǎn)化無(wú)需分離酮而進(jìn)行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中催化劑是過(guò)氧鉬絡(luò)合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中過(guò)氧鉬配合物是 [BzO-Mo(02)2]But4N+。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中催化劑是鉬酸鈉/過(guò)氧化氫。
13. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中用于氧化的催化劑是鉬酸鈉/過(guò)氧 化氫和用于氧化的溶劑是乙腈。
14. 下式化合物其中R是H，視需要取代的烷基，視需要取代的鏈烯基，視需要取 代的炔基，視需要取代的環(huán)烷基，視需要取代的環(huán)鏈烯基，視需要取 代的芳基，視需要取代的芳基烷基，視需要取代的烷基芳基，視需要 取代的雜芳基，視需要取代的雜環(huán)，視需要取代的雜壞鏈烯基，視需 要取代的芳基環(huán)烷基，或視需要取代的芳基雜環(huán)烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R是H!視需要取代的烷基或視 需要取代的苯基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R是H或甲基。
17. —種由將形成含硝基的化合物的方法，包括將肝用鉬酸鈉和過(guò) 氧化氫氧化。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中肟化合物還包含至少一個(gè)選自碳-碳 雙鍵和氧化敏感官能團(tuán)的部分。
19. 任一權(quán)利要求17和18的方法，其中鉬酸鈉以催化量存在。
20. —種用于制備下式化合物的方法R-CH2-N02 (V)其中R是H,直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，視需要取代的，和線性支鏈 或環(huán)狀鏈烯基，視需要取代的，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷 基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷基，烷基芳基，雜芳 基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷基，芳基環(huán)烷基，和 芳基雜環(huán)烷基中的一種或多種，分別視需要被取代，其中可有可無(wú)的 取代基選自鏈烯基烷基，炔基烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基烷基，芳基烷 基，烷基芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，視需要取代的雜環(huán)鏈烯基烷 基，芳基環(huán)烷基，和芳基雜環(huán)烷基，卣代，笨基，氰基，羥基，烷基， 芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán) 烷基)，-N(烷基h,羧基和-C(O)O-烷基中的一種或多種，該方法包括將下式肟R-HC=N-OH (舊)其中R定義如上，用鉬酸鈉在過(guò)氧化氫中在溶劑存在下氣化。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中溶劑是乙腈或丙酮。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中反應(yīng)在pH約pH6.7至約pH7.5下進(jìn)行。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中R是烷基，視需要取代的烷基， 環(huán)鏈烯基，視需要取代的環(huán)鏈烯基，芳基和視需要取代的芳基。
24. —種通過(guò)以鉬VI/VII過(guò)氧配合物為媒直接(一步)氧化肟官能團(tuán) 而用于將硝基-基團(tuán)官能度引入還包含不飽和度和/或氧官能度位的化 合物的方法，該方法包4舌(a) 提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物；結(jié)構(gòu)式I;C=N——OH其中R'和R"獨(dú)立地選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直鏈，支鏈或環(huán) 狀鏈烯基基團(tuán)，視需要用羧酸，酯，卣代，笨基，氰基，烷基，鏈烯 基芳基，環(huán)烷基，氰基，烷氧基，烷基硫代，-N(烷基h， -N(環(huán)烷基h， -羧基和-C(O)O-烷基官能度取代，或R'和I^在一起形成環(huán)鏈烯基取代 基，所述取代基視需要用一個(gè)或多個(gè)選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直 鏈，支鏈或環(huán)狀鏈烯基官能團(tuán)的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)分別可視需要用 鏈烯基，羧基，酯，卣代，笨基，氰基，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基， 烷氧基，烷基硫代，-N(烷基h，和-N(環(huán)烷基)2,官能團(tuán)取代，前提是，至少一個(gè)Rl或J^包含碳/碳雙鍵；和(b) 將所述具有結(jié)構(gòu)式I的底物與鉬氧化配合物接觸，這樣將所述肟 官能團(tuán)氧化成硝基官能團(tuán)，得到具有結(jié)構(gòu)式III的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)式HI<formula>formula see original document page 5</formula>其中W和I^定義如上。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中鉬氧化配合物包含過(guò)氧化氫和選自鉬 酸鈉和鉬酸鉀的鉬酸鹽的混合物。
26. 權(quán)利要求24的方法，其中鉬氧化配合物包含陰離子鉬過(guò)氧化物 配合物。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了一種通過(guò)以鉬VI/VII過(guò)氧配合物為媒直接(一步)氧化肟官能團(tuán)而用于將硝基-基團(tuán)官能度引入也不飽和度和/或氧官能度位的化合物的方法，該方法包括(a)提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物，在此插入化學(xué)式以紙面形式表示該結(jié)構(gòu)；其中R¹和R²獨(dú)立地選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直鏈，支鏈或環(huán)狀鏈烯基基團(tuán)，視需要取代的，前提是，至少一個(gè)R¹或R²包含碳/碳雙鍵；和(b)將所述具有結(jié)構(gòu)式I的底物與鉬氧化配合物接觸，這樣將所述肟官能團(tuán)氧化成硝基官能團(tuán)，得到具有結(jié)構(gòu)式III的結(jié)構(gòu)，在此插入化學(xué)式以紙面形式表示該結(jié)構(gòu)；其中R¹和R²定義如上。
文檔編號(hào)C07C205/55GK101511770SQ200780032168
公開(kāi)日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者J·S·趙, J·廖, T·K·蒂魯文加達(dá)姆, T·王 申請(qǐng)人:先靈公司