專(zhuān)利名稱(chēng)：：組胺H₃受體的取代的苯甲酰胺調(diào)節(jié)劑的制作方法組胺H3受體的取代的苯曱酰胺調(diào)節(jié)劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一些取代的苯曱酰胺化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物來(lái)治療由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病、障礙和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：組胺H3受體首次被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中控制組胺合成和釋放的突觸前自身受體(Arrang,J,M.等人，Nature1983，302，832-837)。組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，在周?chē)M織例如血管平滑肌中有某些極少量表達(dá)。因此，基于動(dòng)物藥理學(xué)和使用已知組胺H3拮抗劑(如噻普酰胺)的其它實(shí)驗(yàn)，提出了組胺H3拮抗劑和反向激動(dòng)劑的幾種適應(yīng)癥(參見(jiàn)"組胺H3受體-新藥的靶標(biāo)"，Leurs,R和Timme腿n,H.,(Eds.),Elsevier,1998;Morisset,S等人,Nature2000，408，860-864.)。這些包括諸如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病障礙及其它疾病的病癥。例如，已表明組胺H3拮抗劑具有與抑郁癥的幾種重要癥狀，包括睡眠障礙(如睡眠障礙、疲勞和嗜睡癥)和認(rèn)知困難(如記憶和注意力削弱)有關(guān)的藥理學(xué)活性，如上所述。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO05/040144(2005年5月6日)中描述了作為組胺H3受體拮抗劑的取代的二氮雜環(huán)庚烷基苯曱酰胺化合物。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO03/004480(2003年1月16日)中描述了作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的取代的哌嗪和二氮雜環(huán)庚烷化合物。然而，仍然需要具有所需藥理學(xué)活性的有效組胺H3受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)某些取代的苯曱酰胺衍生物具有組胺H3受體調(diào)節(jié)活性。因此，本發(fā)明涉及通用和優(yōu)選的實(shí)施方案，這些實(shí)施方案分別通過(guò)本文所附的獨(dú)立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求限定，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的一個(gè)一般方面涉及下式(I)的化合物:其中W是H、CM烷基、單環(huán)C3—7環(huán)烷基或苯基；R"是H或曱基；或者R1與W—起形成單環(huán)Cw環(huán)烷基；R3是H、OH或甲基；或者，當(dāng)R'不是H或苯基時(shí)，則W和W—起形成羰基；q是1或2;且114是-Cw烷基、-C3-6烯基、.C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d.2烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，所述基團(tuán)分別是未取代的或者被-OH、-OCw烷基、氟、-NH2、-:^11((31.4烷基)或-:^((:1.4烷基)2取代；條件是當(dāng)W是苯基，且I^和RS都是H時(shí)，則q是l;或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及治療患有或被診斷為患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的個(gè)體有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病障礙以及其他疾病。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案、特征和優(yōu)點(diǎn)將從下文的發(fā)明詳述并通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施而變得顯而易見(jiàn)。發(fā)明詳述本發(fā)明可通過(guò)參考以下描述，包括下文的術(shù)語(yǔ)表和最終的實(shí)施例而得到更全面的理解。為簡(jiǎn)短起見(jiàn)，本申請(qǐng)引用的出版物，包括專(zhuān)利的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"和"含有"以其開(kāi)放的、非限定的意義用于本文。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指直鏈或支鏈烷基，其在鏈上具有l(wèi)-12個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括曱基(Me，其也可在結(jié)構(gòu)上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識(shí)和本文提供的教導(dǎo)而將被認(rèn)為是等同于任何一個(gè)上述實(shí)例的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠合的多環(huán)或螺多環(huán)碳環(huán)，每個(gè)碳環(huán)上具有3-12個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的示例性實(shí)例包括為適當(dāng)4建合部分形式的以下單元(entities):"雜環(huán)烷基"是指單環(huán)，或稠合的、橋接的或螺接的多環(huán)結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)為飽和的或部分飽和，并且每個(gè)碳環(huán)上具有3-12個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子選自碳原子和最高達(dá)3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。所述環(huán)結(jié)構(gòu)在碳或硫環(huán)成員上可任選含有最高達(dá)兩個(gè)氧代基。為適當(dāng)鍵合部分形式的示例性單元包括術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指單環(huán)、稠合的雙環(huán)或稠合的多環(huán)芳族雜環(huán)(具有選自碳原子和最高達(dá)4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))，每個(gè)雜環(huán)具有3-12個(gè)環(huán)原子。雜芳基的示例性實(shí)例包括為適當(dāng)鍵合部分形式的以下單元N,s、、N,N'N、、一《本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上文所列的或舉例說(shuō)明的雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基并非窮舉，并且還可選擇在這些定義的術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的另外的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"卣素"表示氯、氟、溴或碘。術(shù)語(yǔ)"鹵代"表示氯代、氟11代、溴代或碘代。術(shù)語(yǔ)"取代的"意指特定的基團(tuán)或部分?jǐn)y帶一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"未取代的"意指特定的基團(tuán)未攜帶取代基。術(shù)語(yǔ)"任選取代的"意指特定的基團(tuán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"取代的"來(lái)描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時(shí)，取代意味著發(fā)生在該系統(tǒng)上的任何價(jià)鍵允許的位置。當(dāng)特定部分或基團(tuán)未特別指明為任選取代的或被任何指定的取代基取代時(shí)，則應(yīng)該理解這樣的部分或基團(tuán)意指是未取代的。本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示具有由所述結(jié)構(gòu)式以及某些變化或形式表示的結(jié)構(gòu)的化合物。特別是，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式的化合物可具有不對(duì)稱(chēng)中心，因而以不同的對(duì)映體形式存在。通式化合物及其混合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體均被認(rèn)為在該式范圍內(nèi)。因此，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示外消旋體、一種或多種對(duì)映體形式、一種或多種非對(duì)映體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。而且，某些結(jié)構(gòu)可作為幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、作為互變異構(gòu)體或作為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。此外，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲包括這樣的化合物的水合物、溶劑合物和多晶型物，及其混合物。本文給定的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示所述化合物的未標(biāo)記的形式以描:的結(jié)構(gòu)，但是二個(gè)i多個(gè)原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)"原子替代。可摻入到本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如&、3H、UC、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F、36C1、125I。這樣的同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如^或SH)、檢測(cè)或成像技術(shù)[如正電子成象術(shù)(PET)或單-光子發(fā)射計(jì)算斷層照相法(SPECT)],包括藥物或基底組織分布測(cè)定，或用于患者的放射性治療。特別是，4或UC標(biāo)記的化合物可特別優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，代之以較重的同位素如氘(即2H)可提供某些得益于較大的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點(diǎn)，例如在體內(nèi)增加半衰期或減少劑量需求。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥通?？赏ㄟ^(guò)實(shí)施下述的反應(yīng)方案或?qū)嵤├爸苽渲泄_(kāi)的方法，通過(guò)用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑而制得。當(dāng)提及本文給出的任何結(jié)構(gòu)式時(shí)，對(duì)于選自特定變量的各種可能部分并不意欲限定出現(xiàn)于本文其它地方的該變量的部分。換句話說(shuō)，當(dāng)一個(gè)變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，選自特定列表中的種類(lèi)獨(dú)立于該結(jié)構(gòu)式中其它位置的相同變量的種類(lèi)的選擇。在式(I)的優(yōu)選實(shí)施方案中，W是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)己基或苯基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是H。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和R—起形成環(huán)己基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R是OH。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R"是乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基或環(huán)戊基曱基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是H或Cw烷基，W是H、W是H或甲基，并且W是環(huán)丙基或環(huán)丁基。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物選自實(shí)施例化學(xué)名稱(chēng)1[4-(環(huán)己基-羥基-曱基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；2[4-(l-羥基-丙基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；3[4-(羥基-苯基-曱基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；4[4-(l-羥基-乙基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；_(4_異丙基_哌嗪_1_基)-曱酮；6(4-羥基曱基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；7[4-(環(huán)己基-羥基-曱基)-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；8(4-羥基曱基-苯基)-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；9(4-環(huán)己烷羰基-苯基H4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；10[4-(1-羥基-丙基)-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>29(4-環(huán)己烷羰基-苯基)-(4-環(huán)丙基-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮；30(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(羥基-苯基-甲基)-苯基]-曱酮；31(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(l-羥基-丙基)-苯基]-甲酮;32(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(l-羥基-2-曱基-丙基)-苯基]-曱酮；33(4-叔丁基-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌嗓-1-基)-曱酮；34(4-環(huán)丁基-哌溱-1-基)-(4-乙基-苯基)-曱酮；35(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-異丙基-苯基)-曱酮；36(4-環(huán)丁基-哌口秦-l-基)-(4-環(huán)己基-苯基)-曱酮；37(4-節(jié)基-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌口秦-l-基)-甲酮38(4-環(huán)丁基-哌溱-1-基)-(4-丙基-苯基)-曱酮39(4-丁基-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-甲酮40(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-戊基-苯基)-曱酮41(4_環(huán)丁基-哌嗪_1_基)_[4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-苯基]-甲酮；42(4一環(huán)丁基-哌溱-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)己基)-苯基]-甲酮；43(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)己基)-苯基]-甲酮；44(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)戊基)-苯基]-曱酮；45(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)戊基)-苯基]-曱酮；46(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)庚基)-苯基]-曱酮;47[4-(l-羥基-環(huán)庚基)-苯基]-(4-異丙基-哌溱-l-基)-甲酮；48(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羥基-丙基)-苯基]-甲酮；49(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)-(4-羥基曱基-苯基)-甲酮；50(4-丁基-哌嗪-l-基)-(4-羥基曱基-苯基)-曱酮；和51(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-羥基甲基-苯基)-甲酮；15及其可藥用鹽。本發(fā)明也包括式(I)化合物的可藥用鹽，優(yōu)選上述化合物和本文舉例的具體化合物的鹽，以及使用這樣的鹽的治療方法。"可藥用鹽"意指無(wú)毒性的、生理學(xué)上可耐受的或生理學(xué)上適合Berge等人，"^用鹽"，J.Pharm.sd，19^7,66:1-19和^鹽手冊(cè)，特性、選擇和用途(/Z朋必ooA:尸/z"，acew"ca/sa/^s1，尸ra/eWes,5Wec"owam/"化」，Stahl和Wermuth，Eds.,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。優(yōu)選的可藥用鹽為那些藥理學(xué)上有效的并適合與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激作用或變態(tài)反應(yīng)的鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性的基團(tuán)、足夠堿性的基團(tuán)或這兩種類(lèi)型的官能團(tuán)，因而可與多種無(wú)機(jī)或有枳"喊和無(wú)才幾或有機(jī)酸反應(yīng)，以形成可藥用鹽。可藥用鹽的實(shí)例包括碌b酸鹽、焦碌u酸鹽、石克酸氫鹽、亞石危酸鹽、亞石克酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氳鹽、磷酸二氬鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-l，4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、杼檬酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙烷^黃酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)化合物含有堿性氮，則所需的可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域可利用的任何合適的方法制備，例如，用以下酸處理游離堿，這樣的酸有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機(jī)酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月石圭酸，吡喃糖基酸(pyranosidylacid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖搭酸，a-羥基酸例如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯曱酸、萘?xí)跛峄蛉夤鹚?，磺酸例如十二烷基磺酸、?duì)曱苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平而被視為等價(jià)物或可接受的替代物。如果式(I)化合物為一種酸，如羧酸或磺酸，則所需的可藥用鹽可通過(guò)任何合適的方法制備，例如，用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，所述堿有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氪氧化物、石咸的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些石咸的混合物，以及任何其它堿及其混合物，其根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平而被視為等價(jià)物或可接受的替代物。合適的鹽的示例性實(shí)例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺，以及環(huán)胺，如節(jié)胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌。秦衍生的有機(jī)鹽和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無(wú)機(jī)鹽。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的可藥用前藥和使用這樣的可藥用前藥的治療方法。術(shù)語(yǔ)"前藥"是指指定化合物的前體，其在給予患者后，在體內(nèi)通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程，如溶劑分解或酶促裂解，或者在生理用前藥，，為^^毒性的、生理學(xué)上可^"受的，或生理學(xué)上適合給予^體的前藥。選擇和制備合適的前藥衍生物的示例性方法描述于例如，"前藥的設(shè)計(jì)",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。前藥的實(shí)例包括具有通過(guò)酰胺鍵或酯鍵共價(jià)連接于式(I)化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)上的氨基酸殘基，或兩個(gè)或更多個(gè)(如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈的化合物。氨基酸殘基的實(shí)例包括20個(gè)天然存在的氨基酸，通常用三個(gè)字母的符號(hào)表示，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴(lài)氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、P-丙氨酸、y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、烏氨酸和甲硫氨酸砜。其它類(lèi)型的前藥可例如，通過(guò)使式(I)結(jié)構(gòu)如酰胺或烷基酯的游離羧基衍生化而制備。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、CL6烷基伯胺和二(d-6烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)部分。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、d.3烷基伯胺和二(d—2烷基)胺的那些酰胺。本發(fā)明的酯的實(shí)例包括d-7烷基酯、Cw環(huán)烷基酯、苯基酯和苯基(Cw烷基)酯。優(yōu)選的酯包括曱基酯。前藥也可通過(guò)使用基團(tuán)包括半琥珀酸鹽、磷酸酯、二曱基氨基乙酸鹽和磷?；趸鶗趸趸驶褂坞x羥基衍生化，按照如在」t/v.Z>wgZ)e//ve^yAev.1996，/9，115中概述的方法制備。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制備前藥。羥基的氨基甲酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基如(酰氧基)曱基和(酰氧基)乙基醚的衍生化，其中酰基可為烷基酯，任選被一個(gè)或多個(gè)醚、胺或羧酸官能團(tuán)取代，或其中?；鶠槿缟纤龅陌被狨ィ灿糜谥苽淝八?。這種類(lèi)型的前藥可如在丄CAew.1996，39,IO中所述制備。游離胺也可衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可摻入基團(tuán)，包括醚、胺和羧酸官能團(tuán)。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的藥理活性代謝物，并且這樣的代謝物也可用于本發(fā)明的方法。"藥用活性代謝物"是指式(I)化合物或其鹽在人體內(nèi)代謝作用的藥理活性產(chǎn)物?；衔锏那八幒突钚源x物可采用本領(lǐng)域已知的或可獲得的常規(guī)技術(shù)測(cè)定。參見(jiàn)例如，Bertolini等人，丄A/edCTze附.1997，2011-2016;Shan等人，丄尸/zw肌1997,〈7」，765-767;Bagshawe，Z>wgDev.1995,34,220-230;Bodor，力Jv.Z>wg1984,"，224-331;Bundgaard，前藥的設(shè)計(jì)(ElsevierPress,1985);和Larsen,前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)(Krogsgaard-Larsen等人,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)。本發(fā)明的式(I)化合物及其可藥用鹽、可藥用前藥和藥理活性代謝物被用作本發(fā)明方法中的組胺H3受體的調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物來(lái)治療診斷患有或罹患由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥，例如本文所述疾病、障礙或病癥的方法。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"或"正治療"意指給予個(gè)體本發(fā)明化合物或組合物，以通過(guò)調(diào)節(jié)組胺H3受體活性提供治療或預(yù)防益處。治療包括通過(guò)調(diào)節(jié)組胺H3受體活性來(lái)介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)、緩解、減輕、抑制疾病、障礙或病癥的發(fā)展，降低其嚴(yán)重性，或預(yù)防疾病、障礙或病癥，或此類(lèi)疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"是指需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物患者，例如人。"調(diào)節(jié)劑"包括抑制劑和激活劑，其中"抑制劑"是指降低、防止、失活、脫敏或下調(diào)組胺H3受體表達(dá)或活性的化合物，并且"激活劑，，為增加、激活、促進(jìn)、增敏或上調(diào)組胺H3受體表達(dá)或活性的化合物。因此，本發(fā)明涉及使用本文描述的化合物治療經(jīng)診斷患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述疾病、障礙或病癥是例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病障礙及其他疾病。意欲將癥狀或疾病狀態(tài)包括在"病癥、障礙或疾病"的范圍內(nèi)。認(rèn)知障礙包括例如，癡呆、阿爾茨海默氏病(Panula,P等人，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21,1977)、認(rèn)知功能障礙、輕微的認(rèn)知功能受損(癡呆癥前期)、注意力不集中的過(guò)多活動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺乏癥和學(xué)習(xí)和記憶障礙(Barnes，J.C等人,Soc.Ne腦sci.Abstr.1993,19,1813)。學(xué)習(xí)和記憶障礙包括，例如，學(xué)習(xí)能力削弱、記憶力受損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退和記憶力喪失。已表明H3拮抗劑在各種記憶力測(cè)試中改善記憶力，包括提高小鼠的高架十字迷宮(plusmaze)(Miyazaki,S等人,1995,57(23)，2137-2144)，雙實(shí)驗(yàn)地識(shí)別作業(yè)(two-trialplacerecognitiontask)(Orsetti，M等人5e/z"v2001,124(2),235-242)、小鼠消極回避實(shí)驗(yàn)(Miyazaki，S等人Me仇K>^.C/z".尸/zwm"co/.1995,17(10),653-658)和大鼠徑向迷宮(Chen，Z.爿"a尸/zam^co/.S/".2000,21(10),905-910)。此外，在自發(fā)性高血壓大鼠中，一種注意力缺乏癥的學(xué)習(xí)能力削弱的動(dòng)物模型中，已表明H3拮抗劑改善記憶力(Fox,G.B等人Be/z"v.L2002,131(1-2),151-161)。睡眠障礙包括，例如，失眠、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作(伴有或不伴有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒動(dòng)態(tài)平衡障礙(disordersofsleep/wakehomeostasis)、自發(fā)性嗜眠、過(guò)度白天睡眠(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡癥、飛行時(shí)差反應(yīng)(jetlag)和REM-行為障礙。疲勞和/或睡眠受損可由各種原因引起或與各種原因有關(guān)，例如，睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變(perimenopausalhormonalshifts)、帕金森氏病、多發(fā)性硬化(MS)、抑郁癥、化療或輪班工作(shiftworkschedules)。精神病障礙包括例如，精神分裂癥(Schlicker,E.和Marr,I.,Naunyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmacol.1996,353,290-294)、雙相性障礙、躁狂癥、抑郁癥(Lamberti，C等人尸/zarmaco/.1998,123(7),1331-1336;Perez-Garcia,C等人尸A^c/zo//^77w"co/ogy1999,142(2),215-220)(也參見(jiàn)Stark,H等人，DrugsFuture1996，21(5)，507-520;和Leurs,R等人，Prog.DrugRes.1995,45,107-165及本文引用的參考文獻(xiàn))、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。其他障礙包括例如，運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈(例如眩暈或良性體位性眩暈)、19癲癇癥(Yokoyama,H等人，Eur.J.Pharmacol.1993,234,129-133)、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進(jìn)食障礙(Machidori,H等人，BrainRes.1992，590，180-186)、肥胖癥、物質(zhì)濫用癥、耳鳴、運(yùn)動(dòng)障礙(如多動(dòng)腿綜合征)和眼睛相關(guān)疾病(如黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎)。特別地，作為組胺H3受體的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防抑郁癥、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作、疲勞、嗜睡癥、認(rèn)知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習(xí)能力削弱、注意力缺乏癥和進(jìn)食障礙。在本發(fā)明的治療方法中，將有效量的至少一種本發(fā)明化合物給予罹患或被診斷為患有此類(lèi)疾病、障礙或病癥的個(gè)體。"有效量"意指通常足以在需要治療的患者中產(chǎn)生所需治療或預(yù)防益處的量或劑量。本發(fā)明化合物的有效量或劑量可通過(guò)常規(guī)方法例如建立模型(modeling)、劑量遞增研究或臨床試驗(yàn)并經(jīng)考慮通常的因素，如給藥或藥物遞送模式或途徑，化合物的藥物動(dòng)力學(xué)，疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度和病程，個(gè)體先前的或正在進(jìn)行的治療，個(gè)體的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷來(lái)確定。劑量的實(shí)例在約0.001-約200mg化合物/kg個(gè)體體重/天范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05-100mg/kg/天，或約1-35mg/kg/天，或約0.1-10mg/kg/天。以單劑量或多個(gè)分開(kāi)的劑量單位(如BID、TID、QID)給予。對(duì)于70-kg人而言，合適的劑量的示例性范圍在約0.05-約7g/天，或約0.2-約2.5g/天?；颊叩募膊?、障礙或病癥一旦出現(xiàn)改善，則可將劑量調(diào)整為預(yù)防或維持治療。例如，劑量或給藥頻率，或這兩者可作為癥狀的函數(shù)而減少至維持所需治療或預(yù)防效果的水平。當(dāng)然，如果癥狀改善至適當(dāng)?shù)乃?，可停止治療。然而，患者在癥狀的任何復(fù)發(fā)時(shí)，可能需要長(zhǎng)期的間歇療法。此外，本發(fā)明化合物可以與治療上述疾病的其它活性成分聯(lián)合使用。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，其他的活性成分為在治療由組胺H3受體活性介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病中已知或發(fā)現(xiàn)有效的或有效對(duì)抗與特定的病癥、障礙或疾病相關(guān)的另一種靶標(biāo)的那些成分，例如Hi受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、托吡酯(TopamaxTM)和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑例如血清素-去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素能重?cái)z取抑制劑、非選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(NSSRI)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、多奈哌齊(AriceptTM)、利伐斯的明，或加蘭他敏(ReminylTM))，或莫達(dá)非尼。聯(lián)合用藥可以發(fā)揮增加效果的作用(如，通過(guò)在聯(lián)合中包括可增強(qiáng)本發(fā)明化合物的效力或效果的有效性)，降低一種或多種副作用，或降低本發(fā)明化合物的所需劑量。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物與莫達(dá)非尼聯(lián)合用于治療嗜眠發(fā)作、過(guò)多的白天睡眠(EDS)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、注意力缺乏癥、MS-相關(guān)的疲勞、麻醉后步態(tài)不穩(wěn)(post-anesthesiagrogginess)、認(rèn)知能力受損、精神分裂癥、大腦性麻痹相關(guān)的痙攣狀態(tài)、與年齡有關(guān)的記憶力減退、自發(fā)性嗜眠，或飛行時(shí)差反應(yīng)。優(yōu)選地，聯(lián)合方法采用范圍在每劑量約20-300mg的劑量的莫達(dá)非尼?？蓡为?dú)使用本發(fā)明化合物或與一種或多種其他活性成分聯(lián)合使用，以配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。"可藥用賦形劑"指無(wú)毒性的、生理學(xué)上可耐受的或生理學(xué)上適合給予個(gè)體的物質(zhì)，如惰性物質(zhì)，其可加入到藥物組合物或用作溶媒、載體或稀釋劑，以促進(jìn)本發(fā)明化合物的給藥以及與其給予的對(duì)象相容的物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和淀粉類(lèi)型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。包含一個(gè)或多個(gè)劑量單位的本發(fā)明化合物的藥物組合物的遞送形式可采用合適的藥用賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員目前或稍后已知的或可獲得的技術(shù)制備。本發(fā)明方法中的組合物可通過(guò)口服、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑，或通過(guò)吸入給予。制劑可以為片劑、膠嚢、袋裝、糖錠劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、用于重新配制的4分劑、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，可將組合物配制為用于靜脈輸注、局部給藥或口服給藥的形式。對(duì)于口服給藥，本發(fā)明化合物可以以片劑或膠嚢的形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為制備口服組合物，可配制化合物以得到例如約0.05-約100mg/kg每天的劑量，或約0.05-約35mg/kg每天，或約0.1-約10mg/kg每天的劑量?？诜瑒┛砂ㄅc可藥用賦形劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑混合的本發(fā)明化合物。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸《丐、磷酸鈉和磷酸鉀、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸為合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤(rùn)滑劑(如果存在)可包括硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延緩在胃腸道中的吸收，或可用腸溶衣包衣。用于口服給藥的膠嚢包括硬和軟明膠膠嚢。為制備硬明膠膠嚢，可將本發(fā)明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠嚢可通過(guò)將本發(fā)明化合物與水，油如花生油、芝麻油或橄欖油，液體石蠟，短鏈脂肪酸的單和雙甘油酯的混合物，聚乙二醇400,或丙二醇混合來(lái)制備。用于口^J會(huì)藥的液體可以為懸浮液、溶液、乳液或或糖漿劑的形式，并且可以作為在使用前用水或其它合適的溶媒重新配制的干燥產(chǎn)物存在。這樣的液體組合物可任選含有可藥用賦形劑如助懸劑(例如山梨醇、曱基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸)；潤(rùn)濕劑如卵磷脂；和如果需要，矯味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物也可通過(guò)非口服途徑給予。例如，組合物可配制為栓劑用于直腸給藥。對(duì)于胃腸外使用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑。本發(fā)明化合物可以以無(wú)菌含水溶液或懸浮液、經(jīng)緩沖為合適的pH和等滲的或者以胃腸外可接受的油的形式提供。合適的水性溶媒包括林格溶液和等滲氯化鈉溶液。這樣的形式將以單位劑量形式如安瓿或一次性注射裝置存在，一次性注射裝置可為多個(gè)劑量的形式，如可從其中抽出適當(dāng)劑量的小瓶，或者為固體形式或預(yù)先濃縮的形式，其可用于制備可注射制劑。示例性的輸注劑量可為在數(shù)分鐘至數(shù)天的時(shí)期內(nèi)與藥用載體混合的約1-1000pg/kg/分鐘的化合物。對(duì)于局部給藥，所述化合物可以與藥用載體以約0.1%-約10%藥物比溶媒的濃度混合。另一個(gè)給予本發(fā)明化合物的模式可采用貼劑制劑以進(jìn)行透皮遞送。在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物可以通過(guò)鼻腔或口腔途徑，例如22以也含有合適的載體的噴霧制劑經(jīng)吸入給予。用于本發(fā)明方法的示例性化合物現(xiàn)在將通過(guò)參考下文用于其通常制備的示例性合成方案和以下的具體實(shí)施例加以描述。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為獲得本文的各種化合物，可適當(dāng)選擇起始原料，以便通過(guò)反應(yīng)方案攜帶最終所需的取代基(合適時(shí)加以保護(hù)或不保護(hù))，得到所需產(chǎn)物。或者，在最終所需的取代基的位置，使用可通過(guò)反應(yīng)方案攜帶的合適的基團(tuán)并在合適時(shí)用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。除非另外指明，所述變量如上文提及式(I)時(shí)所定義。所述反應(yīng)可在熔點(diǎn)與溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0。C至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。除非另外指明，所述變量如上文提及式(I)時(shí)所定義。反應(yīng)方案A參照反應(yīng)方案A,式(I)化合物可以使用本領(lǐng)域已知的方法由苯曱酸(V)制得，苯曱酸(V)可商購(gòu)獲得。酸(V)與胺(VI)的偶聯(lián)是直接使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶l關(guān)方法來(lái)完成，或者通過(guò)將酸活化成相應(yīng)的酰氯，并且將酰氯與胺(VI)在合適的堿例如NaOH或Na2C0s存在下，在溶劑例如曱苯中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。反應(yīng)方案B使用如在反應(yīng)方案A中描述的方法將苯甲酸(VI)轉(zhuǎn)化成酰胺(VIII)。加入在溶劑例如四氫呋喃(THF)或乙醚(Et20)或其混合物中的合適的有機(jī)金屬試劑例如格式試劑(IX)，其中X是Cl或Br,獲得醇(X)。當(dāng)R是H時(shí)，該反應(yīng)還可以產(chǎn)生副產(chǎn)物(XI)和(XII)。反應(yīng)方案C醇(XI)和酮(XII)也可以經(jīng)由還原或氧化方法獲得。在溶劑例如甲醇(MeOH)中，使用合適的還原劑例如NaBH4將苯曱醛(XIII)還原，獲得了千基醇(XI)?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)方法例如Dess-Martinperiodinane或Swern氧化，將如在反應(yīng)方案B中獲得的其中112是H的醇(XIV)氧化，獲得酮(XII)。使用在反應(yīng)方案A中描述的方法由4-溴苯曱酸獲得酰胺(XV)。在溶劑例如THF、Et20或其混合物中，用合適的有機(jī)金屬試劑例如BuLi進(jìn)行卣素-金屬交換，然后與酮(XVI)反應(yīng)，獲得式(XVII)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上述幾種化學(xué)轉(zhuǎn)化可以與上述反應(yīng)方案中描述的不同的順序進(jìn)行。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，式(X)、(xi)、(xn)、(xiv)和(xvn)化合物是式(i)化合物。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HC1或檸檬酸在溶劑如Et20、CH2C12、THF或MeOH中處理，得到相應(yīng)的鹽形式。根據(jù)上述反應(yīng)方案制備的化合物可通過(guò)對(duì)映體、非對(duì)映體或區(qū)域?qū)Ｒ坏暮铣煞?，或通過(guò)拆分，作為單一對(duì)映體、非對(duì)映體或區(qū)域異構(gòu)體而獲得?；蛘?，根據(jù)上述反應(yīng)方案制備的化合物可作為外消旋體(l:l)或非外消旋體(不是1:1)的混合物或作為非對(duì)映體或區(qū)域異構(gòu)體的混合物而獲得。當(dāng)獲得對(duì)映體的外消旋體和非外消旋體混合物時(shí)，單一的對(duì)映體可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法，如手性色i普、重結(jié)晶、非對(duì)映體鹽形成、衍生為非對(duì)映體加合物、生物轉(zhuǎn)化或酶促轉(zhuǎn)化來(lái)分離。當(dāng)獲得區(qū)域異構(gòu)體或非對(duì)映體的混合物時(shí)，單一的異構(gòu)體可采用常規(guī)方法如色譜或結(jié)晶來(lái)分離。提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明和各種優(yōu)選的實(shí)施方案。實(shí)施例必夢(mèng)除非另外指明，在獲得下面實(shí)施例中描述的化合物和相應(yīng)的分析數(shù)據(jù)時(shí)，是采用下述實(shí)驗(yàn)和分析方案。除非另外指明，將反應(yīng)混合物在室溫(rt)于N2(g)氣氛下機(jī)械攪拌。25當(dāng)將溶液"干燥"時(shí)，通常用干燥劑例如Na2S04或MgS04將其干燥。當(dāng)混合物、溶液和萃取液被"濃縮，，時(shí)，通常采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓下將它們濃縮。除非另外指明，正相快速柱色語(yǔ)(FCC)通常用預(yù)填充的柱，在硅膠(Si02)上進(jìn)行。分析反相高效液相色譜法(HPLC)在具有PhenomenexGeminiC18(5pm,4.6x150mm)柱的HewlettPackardHPLCSeries1100上進(jìn)行。在X=220和254nm進(jìn)行檢測(cè)。梯度是1-99%乙腈，含有20mMaq.NH4OH或0.5%TFA,經(jīng)由7.0分鐘，流速為1.5mL/min。制備反相HPLC在具有PhenomenexGeminiCI8(5|um,30x100mm)柱的DionexAPS2000LC/MS上進(jìn)行，采用乙腈在20mMaq.NH4OH中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，或者在具有PhenomenexGeminiC18(10|um，50x100mm)柱的AgilentSeries1100制備規(guī)才莫HPLC上進(jìn)行，采用乙腈在20mMaq.NH4OH中的混合物進(jìn)行梯度洗脫。除非另外指明，質(zhì)譜是采用電噴霧電離(ESI)，按照指定的正向模式，在Agilent系列1100MSD上獲得。計(jì)算的(calcd.)質(zhì)量相當(dāng)于精確質(zhì)量。核磁共振(NMR)光譜在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光計(jì)上獲得。以下的&NMR數(shù)據(jù)格式為化學(xué)位移以四甲基硅烷基準(zhǔn)的低場(chǎng)的ppm表示(多重性，偶合常數(shù)J以Hz表示，積分)?；瘜W(xué)名稱(chēng)采用ChemDrawVersion6.0.2(CambridgeSoft,Cambridge,MA)生成。實(shí)施例l'.『4-(環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基1-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.步驟A;4-(4-異丙基-哌溱-l-羰基V苯甲趁.在室溫向4-羧基苯曱醛(15.0g，100mmo)在曱苯(100mL)內(nèi)的懸浮液中加入SOCl2(8.0mL,110mmol)和N,N-二甲基曱酰胺(DMF;0.20mL,0.002mmol)。給該燒并瓦裝配回流冷H器，并且將該反應(yīng)經(jīng)由500mL0.2NNaOH排氣以捕獲釋放的HC1和S02氣體。將該反應(yīng)加熱至100。C。觀察到劇烈的氣體釋放。在100°C保持3小時(shí)后，將該混合物濃縮。將液體殘余物與甲苯(IOmL，3x)共沸以除去剩余S0C12。獲得了4-曱?；?苯曱酰氯粗產(chǎn)物，為黃色液體，其在-20。C貯存后固化。在室溫向4-甲酰基-苯甲酰氯(l.Og,5.9mmol)在曱苯(10mL)內(nèi)的溶液中加入10%Na2CO3水溶液(IOmL)和N-異丙基哌溱(760mg，5.9mmol)。將該雙相混合物快速攪拌2小時(shí)。分離各層，并且用曱苯萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標(biāo)題酰胺，為橙色油狀物，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。'HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):10.05(s,1H),7.93(brd,7=8.0,2H),7.56(brd,/=8.0,2H),3.95-3.70(brm，2H)，3.50-3.30(brm,2H),2.77(sept，，/=6.6,1H)，2.75-2.53(brm,2H),2.53-2.37(brm,2H),1.05(d,/=6.5,6H)。步驟B;『4-(環(huán)己基-羥基-曱基V苯基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.在-78。C向4-(4-異丙基-哌。泰-1-羰基)-苯甲醛(351mg,1.35mmol)在THF(15mL)內(nèi)的溶液中加入氯化環(huán)己基鎂(2.0M在Et20中的溶液；0.81mL,1.62mmol)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?小時(shí)。用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，倒入H20內(nèi)，并且用3批CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(129mg,28%)。MS(ESI):。21113^202的計(jì)算值，344.25;m/z實(shí)測(cè)值，345[M+H]+。HPLC:&=6.24min。]HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.37(brd，J=8.0,2H),7.32(brd，J=8.2,2H),4.40(d,7=6.9,1H),3.95-3.60(brm,2H),3.60-3.25(brm,2H)，2.72(sept,7=6.5，1H),2.65-2.30(brm，4H),2.10-1.95(brm,1H),1.95-1.88(brm,1H),1.80-1.72(brm，1H),1.72-1.55(brm,3H)，1.44-1.35(brm，1H),1.28-0.85(brm,4H)，1.05(d,>/=6.5，6H)。實(shí)施例2:「4-n-羥基-丙基)-苯基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮.在室溫向4-(4-異丙基-哌。秦-1-羰基)-苯曱醛(200mg，0.77mmol)在THF(5mL)內(nèi)的溶液中加入溴化乙基鎂(l.OM在Et20中的溶液；2.0mL,2.0mmo1)。l小時(shí)后，用飽和NH4C1水溶液處理該混合物，倒入H20內(nèi)，并且用3批CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(112mg,50%)。MS(ESI):C17H26N202的計(jì)算值，290.20;m/z實(shí)測(cè)值，291[M+H]+。HPLC:&=4.92min。'HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.42-7.36(m,4H),4.67-4.60(m,1H),3.85-3.72(brm,2H)，3.52-3.35(brm,2H),2.72(sept,7=6.6，1H)，2.68-2.34(brm,4H),1.91-1.70(m,3H),1.05(d,J-6.5，6H),0.92(t,/=7.4，3H)。實(shí)施例3和4的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例2中所述的方法制備的。實(shí)施例3:「4-(羥基-苯基-甲基V苯基l-〖4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.MS(ESI):C^H26N202的計(jì)算值，338.20;w/z實(shí)測(cè)值，339[M+H]+。HPLC:&=5.57min。力NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬,CDC13):7.44-7.39(m,2H),7.39-7.31(m，6H)，7.31-7.26(m，1H),5.85(s,1H),3.85-3.65(brm，2H)，3.55-3.30(brm,2H),2.71(sept,J:6.6，1H),2.64-2.32(brm,5H)，1.04(d，</=6.6,6H)。實(shí)施例4:「4-(l-羥基-乙基)-苯基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V甲酮MS(ESI):d6H24N202的計(jì)算值，276.18;m/z實(shí)測(cè)值，277[M+H]+。HPLC:&=4.55min。！HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.43-7.36(m,4H)，4.93(q,J:6.4,IH)，3.90-3.65(brm,2H),3.60-3.35(brm,2H)，2.72(sept，J-6.6,1H),2.68-2.35(brm,4H)，1.92(brs,IH)，1.50(d，J^6.4，3H),1.05(d,7=6.6,6H)。實(shí)施例5:『4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-苯基1-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.在室溫向4-(4-異丙基-哌。秦-1-羰基)-苯曱醛(286mg，1.1mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入溴化異丙基鎂(2.0M在Et20中的溶液；1.1mL,2.2mmol)。IO分鐘后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，倒入H20內(nèi)，并且用3批CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(131mg，39%)。MS(ESI):C18H28N202的計(jì)算值，304.22;m/z實(shí)測(cè)值，305[M+H]+。HPLC:^=5.37min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.41-7.32(m,4H)，4.44-4.39(m,1H),3.90-3.65(brm,2H),3.55-3.30(brm,2H)，2.72(sept,7=6.6,1H)，2.67-2.34(brm,4H),1.96(oct,,/=6.7，1H),1.87(d,J^2.7，1H),1.05(d,J^6.6,6H),0.98(d,7=6.7,3H)，0.82(d，h6.8，3H)。實(shí)施例6:(4-羥基甲基-苯基W4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.本標(biāo)題化合物是作為實(shí)施例5中描述的反應(yīng)的副產(chǎn)物而獲得的(58mg,20%)。MS(ESI):C15H22N202的計(jì)算值，262.17;w/z實(shí)測(cè)值，263[M+H]+。HPLC:&=4.33min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.43-7.37(m,4H),4.73(s,2H),3.90-3.60(brm,2H),3.60-3.30(brm,2H),2.72(sept,J-6.6,1H),2.67-2.35(brm,4H),1.87(brs,1H),1.05(d,J二6.6,6H)。實(shí)施例7:「4-(環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基1-(4-異丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮.步驟A;1-異丙基-『1，41二氮雜環(huán)庚烷.在室溫將N-Boc-高哌嗪(20.0g,lOOmmol)、1,2-二氯乙烷(330mL)和丙酮(7.4mL,100mmol)的溶液攪拌，并且用NaBH(OAc)3(22.25g,105mmol)處理。攪拌過(guò)夜后，將該混合物用100mL1NNaOH洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了N-Boc-N'-異丙基-高哌嗪，為淺黃色液體，其不用純化而直接使用。力畫(huà)R(CDCl3):3.50-3.36(m,4H),2.90(dsept，^6.6,1.6,1H),2.67-2.53(m,4H),1.85-1.49(m,2H),1.46(s,9H)，1.00(d，J-6.6，3H),0.99(d，J=6.6,3H)。將N-Boc畫(huà)N'-異丙基-高哌嗪粗產(chǎn)物在1,4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)中于室溫迅速攪拌，同時(shí)以適當(dāng)速度加入HC1(4.0M在二氧雜環(huán)己烷中的溶液；125mL)，生成了膠狀沉淀。將該混合物加熱至45。C,并且攪拌6小時(shí)。將該混合物濃縮，獲得了HC1鹽，為粘稠液體。將該鹽粗產(chǎn)物溶解在H20(300mL)中，用NaOH(250g)堿化，并且用CH2C12(100mL)萃取5將合次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了本標(biāo)題二氮雜環(huán)庚烷的游離堿，為無(wú)色液體(11.71g，82%,2個(gè)步驟)。力麗R(CDCl3):2.97-2.85(m,5H),2.70-2.62(m,4H),2.25-2.08(brm,1H),1.78-1.69(m,2H),1.01(d,J^6.6,6H)。步驟b;4-(4-異丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-苯曱醛.在室溫向4-羧基苯曱醛(15.0g,100mmol)在甲苯(100mL)內(nèi)的懸浮液中加入SOCl2(8.0mL,110mmol)和DMF(0.20mL,0.002mmol)。給該燒瓶裝配回流冷凝器，并且將該反應(yīng)經(jīng)由500mL0.2NNaOH排氣以捕獲釋放的HC1和S02氣體。在100。C保持3小時(shí)后，將該均勻反應(yīng)混合物濃縮。將液體殘余物與甲苯(3x10mL)共沸以除去剩余SOCl2。獲得了4-甲?；?苯甲酰氯粗產(chǎn)物，為黃色液體，其在-20。C貯存后固化。在室溫向4-甲?；?苯甲酰氯(2.0g,11.9mmol)在曱苯(15mL)內(nèi)的溶液中加入10%Na2CO3水溶液(15mL)和1-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.69g,11.9mmol)。將該雙相混合物快速攪拌3小時(shí)。分離各層，并且將水層用曱苯萃取一次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO0并濃縮，獲得了本標(biāo)題酰胺，為橙色油狀物(2.99g,92%)。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化而直接使用。^NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):10.05(s,1H),7.92(brd,J=8.0,2H)，7.55(brd,J-8.0,2H)，3.82-3.75(brm，2H),3.42-3.34(brm,2H),3.00-2.82(brm，1H),2.82-2.77(brm，1H)，2.72-2.65(brm，1H)，2.65-2.54(brm,2H)，1.98-1.88(brm,1H),1.75-1.64(brm,1H),1.03(d,/=6.6,3H)，0.98(d,J=6.6,3H)。步驟C.在室溫向4-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-苯曱醛(1.32g,4.8mmol)在THF(30mL)內(nèi)的溶液中加入氯化環(huán)己基鎂(2.0M在Et20中的溶液；4.8mL，9.6mmol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，濃縮以除去THF,倒入H20內(nèi)，并且用3批CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物，為粘稠無(wú)色液體(231mg，13%)。MS(ESI):C22H34N202的計(jì)算值，358.26;m/z實(shí)測(cè)值，359[M+H]+。HPLC:&=6.67min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.36(brd,h8.1,2H)，7.32(brd,h8.2,2H)，4.41(d,J=6.9,1H),3.79-3.72(brm，2H),3.48-3.38(brm,2H),3.00-2.82(m,1H)，2.82-2.75(brm,1H)，2.73-2.63(brm,1H)，2.63-2.54(brm,2H),1.98-1.82(brm，3H),1.82-1.55(brm,3H),1.41(brd，/=12.5,1H),1.28-1.11(brm,3H),1.11-0.88(brm,2H),1.03(d,,/=6.6，3H),0.98(d,/=6.6,3H)。實(shí)施例8:(4-羥基甲基-苯基V(4-異丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮.本標(biāo)題化合物是作為實(shí)施例7步驟C中描述的反應(yīng)的副產(chǎn)物而獲得的(106mg,8%)。MS(ESI):C16H24N202的計(jì)算值，276.18;m/z實(shí)測(cè)值，277[M+H]+。HPLC:&=4.54min。力NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.38(brs,4H)，4.72(s,2H),3.78-3.72(brm,2H)，3.46-3.39(brm，2H)，3.00-2.82(brm,1H),2.82-2.76(brm,1H)，2.71-2.65(brm,1H),2.64-2.55(brm,2H),1.95-1.88(brm,1H),1.75-1.68(brm,1H)，1.03(d,>/=6.5，3H)，0.98(d，</=6.6，3H)。實(shí)施例9:(4-環(huán)己烷羰基-苯基W4-異丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮.本標(biāo)題化合物是作為實(shí)施例7步驟C中描述的反應(yīng)的副產(chǎn)物而獲得的(221mg,13%)。MS(ESI):C22H32N202的計(jì)算值，356.25;w厶實(shí)測(cè)值，357[M+H〗+。HPLC:&=7.52min。HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.98-7.93(m,2H)，7.49-7.45(m,2H),3.80-3.73(brm,2H),3.41-3.34(brm，2H),3.30-3.20(m,1H)，3.00-2.82(brm,1H),2.81-2.76(brm,1H),2.71-2.65(brm,1H),2.65-2.54(brm,2H),1.98-1.80(brm,5H),1.80-1.64(brm,2H),1.64-1.20(brm,5H),1.03(d,J=6.6,3H)，0.98(d,7=6.6,3H)。實(shí)施例10:「4-0-羥基-丙基)-苯基1-(4-異丙基-『1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮.在室溫向4-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-苯曱醛(211mg,0.77mmol)在THF(5mL)內(nèi)的溶液中加入溴化乙基鎂(l.OM在Et20中的溶液；2.0mL,2.0mmol)。l小時(shí)后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，倒入H20內(nèi)，并且用3批CH2Ch萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(322mg，14%)。MS(ESI):C18H28N202的計(jì)算值，304.22;w/z實(shí)測(cè)值，305[M+H]+。HPLC:&=5.19min。^NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.40-7.33(m,4H),4.63(t,h6.5,1H),3.79-3.72(brm,2H)，3.46-3.39(brm,2H),3.00-2.82(m,1H)，2.79(brt，./=5.1,1H),2.68(brt,/=5.7,1H)，2.63-2.54(m,2H),2.00-1.68(brm,5H)，1.03(d,J=6.6，3H),0.98(d,J=6.6,3H),0.92(t,h7.4,3H)。實(shí)施例11-13中描述的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例10中描述的方法制備的。實(shí)施例ll:「4-(羥基-苯基-甲基)-苯基1-(4-異丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基V甲酮.MS(ESI):。221128^02的計(jì)算值,352.22;m/z實(shí)測(cè)值，353[M+H]+。HPLC:^=5.90min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬,CDC13):7.43-7.31(m,8H),7.31-7.25(m,1H)，5.85(s,1H),3.77-3.71(brm,2H),3.45-3.38(brm,2H),2.98-2.82(m,1H)，2.78(brt,h5.1,1H),2.67(brt,■/=5.7,1H),2.62-2.52(m,2H),2.49-2.30(brm,1H)，1.95-1.85(brm,1H)，1.75-1.65(brm，1H),1.02(d，J:6.6,3H),0.97(d，J:6.6,3H)。實(shí)施例12:「4-(1-羥基-乙基)-苯基1-(4-異丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮.MS(ESI):C17H26N202的計(jì)算值，290.20;w/z實(shí)測(cè)值，291[M+H]+。HPLC:^=4.79min。^NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬,CDC13》7.42-7.35(m,4H),4.93(q，h6.4,1H)，3.80-3.70(brm，2H),3.48-3.39(brm，2H),3.00-2.82(m，1H),2.79(brt,/=5.2,1H),2.68(brt,J-5.8，1H)，2.65-2.55(m,2H)，1.96-1.86(brm,1H),1.90-1.80(brs,1H),1.78-1.68(brm,1H)，1.50(d,J=6.5,3H),1.03(d,J二6.6,3H)，0.98(d,J^6.6,3H)。實(shí)施例13:『4-(l-羥基-2-曱基-丙基)-苯基l-(4-異丙基-「Ml二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):。191!30^02的計(jì)算值,318.23;w/z實(shí)測(cè)值，319[M+H]+。HPLC:^=5.72min。NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.41-7.31(m,344H),4.41(d，J:6.6,1H),3.80-3.73(brm,2H)，3.47-3.39(brm,2H)，3.00-2.82(brm,1H),2.82-2.76(brm,1H)，2.68(brt,J二5.7，1H),2.65-2.56(brm,2H),1.97(oct，J=6.7,1H)，1.95-1.86(brm,2H)，1.75-1.68(brm,1H)，1.03(d,J=6.6,3H),0.98(dd，J=6.7,2.0,6H)，0.82(d,J^6.8,3H)。實(shí)施例14:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-f4-(羥基-苯基-甲基V苯基l-甲酮.o步驟A;l-環(huán)丁基-哌。秦二-鹽酸鹽.將N-Boc-哌嗪(25.0g，134mmol)、1,2-二氯乙烷(425mL)和環(huán)丁酮(9.4g,134mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，在水浴中冷卻至10°C，然后用NaBH(OAc)3(28.43g,134mmol)處理。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢柽^(guò)夜。將所得渾濁反應(yīng)混合物用1NNaOH(2x75mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了N-Boc-N'-環(huán)丁基哌嗪，為淺黃色液體。HNMR(DMSO-^):3.50-3.40(m，4H),2.75-2.67(m,1H),2.32-2.21(m，4H),2.07-2.00(m,2H)，1.92-1.82(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.46(s,9H)。將未純化的N-Boc-N'-環(huán)丁基哌。秦在1,4-二氧雜環(huán)己烷(67mL)中于室溫快速攪拌，同時(shí)以適當(dāng)速度加入HC1(4.0M在1,4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液；133mL)內(nèi)的溶液中加入，產(chǎn)生了白色沉淀。將該懸浮液加熱至50。C，并且攪拌6小時(shí)。將該混合物冷卻至0。C，并且加入己烷(125mL)以促進(jìn)二-鹽酸鹽的沉淀。通過(guò)抽濾收集沉淀，用己烷洗滌，并且風(fēng)干，獲得了所需鹽酸鹽，為白色粉末(27.09g,95%,2步驟)。!H麗R(DMSO-^):12.32(brs,1H),9.70(brs,2H),3.80-3.65(brm，1H),3.62-3.30(brm,6H),3.20-2.95(brm,2H),2.44-2.28(brm,2H),2.22-2.12(brm,2H),1.80-1.72(m,1H),1.72-1.62(m，1H)。步驟B;4-(4-環(huán)丁基-哌。泰-l-羰基V苯甲醛.在室溫向4-羧基苯曱醛(15.0g,100mmol)在甲苯(100mL)內(nèi)的懸浮液中加入SOCl2(8.0mL，110mmol)和DMF(0.20mL，0.002mmol)。給該燒并瓦裝配回流冷凝器，35并且將該反應(yīng)經(jīng)由500mL0.2NNaOH排氣以捕獲釋放的HC1和S02氣體。在100°C保持3小時(shí)后，將該均勻反應(yīng)混合物濃縮。將液體殘余物與曱苯(3x10mL)共沸以除去剩余SOCl2。獲得了4-曱?；郊柞Ｂ却之a(chǎn)物，為黃色液體，其在-20。C貯存后固化。在室溫向4-曱?；綍貂Ｂ?2.0g,11.9mmol)在甲苯(15mL)內(nèi)的溶液中加入10%Na2C03水溶液(15mL)和1-環(huán)丁基-哌漆二-鹽酸鹽(2.54g,11.9mmo1)。將該雙相混合物快速攪拌3小時(shí)。分離各層，并且用曱苯萃取水層.將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了酰胺粗產(chǎn)物，為橙色油狀物，將其通過(guò)FCC純化(2MNH3在MeOH/乙酸乙酯(EtOAc)中的溶液)。獲得了本標(biāo)題酰胺，為淺黃色粘稠液體(2.93g,90%)。力NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):10.05(s,1H)，7.95-7.91(m,2H)，7.57-7.53(m,2H),3.90-3.70(brm,2H),3.50-3.30(brm,2H),2.81-2.70(m,1H),2.50-2.30(brm,4H),2.08-2.00(brm,2H),1.95-1.80(brm,2H),1.80-1.63(brm,2H)。步驟C;(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-f4-(羥基-苯基-曱基V苯基l-甲酮.在室溫向4-(4-環(huán)丁基-哌口秦-1-羰基)-苯曱醛(300mg，1.1mmol)在THF(lOmL)內(nèi)的溶液中加入溴化苯基鎂(l.OM在THF中的溶液，2.2mL,2.2mmo1)。10分鐘后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，濃縮以除去THF，倒入H20內(nèi)，并且用兩批CH2C12萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(267mg,69%)。MS(ESI):(:221126>4202的計(jì)算值，350.20;m/z實(shí)測(cè)值，351[M+H]+。HPLC:^=5.81min。！HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.45-7.40(brm,2H)，7.40-7.31(brm,6H),7.31-7.25(brm,1H),5.86(d，h2.9,1H)，3.90-3.70(brm,2H)，3.60-3.30(brm,2H)，2.79-2.69(m,1H),2.46-2.13(brm,4H),2.28(d,7=3.4,1H)，2.07-1.98(brm，2H),1.93-1.78(brm，2H)，1.78-1.62(brm,2H)。實(shí)施例15-16的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例14中描述的方法制備的。實(shí)施例15:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基〗-『4-n-羥基-丙基V苯基l-甲酮.MS(ESI):。181126:^202的計(jì)算值，302.20;m/z實(shí)測(cè)值，303[M+H]+。HPLC:&=5.17min。力NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.41-7.33(m，4H),4.63(brt,J=6.2，1H),3.90-3.65(brm,2H),3.60-3.30(brm,2H),2.80-2.70(m,1H),2.50-2.14(brm,4H),2.10-1.98(brm，3H),1.94-1.56(m,6H),0.92(t,/=7.4,3H)。實(shí)施例16:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基V「4-n-羥基-2-甲基-丙基V苯基l-甲酮.MS(ESI):(3191128:^02的計(jì)算值，316.22;m/z實(shí)測(cè)值，317[M+H]+。HPLC:&=5.59min。^NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.40-7.32(m，4H)，4.42(dd,J=6.6,3.2,1H)，3.90-3.60(brm,2H),3.60-3.30(brm,2H),2.80-2.70(brm，1H),2.50-2.15(brm,4H),2.10-1.80(m,6H),1.80-1.63(m,2H),0.98(d,h6.7,3H)，0.82(d,,/=6.8,3H)。實(shí)施例17:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基V「4-(環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基l-曱酮.在室溫向4-(4-環(huán)丁基-艱。秦-1-羰基)-苯甲醛(300mg,1.1mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入溴化環(huán)己基鎂(2.0M在Et20中的溶液；1.137mL，2.2mmol)。IO分鐘后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，濃縮以除去THF，倒入H20內(nèi)，并且用兩批CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(48mg,12%)。MS(ESI》C22H32N202的計(jì)算值，356.25;m/z實(shí)測(cè)值，357[M+H]+。HPLC:&=6.54min。^NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.40-7.30(m，4H),4.41(d,^6.8,1H),3.94-3.65(brm,2H),3.60-3.30(brm,2H),2.80-2.70(m,1H),2.50-2.10(brm,4H),2.09-1.95(brm,2H)，1.95-1.76(brm,4H),1.82-1.50(brm,6H),1.44-1.35(brm,1H)，1.30-0.85(m，5H)。實(shí)施例18:(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基W4-羥基甲基-苯基V甲酮.本標(biāo)題化合物是作為實(shí)施例17中描述的反應(yīng)的副產(chǎn)物獲得的(60mg,20%)。MS(ESI):C16H22N202的計(jì)算值，274.17;m/z實(shí)測(cè)值，275[M+H]+。HPLC:&=4.57min。NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.43-7.35(m,4H),4.73(s,2H)，3.90-3.60(brm,2H),3.60-3.30(brm，2H),2.80-2.70(m,1H),2.50-2.12(brm,4H),2.10-1.99(brm，2H)，1.98-1.78(brm,3H),1.80-1.62(brm，2H)。實(shí)施例19:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-『4-(1-羥基-丙基)-笨基1-甲酮.步驟A;l-環(huán)丁基-n,41二氮雜環(huán)庚烷二-鹽酸鹽.將N-Boc-高哌。秦(20.00g,99.8mmol)、1，2-二氯乙烷(40QmL)和環(huán)丁酮(6.99g,99.8mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，在冰浴中冷卻至10。C,然后用NaBH(OAc)3(21.17g,99.8mmol)處理。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢柽^(guò)夜。將所得渾濁反應(yīng)混合物用1NNaOH(2x75mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了N-Boc-N'-環(huán)丁基-高哌。秦，為淺黃色液體。將未純化的N-Boc-N'-環(huán)丁基-高哌嗪在1,4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)中于室溫快速攪拌，同時(shí)以適當(dāng)速度加入HC1(4.0M在1,4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液；100mL)內(nèi)的溶液中加入，產(chǎn)生了白色沉淀。將該懸浮液加熱至50。C,并且攪拌6小時(shí)。將該混合物冷卻至0°C,并且加入己烷(125mL)以促進(jìn)二-鹽酸鹽的沉淀。通過(guò)抽濾收集沉淀，用己烷洗滌，并且風(fēng)干，獲得了所需鹽酸鹽，為白色粉末(18.57g，82%,2個(gè)步驟)。^NMR(DMSO-力)11.92(brs,1H)，9.87(brs，1H),9.45(brs,1H)，3.78-3.68(m,1H),3.67-3.58(brm,1H),3.58-3.47(brm,2H),3.47-3.34(brm，2H),3.34-3.28(brm，1H),3.28-3.14(brm，1H),3.09-3.00(brm,1H),2.38(quint,/=10.0，2H),2.24-2.18(brm,4H),1.75-1.67(m,1H)，1.67-1.57(m,1H)。步驟b;4-(4-環(huán)丁基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基V苯甲醛.在室溫向4-羧基苯甲醛(15.0g,100mmol)在甲苯(100mL)內(nèi)的懸浮液中加入SOCl2(8.0mL，110mmol)和DMF(0.20mL,0.002mmol)。給該燒瓶裝配回流冷凝器，并且將該反應(yīng)經(jīng)由500mL0.2NNaOH排氣以捕獲釋放的HC1和S02氣體。在100°C保持3小時(shí)后，將該均勻反應(yīng)混合物濃縮。將液體殘余物與曱苯(3x10mL)共沸以除去剩余SOCl2。獲得了4-曱?；綍貂Ｂ却之a(chǎn)物，為黃色液體，其在-20。C貯存后固化。在室溫向4-曱?；綍貂Ｂ?2.0g,11.9mmol)在曱苯(15mL)內(nèi)的溶液中加入10。/。Na2CO3水溶液(15mL)和l-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷二-鹽酸鹽(2.70g,11.9mmo1)。將該雙相混合物快速攪拌3小時(shí)。分離各層，并且用曱苯萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了酰胺粗產(chǎn)物，為橙色油狀物，通過(guò)FCC純化(2MNEb在MeOH/EtOAc中的溶液)。獲得了本標(biāo)題酰胺，為淺黃色粘稠液體(2.37g,70%)。NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):10.05(s,1H),7.95-7.91(m，2H),7.57-7.53(m,2H)，3.83-3.76(brm,2H),3.45-3.37(brm,2H),2.99-2.81(m,1H),2.66-2.61(brm,1H)，2.55-2.50(brm,1H)，2.48-2.38(brm,2H),2.02-1.82(brm,3H)，1.82-1.52(brm,5H)。步驟c;(4-環(huán)丁基-『l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「4-n-羥基-丙基)-苯基l-曱酮.在室溫向4-(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羰基)-苯曱醛(315mg,1.1mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入溴化乙基鎂(l.OM在THF中的溶液；2.2mL,2.2mmol)。IO分鐘后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，濃縮以除去THF,倒入H20內(nèi)，并且用兩批CH2C12萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(168mg,48%)。MS(ESI):〇191128:^202的計(jì)算值，316.22;//z實(shí)測(cè)值，317[M+H]+。HPLC:&=5.30min。NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.37(brs,4H)，4.63(brt，^6.3，1H)，3.81-3.73(brm，2H)，3.52-3.41(brm,2H)，2.96-2.79(m，1H)，2.65-2.59(brm,1H)，2.54-2.47(brm，1H),2.47-2.37(brm，2H),2.10-1.90(brm，3H),1.90-1.55(brm，7H),0.92(t,7=7.4，3H)。實(shí)施例20-22的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例19中描述的方法制備的。實(shí)施例20:(4-環(huán)丁基-「l，41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V『4-(環(huán)己基-羥基-甲基V苯基l-甲酮.MS(ESI):。231134>^02的計(jì)算值,370.26;m/z實(shí)測(cè)值，371[M+H]+。HPLC:^=6.72min?！紿NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬,CDC13):7.39-7.30(m，4H),4.45-4.37(m，1H)，3.81-3.73(brm,2H),3.52-3.41(brm，2H),2.96-2.90(m,1H)，2.67-2.60(brm,1H),2.54-2.48(brm，1H),2.47-2.27(brm,2H)，2.12-1.85(brm,4H)，1.88-1.70(brm,5H)，1.72-1.52(brm，4H),1.45-1.36(brm,1H)，1.33-0.85(m，5H)。實(shí)施例21:(4-環(huán)丁基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V「4-(羥基-苯基-曱基V苯40基l-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>MS(ESI):C23H28即2的計(jì)算值，364.22;w々實(shí)測(cè)值，365[M+H]+。HPLC:^=5.95min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.45-7.31(m,8H),7.31-7.25(m,1H)，5.86(s,1H),3.81-3.70(brm,2H),3.50-3.39(brm，2H),2.95-2.78(m，1H),2.65-2.56(brm,1H),2.54-2.45(brm,1H),2.44-2.35(brm,2H),2.12-1.91(brm,3H),1.91-1.55(brm,6H)。實(shí)施例22:(4-環(huán)丁基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-苯基l-曱酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>MS(ESI):C2oH3。N202的計(jì)算值，330.23;m/z實(shí)測(cè)值，331[M+H]+。HPLC:^=5.74min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.40-7.31(m,4H),4.41(dd,/=6.6,2.8,1H),3.81-3.74(brm,2H)，3.52-3.41(brm，2H)，2.98-2.80(m，]H),2,65-2.60(brm,1H)，2.56-2.50(brm,1H)，2.47-2.39(brm,2H),2.10-1.90(m,4H),1.90-1.55(m,6H),0.98(d，J^6.7，3H),0.82(d,h6.8,3H)。實(shí)施例23:(4-環(huán)丁基-「Ml二氮雜環(huán)庚烷-l-基V(4-羥基曱基-苯基V曱酮.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在室溫向4-(4-環(huán)丁基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-苯甲醛(200mg,0.70mmol)在MeOH(5mL)內(nèi)的溶液中加入NaBH4(26mg,0.70mmol)。2小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入飽和NaHC03水溶液內(nèi)，并濃縮。將殘余物用H20稀釋?zhuān)⑶矣肅H2C12萃取(3x)。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(162mg,80%)。MS(ESI):C17H24N2OJW+算值，288.18;m/z實(shí)測(cè)值，289[M+H]+。HPLC:&=4.68min。H畫(huà)R(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬,CDC13):7.42-7.33(m，4H),4.72(s,2H)，3.82-3.74(brm,2H),3.50-3.40(brm,2H)，2.97-2.79(m,1H)，2.65-2.59(brm,1H)，2.55-2.47(brm,1H),2.47-2.37(brm,2H),2.12-1.90(brm,3H)，1.93-1.51(brm,6H)。實(shí)施例24:「4<環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基1-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.步驟A;1-環(huán)丙基-哌。泰二-鹽酸鹽.將N-Boc-哌嗪(29.82g,160mmol)、1:1THF/MeOH(300mL)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)-三曱基曱硅烷(64mL,320mmol)、乙酸(15mL，262mmol)和NaBH3CN(15.10g,240mmol)的溶液于50。C攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過(guò)加入1120(15mL)來(lái)中止反應(yīng)。5分鐘后，加入1NNaOH(60mL),并且將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物濃縮以除去大部分THF和MeOH。將殘余物用CH2C12(300mL)稀釋?zhuān)⑶矣?NNaOH(300mL)洗滌。將水層用CH2Cl2反萃取一次，并且將合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(2x300mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了N-Boc-N'-環(huán)丙基-哌。秦，為白色固體。H畫(huà)R(CDCl3):3.39(brt，J=5.0,4H),2.55(brt,/=4.6，4H)，1.64-1.56(m,1H),1.46(s,9H),0.50-0.38(m,4H)。將未純化的N-Boc-N'-環(huán)丙基-哌。秦在1,4-二氧雜環(huán)己烷(75mL)中于室溫迅速攪拌，同時(shí)以適當(dāng)速度加入HC1(4.0M在1,4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液；195mL)。立即形成了非常稠的懸浮液，但是隨著更多的HC1在421,4-二氧雜環(huán)己烷中的加入，懸浮液變得稀薄。將該懸浮液加熱至45。C，并且攪拌6小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，通過(guò)抽濾收集沉淀產(chǎn)物，用1,4-二氧雜環(huán)己烷洗滌，并且真空干燥，獲得了所需鹽酸鹽，為白色粉末(28.71g，90%,2個(gè)步驟)。'HNMR(CD3OD):9.90-9.40(brs，2H),3.80-3.20(brm,9H)，1.20-0.90(brm,2H)，0.85-0.58(brm,2H)。步驟B;4-(4-環(huán)丙基-哌口秦-1-羰基)-苯甲醛.在室溫向4-羧基苯曱醛(5.0g,33.3mmol)在曱苯(50mL)內(nèi)的懸浮液中加入S0C12(2.9mL，40mmol)和DMF(0.20mL,0.002mmol)。纟會(huì)該燒瓶裝配回流冷凝器，并且將該反應(yīng)經(jīng)由500mL0.2NNaOH排氣以捕獲釋放的HC1和S02氣體。在100。C保持3小時(shí)后，將該均勻反應(yīng)混合物濃縮。將液體殘余物與曱苯(3x10mL)共沸以除去剩余SOCl2。獲得了4-曱?；郊柞Ｂ却之a(chǎn)物，為黃色液體，其在-20。C貯存后固化。在室溫向4-甲?；郊柞Ｂ?33.3mmol)在甲苯(15mL)內(nèi)的溶液中加入水(40mL)、NaOH(4.72g,118mmol)和1-環(huán)丙基-哌。秦二-鹽酸鹽(6.37g,32mmol)。將該雙相混合物快速攪拌3小時(shí)。分離各層，并且用曱苯萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了酰胺，為橙色油狀物，其不用進(jìn)一步純化而直接使用(7.69g,93%)。'H麗RCCDCl3):10.06(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.59-7.53(m,2H),3.82-3.66(brm，2H),3.43-3.25(brm,2H),2.77-2.48(brm,4H),1.68-1.62(m，1H),0.51-0.47(brm,4H)。步驟C;「4-(環(huán)己基-羥基-甲基V苯基l-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基V曱酉同.在室溫向4-(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-羰基)-苯曱醛(284mg,1.1mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入氯化環(huán)己基鎂(2.0M在Et20中的溶液；1.1mL,2.2mmo1)。IO分鐘后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，濃縮以除去THF,倒入H20內(nèi)，并且用兩批CH2C12萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題酰胺，為粘稠無(wú)色液體(35mg，9%)。MS(ESI):C21H3QN202的計(jì)算值，342.23;m/z實(shí)測(cè)值，343[M+H]+。HPLC:&=6.38min。]HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.40-7.35(m,2H)，7.35-7.31(m,2H),4.42(d,J:6.9，1H),3.86-3.60(brm,2H),3.50-3.25(brm，2H),2.80-2.44(brm,4H),1.98-1.83(brm,2H)，1.83-1.72(brm,1H),1.72-1.52(brm,4H),1.45-1.38(brm,1H),1.29-0.88(brm,5H)，0.52-0.45(m,2H)，0.45-0.39(m,2H)。實(shí)施例25-26的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例24中描述的方法制備的。實(shí)施例25:(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-『4-(羥基-苯基-甲基)-苯基1-曱酮.MS(ESI):。211^24>1202的計(jì)算值，336.18;m/z實(shí)測(cè)值，337[M+H]+。HPLC:^=5.67min。]HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬,CDC13):7.45-7.40(m,2H)，7.45-7.31(m,6H),7.31-7.26(m,1H)，5.86(s,1H),3.85-3.60(brm,2H),3.50-3.25(brm,2H),2.80-2.45(brm,4H)，1.67-1.58(m,1H)，0.52-0.38(m，4H)。實(shí)施例26:(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-『4-n-羥基-2-曱基-丙基V苯基l-甲酮.MS(ESI):dsH26N202的計(jì)算值，302.20;m々實(shí)測(cè)值，303[M+H]+。HPLC:^=5.45min。HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.41-7.32(m,4H)，4.42(dd,/=6.6，3.2,1H),3.87-3.60(brm,2H)，3.57-3.25(brm,2H)，2.80-2.45(brm，4H)，1.96(oct，，/=6.7,1H)，1.88(d,J=3.4,1H),1.69-1.60(m，1H)，0.99(d，7=6.7,3H),0.82(d，J:6.8，3H),0.51-0.38(m,4H)。實(shí)施例27:「4-(環(huán)己基-羥基-甲基V笨基l-〖4-環(huán)丙基-「1.41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮.步驟A;1-環(huán)丙基-「1,41二氮雜環(huán)庚烷二-鹽酸鹽.將N-Boc-高哌口秦(25.09g,125mmol)、1:1THF/MeOH(230mL),(l-乙氧基環(huán)丙氧基)三曱基曱硅烷(50mL,250mmol)、乙酸(11,5mL,200mmol)和NaBH3CN(11.8g,188mmol)的溶液于50。C攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并且通過(guò)加入H20(15mL)來(lái)中止反應(yīng)。5分鐘后，加入1NNaOH(50mL)，并且將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物濃縮以除去大部分THF和MeOH。將殘余物用CH2C12(300mL)稀釋?zhuān)⑶矣?NNaOH(300mL)洗滌。將水層用CH2Cl2反萃取一次，并且將合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(2x300mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，獲得了N-Boc-N'-環(huán)丙基-高哌。秦，為白色固體。NMR(CDC13):3.52-3.42(brm,2H),3.46-3.38(brm,2H),2.84-2.72(brm,4H),1.86-1.72(brm,3H)，1.46(s,9H),0.49-0.42(brm,2H),0.42-0.35(brm,2H)。將未純化的N-Boc畫(huà)N'-環(huán)丙基-高哌。秦在1,4-二氧雜環(huán)己烷(60mL)中于室溫迅速攪拌，同時(shí)以適當(dāng)速度加入HC1(4.0M在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液；150mL)。在加入期間形成了一些沉淀。將該稀薄的懸浮液加熱至45。C,并且攪拌6小時(shí)。將該混合物濃縮，將固體重新懸浮在1:11,4-二氧雜環(huán)己烷/己烷中，并且冷卻至0。C。通過(guò)抽濾收集固體產(chǎn)物，用1:11,4-二氧雜環(huán)己烷/己烷洗滌，并真空干燥，獲得了所需鹽酸鹽，為白色粉末(25.34g,95%,2個(gè)步驟)。H畫(huà)RCCD30D):9.76-9.55(brs，1H),9.46-9.25(brs,1H),3.85-3.48(brm，5H),3.48-3.32(brm,3H),3.06-2.90(brm,1H),2.22-2.10(brm,2H),1.24-1.08(brm,2H),0.90-0.75(brm,2H)。歩驟B;4-曱酰基-苯曱酰氯.在室溫向4-羧基苯甲醛(10.5g,70.0mmol)在曱苯(100mL)內(nèi)的懸浮液中加入SOCl2(9.2g,77.3mmol)和DMF(1.0mL，0.013mmol)。在約75°C攪拌6小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫。所得酰氯溶液不用進(jìn)一步處理而直接用于下一步驟。步驟c;4-(4-環(huán)丙基-『1、41二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-苯甲醛.將1-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽(14.0g,65.7mmol)和1NNaOH(200mL)在甲苯(lOOmL)中的溶液在0。C攪拌0.5小時(shí)，然后用40分鐘加入在步驟B中制備的4-甲?；?苯曱酰氯。將該反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用1NNaOH(pH12)堿化，并且分離各相。將水層用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過(guò)濾，并濃縮，合得來(lái)粗產(chǎn)物，為粘稠的淡紅椋色油狀物(19.8g,94%)。MS(ESI):C16H2。N202的計(jì)算值,272.15;m/z實(shí)測(cè)值，273.1[M+H]+。!H麗R(CDCl3):10.0(s,1H)，7.92(假d,2H,7=9.7),7.54(假d,2H，J^9.1),3.77(brs,2H),3.40(brs,2H),2.99(m，1H),2.82-2.65(m，2H)，2.00-1.74(m,4H),0.54-0.36(m,4H)。步驟D.在室溫向4-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-苯曱醛(300mg，1.1mmol)在THF(10mL)內(nèi)的溶液中加入氯化環(huán)己基鎂(2.0M在Et20中的溶液；1.1mL,2.2mmol)。10分鐘后，用飽和NH4C1水溶液中止該反應(yīng)，濃縮以除去THF,倒入H20內(nèi)，并且用兩批CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮。通過(guò)制備反相HPLC來(lái)純化殘余粗產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物(59mg，15%)。MS(ESI):。22!132>1202的計(jì)算值，356.25;m厶實(shí)測(cè)值，357[M+H]+。HPLC:&=6.52min。！HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.39-7.30(m，4H),4.41(d，J^6.9,1H),3.80-3.71(brm，2H),3.51-3.40(brm,2H),2.99-2.93(m,1H),2.88-2.82(brm,1H),2.81-2.73(brm，2H)，1.99-1.72(brm,6H)，1.72-1.53(brm,3H),1.45-1.37(brm,1H),1.28-1.01(brm,4H),1.01-0.89(brm,1H)，0.52-0.33(brm,4H)。實(shí)施例28:(4-環(huán)丙基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基W4-羥基甲基-苯基V甲酮.本標(biāo)題化合物是作為在實(shí)施例27步驟D中描述的反應(yīng)的副產(chǎn)物而獲得的(72mg,24%)。MS(ESI):C16H22N202的計(jì)算值，274.17;m/z實(shí)測(cè)值，275[M+H]+。HPLC:&=4.47min。力NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增46寬，CDC13):7.41-7.35(m，4H),4.72(s,2H),3.80-3.74(m，2H),3.47-3.40(m,2H),3.00-2.94(brm，1H),2.88-2.82(brm,1H)，2.81-2.72(brm，2H),2.00-1.80(brm,2H),1.80-1.70(m,1H)，0.53-0.40(m,3H)，0.40-0.34(m,1H)。實(shí)施例29:(4-環(huán)己烷羰基-苯基W4-環(huán)丙基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V曱酮.本標(biāo)題化合物是作為在實(shí)施例27步驟D中描述的反應(yīng)的副產(chǎn)物而獲得的(54mg,14%)。MS(ESI):C22H3()N202的計(jì)算值，354.23;m/z實(shí)測(cè)值，355[M+H]+。HPLC:&=7.27min。力NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.99-7.94(m,2H),7.48-7.44(m,2H)，3.80-3.72(brm,2H),3.42-3.35(brm,2H),3.30-3.20(brm,1H)，3.00-2.93(m,1H),2.90-2.83(brm，1H)，2.82-2.72(brm，2H),1.98-1.80(m，6H),1.80-1.70(m，2H),1.57-1.20(m,5H),0.54-0.40(m，3H)，0.40-0.35(m,1H)。實(shí)施例30-32的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例27中描述的方法制備的。實(shí)施例30:(4-環(huán)丙基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「4-(羥基-苯基-甲基V苯基l-甲酮.MS(ESI):C22H26N202的計(jì)算值,350.20;w/z實(shí)測(cè)值，351[M+H]+。HPLC:^=5.77min。&NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.44-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,5H),7.31-7.25(m,1H),5.86(s,1H)，3.79-3.73(brm,2H),3.50-3.41(brm,2H)，2.99-2.93(m,1H),2.87-2.81(m，1H),2.81-2.72(brm,2H),2.32(brs,1H),1.99-1.72(m，3H)，0.53-0.41(m,3H)，0.41-0.33(m,1H)。實(shí)施例31:(4-環(huán)丙基-『1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-「4-(1-羥基-丙基)-苯基1-曱酮.MS(ESI):CsH26N202的計(jì)算值，302.20;w/:實(shí)測(cè)值，303[M+H]+。HPLC:^=5.11min。)HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.40-7.34(m,4H),4.63(t,J=6.4，1H),3.79-3.73(brm,2H),3.50-3.41(brm,2H)，2.98-2.92(brm,1H),2.86(brt，h5.5,1H),2.82-2.72(brm,2H),2.00-1.70(brm,6H)，0.92(t,h7.4,3H),0.52-0.35(m,4H)。實(shí)施例32:(4-環(huán)丙基-『1,41二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-『4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C^H28N202的計(jì)算值,316.22;m厶實(shí)測(cè)值，317[M+H]+。HPLC:^=5.56min?！紿NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.39-7.31(m,4H)，4.41(dd，</=6.6,3.0,1H)，3.79-3.72(brm,2H),3.49-3.40(brm,2H)，2.99-2.93(brm,1H),2.89-2.82(brm,1H),2.82-2.73(brm,2H),2.00-1.70(brm,5H)，0.98(d,7=6.6,3H),0.82(d,J^6.8,3H),0.54-0.33(m,4H)。實(shí)施例33:(4-叔丁基-苯基V(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基V曱酮.X3向4-叔丁基苯曱酸(168mg,0.94mmol)和4-環(huán)丁基哌溱二-鹽酸鹽(200mg,0.94mmol)在DMF(2.8mL)內(nèi)的溶液中加入K2C03(260mg，1.9mmol)、1-羥基苯并三唑(190mg,1.4mmol)和l-(3-二曱基氨基丙基)_3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(272mg,1.4mmo1)。24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在EtOAc與1NNaOH(20mL)之間分配。將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。將所得殘余物通過(guò)FCC純化(MeOH/CH2Cl2),獲得了256mg(91%)本標(biāo)題化合物。MS(ESI):C19H28N20的計(jì)算值，300.45;w/z實(shí)測(cè)值，301.2[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.40(d,h8.5,2H),7.33(d,J^8.5,2H)，3.79(brs,2H),3.47(brs，2H)，2.74(p，h8.0,1H)，2.38(brs,2H)，2.26(brs,2H),2.06-2.00(m,2H),1.91-1.83(m，2H),1.76-1.66(m,2H)，1.32(s,9H)。實(shí)施例34-40的化合物是通過(guò)類(lèi)似于實(shí)施例33中描述的方法制備的。實(shí)施例34:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基W4-乙基-苯基V曱酮.MS(ESI):C17H24N20的計(jì)算值，272.39;m/z實(shí)測(cè)值，273.2[M+H]+。實(shí)施例35:(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基V(4-異丙基-苯基V曱酮.MS(ESI):C18H26N20的計(jì)算值，286.42;w/z實(shí)測(cè)值，387.2[M+H]-實(shí)施例36:(4-環(huán)丁基-哌。秦-1-基)-(4-環(huán)己基-笨基)-曱酮.MS(ESI》C21H30N2O的計(jì)算值，326.49;m/r實(shí)測(cè)值，327.3[M+H廣實(shí)施例37:(4-芐基-苯基W4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-甲酮.MS(ESI):C22H26N20的計(jì)算值，334.47;w/z實(shí)測(cè)值，335.2[M+H廣實(shí)施例38:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基W4-丙基-苯基)-甲酮.MS(ESI):C18H26N20的計(jì)算值，286.42;m厶實(shí)測(cè)值，287.2[M+H]-實(shí)施例39:(4-丁基-苯基V(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基V甲酮.MS(ESI):C19H28N20的計(jì)算值，300.45;m/:實(shí)測(cè)值，301.3[M+H]+。實(shí)施例40:(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-(4-戊基-苯基V甲酮.MS(ESI):C2oH3()N20的計(jì)算值，314.47;m/z實(shí)測(cè)值，315.3[M+H]+。實(shí)施例41:(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-『4-(1-羥基-1-曱基-乙基)-苯基1-甲酮.步驟A;(4-溴-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-曱酮.將4-溴苯曱酸(2.0g，9.9mmol)、苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷子基錛六氟磷酸鹽(7.7g,14.9mmol)和1-羥基苯并三唑(2.0g，14.9mmol)在CH2C12(100mL)中的溶液用1-環(huán)丁基-哌。秦二-鹽酸鹽(2.5g,11.9mmol)處理，然后用Et3N(4.0g,39.8mmol)處理。24小時(shí)后，將該混合物用水(250mL)稀釋?zhuān)⑶矣肅H2C12(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。將該油狀粗產(chǎn)物通過(guò)反相色譜法純化，獲得了本標(biāo)題化合物(1.9g)。MS(ESI):C15H19BrN20的計(jì)算值，322.1;m/z實(shí)測(cè)值，323.1[M+H]+。^NMR(DMSO-c4):7.56(d,,/=8.5Hz,2H)，7.30(d,./=8.5Hz，2H),3.86-3.72(m,2H),3.49-3.36(m，2H),2.79-2.73(m，1H),2.44-2.35(m,2H),2.33-2.20(m,2H),2.09-2.01(m，2H),1.92-1.84(m，2H),1.78-1.68(m,2H)。步驟B;(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-『4-n-羥基-l-曱基-乙基V苯基l-甲酮.向(4-溴-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-曱酮(55mg，0.17mmol)在THF(2.0mL)內(nèi)的-78。C溶液中滴力。n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液；0.22mL,0.35mmo1)。IO分鐘后，加入丙酮(llmg,0.19mmo1),并且讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?。After2hatrt,用飽和NH4C1水溶液(IOmL)中止該反應(yīng)，并且用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥并濃縮。通過(guò)反相色譜法純化殘余粗產(chǎn)物，合得來(lái)本標(biāo)題化合物(2.0mg)。MS(ESI):C!sH26N202的計(jì)算值，302.2;m/z實(shí)測(cè)值，303.2[M+H]+。]HNMR(DMSO-A):7.52(d，/=8.5Hz，2H),7.37(d,,/=8.5Hz,2H)，3.86-3.71(m，2H),3.52-3.38(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.45-2.33(m,2H)，2.31-2.19(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.92-1.81(m，2H)，1.77-1.64(m,3H),1.58(s,6H)。實(shí)施例42:(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基Vf4-n-羥基-環(huán)己基)-苯基l-甲酮.本標(biāo)題化合物是按照類(lèi)似于實(shí)施例41中描述的方法制得的。MS(ESI):C2!H3oN202的計(jì)算值，342.2;w/z實(shí)測(cè)值，343.2[M+H]+。！HNMR(CDC13):7.55(d,/=8.5Hz,2H),7.40(d,/=8.5Hz，2H),3.85-3.76(m，2H),3.50-3.42(m，2H)，2.80-2.74(m,1H),2.46-2.36(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.93-1.64(m,13H),1.36-1.26(m,2H)。實(shí)施例43-47的化合物是通過(guò)類(lèi)似于前述實(shí)施例中描述的方法制備的。實(shí)施例43:(4-環(huán)丙基-『l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-「4-n-羥基-環(huán)己基)-苯基l-曱酮.0實(shí)施例44:(4-環(huán)丙基-n,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基V『4-n-羥基-環(huán)戊基)-苯基l-甲酮.o實(shí)施例45:(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基V「4-(l-羥基-環(huán)戊基)-苯基l-曱酮o實(shí)施例46:(4-環(huán)丙基-「l,41二氮雜環(huán)庚烷-l-基Vf4-n-羥基-環(huán)庚基V苯基l-甲酮.o實(shí)施例47:f4-n-羥基-環(huán)庚基)-苯基l-(4-異丙基-哌嗪-l-基V曱酮.53實(shí)施例48-51的化合物是通過(guò)類(lèi)似于前述實(shí)施例中描述的方法制備的。實(shí)施例48:(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-「4-(1-羥基-丙基)-苯基1-曱酮.MS(ESI):CnH24N202的計(jì)算值，288.18;m/z實(shí)測(cè)值，289[M+H]+。^NMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.42-7.35(m,4H)，4.64(t,J=6.6Hz,1H),3.88-3.60(bm，2H),3.50-3.25(brm,2H),2.80-2.45(brm,4H),2.10-1.85(m，1H)，1.85-1.67(m,2H),1.66-1.54(m,1H)，0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.52-0.45(m,2H),0.45-0.39(m,2H)。實(shí)施例49:(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-(4-羥基甲基-苯基)-曱酮.MS(ESI):d5H2。N202的計(jì)算值,260.15;m/z實(shí)測(cè)值，261[M+H]+。'HNMR(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體增寬，CDC13):7.39(bs,4H),4.72(s,2H)，3.90-3.60(brm，2H),3.60-3.20(brm,2H),2.80-2.40(brm,4H),2.30-1.80(brm,1H),1.67-1.59(m,1H),0.52-0.45(m,2H),0.45-0.38(m,2H)。實(shí)施例50:〖4-丁基-哌嗪-l-基W4-羥基甲基-苯基)-曱酮54MS(ESI):。161424化02的計(jì)算值，276.18;m/z實(shí)測(cè)值，277.2[M+H]+。'HNMR(CDCl3):7.43-7.33(m,4H)，4.71(s,2H),3.84-3.70(m,2H),3.51-3.32(m,2H),2.58-2.27(m,5H)，2.20-2.11(m,4H),1.54-1.18(m,4H),0.90(t,J=7.3,3H)。實(shí)施例51:(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(4-羥基甲基-苯基)-甲酮.MS(ESI):。16^41^202的計(jì)算值，276.18;m/z實(shí)測(cè)值，277.2[M+H]+。'H麗R(CDCl3):7.38-7.34(m，4H)，4.70(s,2H),3.92-3.61(m，2H),3.51-3.25(m,2H)，2.69-2.18(m，6H),1.62-1.43(m，1H),1.37-1.16(m,1H)，0.96(d,J=6.5，3H),0.89(t，J=7.3，3H)。生物學(xué)方法Hh受體結(jié)合化合物與克隆的人和大鼠H3受體(在SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)的)的結(jié)合如Barbier,A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004,143(5),649-661)所述進(jìn)行。在這些測(cè)定中測(cè)試的化合物的數(shù)據(jù)列于表1(人)和表2(大鼠)中，數(shù)據(jù)是作為所得結(jié)果的平均值給出的。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>亞系。如Barbier等(2004)所述獲得pA2值。在這些測(cè)定法中測(cè)試的化合物的數(shù)據(jù)作為所得結(jié)果的平均值顯示于表3t(NT=未測(cè)定)。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是H、C1-4烷基、單環(huán)C3-7環(huán)烷基或苯基；R2是H或甲基；或者R1與R2一起形成單環(huán)C3-7環(huán)烷基；R3是H、OH或甲基；或者，當(dāng)R1不是H或苯基時(shí)，則R2和R3一起形成羰基；q是1或2；且R4是-C2-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-2烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，所述基團(tuán)分別是未取代的或者被-OH、-OC1-4烷基、氟、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2取代；條件是當(dāng)R1是苯基，且R2和R3都是H時(shí)，則q是1；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是H、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)己基或苯基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中W是H。4.權(quán)利要求l的化合物，其中W與W—起形成環(huán)己基。5.權(quán)利要求l的化合物，其中W是OH。6.權(quán)利要求2的化合物，其中RS是OH。7.權(quán)利要求4的化合物，其中W是OH。8.權(quán)利要求1的化合物，其中RA是乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基曱基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。9.權(quán)利要求l的化合物，其中W是異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。10.權(quán)利要求5的化合物，其中R"是異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。11.權(quán)利要求7的化合物，其中R"是異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。12.權(quán)利要求l的化合物，其中W是H或d—6烷基，R"是H，R:是H或甲基，且W是環(huán)丙基或環(huán)丁基。13.選自下列的化合物[4-(環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；[4-(1-羥基-丙基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(羥基-苯基-曱基)-苯基]-(4-異丙基-哌溱-l-基)-曱酮；[4-(l-羥基-乙基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；[4_(1_羥基_2_曱基-丙基)_苯基]_(4-異丙基-哌。秦-1-基)-曱酮；(4一羥基甲基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基]-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；(4-羥基甲基-苯基)-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮；(4-環(huán)己烷羰基-苯基)-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-甲酮；[4-(l-羥基-丙基)-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；[4-(羥基-苯基-甲基)-笨基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；[4_(1_羥基-乙基)_苯基]_(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮；[4-(1-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-[4-(羥基-苯基-曱基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-[4-(l-羥基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-[4-(l-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-[4-(環(huán)己基-羥基-甲基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-(4-羥基曱基-苯基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(l-羥基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(環(huán)己基-雍基-曱基)-苯基]-曱酮；(4_環(huán)丁基_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷_(kāi)1-基)_[4-(羥基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(l-羥基-2-曱基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(4-羥基曱基-苯基)-甲酮；[4-(環(huán)己基-羥基-曱基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4_環(huán)丙基_哌溱_1_基)_[4-(羥基-苯基-甲基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-[4-(l-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；[4-(環(huán)己基-羥基-曱基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-曱酮;(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-(4-羥基曱基-苯基)-曱酮；(4-環(huán)己烷羰基-苯基)-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-曱酮；(4_環(huán)丙基_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(羥基-苯基-甲基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(l-羥基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-[4-(l-羥基-2-甲基-丙基)-苯基]-甲酮；(4-叔丁基-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-乙基-苯基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-環(huán)己基-苯基)-曱酮；(4_節(jié)基_苯基)_(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌溱-1-基)-(4-丙基-苯基)-曱酮；(4-丁基-苯基)-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-(4-戊基-苯基)-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-[4-(l-羥基-l-曱基-乙基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-[4-(l-羥基-環(huán)己基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)己基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)戊基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)戊基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[4-(1-羥基-環(huán)庚基)-苯基]-曱酮；和[4-(l-羥基-環(huán)庚基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；及其可藥用鹽。14.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。15.用于治療由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的藥物組合物，所述組合物包含(a)有效量的式(I)的化合物其中W是H、d—4烷基、單環(huán)Cw環(huán)烷基或苯基；R是H或曱基；或者W與R—起形成單環(huán)Cw環(huán)烷基；R3是H、OH或甲基；或者，當(dāng)W不是H或苯基時(shí)，則112和113—起形成羰基；q是1或2;且114是-C2.6烷基、-(33-6烯基、-03_6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d-2烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，所述基團(tuán)分別是未取代的或者被-OH、-OCw烷基、氟、-NH2、-NH(d-4烷基)或-N(CM烷基)2取代；條件是當(dāng)W是苯基，且RZ和RS都是H時(shí)，則q是l;或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述組合物還包含選自下列的活性組分Eh受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、Hg受體拮抗劑、血清素-去曱腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑、去甲腎上腺素能重?cái)z取抑制劑、非選擇性血清素重?cái)z取抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和莫達(dá)非尼。17.用于治療患有或診斷患有由組胺H3受體活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述方法包括給需要該治療的個(gè)體施用有效量的式①的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W是H、d—4烷基、單環(huán)。3-7環(huán)烷基或苯基；W是H或甲基；或者W與W—起形成單環(huán)C^環(huán)烷基；R是H、OH或甲基；或者，當(dāng)Ri不是H或苯基時(shí)，則112和113—起形成羰基；q是1或2;且R"是-C^6烷基、-(:3—6烯基、^3_6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d-2烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，所述基團(tuán)分別是未取代的或者被-OH、-OCw烷基、氟、-nh2、->^((:1-4烷基)或^((:1.4烷基)2取代；條件是當(dāng)W是苯基，且W和r^都是h時(shí)，則q是l;或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。19.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自癡呆、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知功能障礙、輕微的認(rèn)知功能受損、癡呆癥前期、注意力不集中的過(guò)多活動(dòng)癥、注意力缺乏癥以及學(xué)習(xí)和記憶障礙。20.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自學(xué)習(xí)能力削弱、記憶力受損和記憶力喪失。21.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自失眠、驚擾睡眠、伴有或不伴有猝倒的嗜眠發(fā)作、猝倒、睡眠/清醒動(dòng)態(tài)平衡障礙、自發(fā)性嗜眠、過(guò)度白天睡眠、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡癥和飛行時(shí)差反應(yīng)。22.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、抑郁癥、化療和輪班工作。23.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自精神分裂癥、雙相性障礙、躁狂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。24.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈、癲癇癥、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進(jìn)食障礙、肥胖癥和物質(zhì)濫用癥。25.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自抑郁癥、驚擾睡眠、疲勞、嗜睡癥、認(rèn)知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習(xí)能力削弱、注意力缺乏癥和進(jìn)食障礙。26.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述組合物還包含托吡酯。27.權(quán)利要求17的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自與年齡有關(guān)的認(rèn)知能力減退、REM-行為異常、良性體位性眩暈、耳鳴、運(yùn)動(dòng)障礙、多動(dòng)腿綜合征、眼睛相關(guān)疾病、黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。28.選自下列的化合物(4-環(huán)丙基-哌溱-1-基)-[4-(1-羥基-丙基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-(4-羥基曱基-苯基)-曱酮；(4-丁基-哌。秦-l-基)-(4-羥基甲基-苯基)-曱酮；和(4-仲丁基-哌溱-1-基)-(4-羥基甲基-苯基)-曱酮；及其可藥用鹽。全文摘要一些取代的苯甲酰胺化合物是可用于治療組胺H₃受體介導(dǎo)的疾病的組胺H₃受體調(diào)節(jié)劑。文檔編號(hào)C07D295/192GK101511807SQ200780032144公開(kāi)日2009年8月19日申請(qǐng)日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者A·小桑蒂蘭,B·D·阿利森,C·R·沙,M·A·勒塔維克,N·I·卡魯瑟斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司