作為RORγT抑制劑的3-環(huán)己烯基和環(huán)己基取代的吲哚和吲唑化合物及其用圖
【專利說(shuō)明】作為ROR Y T抑制劑的3-環(huán)己烯基和環(huán)己基取代的吲哚和 吲唑化合物及其用途
【背景技術(shù)】
[0001] 在由抗原遞呈細(xì)胞激活后，初始T輔助細(xì)胞經(jīng)歷克隆擴(kuò)增并將最終分化為細(xì)胞 因子分泌型效應(yīng)器T細(xì)胞，諸如Thl和Th2亞型。已經(jīng)鑒別了第三種且不同的效應(yīng)器亞 型，其在粘膜表面提供對(duì)細(xì)菌和真菌的免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用（Kastelein et al.，Annu. Rev. Immunol. 25:221-242, 2007)。該效應(yīng)器T輔助細(xì)胞亞型可基于其產(chǎn)生大量的 IL-17/F、IL-21和IL-22的能力而被區(qū)分開來(lái)，且稱為Thl7(Miossecetal·，NewEng· J. Med. 2361:888-898, 2009)。
[0002] 不同的T輔助細(xì)胞亞型的特征在于表達(dá)譜系特異性主要轉(zhuǎn)錄因子。Thl和Th2效 應(yīng)細(xì)胞分別表達(dá)Tbet和GATA3。視黃酸受體相關(guān)孤兒受體（ROR)的胸腺細(xì)胞/T細(xì)胞特 異性變體，即RORyT，在 Thl7 細(xì)胞中高度表達(dá)（He et al. ,Immunity 9:797-806,1998)。 尺01?丫1'屬于細(xì)胞核激素受體超家族（}1；[1'086 6七31.，13；[0(3116111.13；[(^115^.1^8· Comm. 205:1976-1983, 1994) eRORyT為RORy的截短形式，其缺乏第一個(gè)N-端的21個(gè)氨基 酸，且與在多個(gè)組織（心、腦、腎、肺、肝和肌肉）中表達(dá)的RORy不同的是，RORyT唯一地表 達(dá)于淋巴譜系和胚胎淋巴組織誘導(dǎo)物細(xì)胞中（Sun et al.，Science 288:2369-2372,2000; Eberl et al. , Nat Immunol. 5:64-73, 2004)0
[0003] 使用將RORy T開放讀碼框替換為GFP (綠色熒光蛋白）的雜合敲入小鼠的研宄顯 示，在小腸固有層（LP)的約10%的⑶4+T細(xì)胞中GFP組成型表達(dá)，其共同表達(dá)Thl7細(xì)胞 因子 IL-17/F 和 IL-22 (Ivanov et al·，Cell 126:1121-1133,2006)。在缺乏 RORy T 的小 鼠中，Thl7細(xì)胞的數(shù)目在LP中顯著降低；且在Thl7極化條件下體外刺激⑶4+T細(xì)胞導(dǎo)致 IL-17表達(dá)的急劇降低。這些結(jié)果進(jìn)一步經(jīng)RORy T在初始⑶4+T細(xì)胞中的被迫表達(dá)得到 證實(shí)，其導(dǎo)致誘導(dǎo) IL-17/F 和 IL-22 (Ivanov et al·，Cell 126:1121-1133,2006)。上述研 宄證實(shí)了 RORy T在Thl7譜系的分化和穩(wěn)定中的重要性。此外，已經(jīng)證實(shí)了 ROR家族成員 RORa 牽涉于 Thl7 分化和穩(wěn)定中（Yang et al·，Immunity 28:29-39,2008)。
[0004] 最近，顯示出ROR γ T在非-Thl7淋巴細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在這些研宄中，ROR γ T 在表達(dá)ThyUSCA-I和IL-23R蛋白的先天淋巴細(xì)胞中是至關(guān)重要的。在依賴于這些先天淋 巴細(xì)胞的小鼠結(jié)腸炎模型中的ROR rT基因中斷防止結(jié)腸炎進(jìn)展（Buonocore et al.，Nature 464:1371-1375, 2010)。此外，顯示出RORy T在其他非-Thl7細(xì)胞諸如肥大細(xì)胞中發(fā)揮 關(guān)鍵作用（Hueber et al.，J. Immunol. 184:3336-3340, 2010)。最后，對(duì)于淋巴組織誘導(dǎo) 細(xì)胞、NK T-細(xì)胞、NK 細(xì)胞（Eberl et al·，Nat. Immunol. 5:64-73, 2004)以及 γ-δ T-細(xì) 胞（Sutton et al·，Nat. Immunol. 31:331-341, 2009 ;Louten et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 123:1004-1011，2009)，報(bào)道有Thl7-型細(xì)胞因子的RORy T表達(dá)和分泌，這表明 ROR γ T在這些細(xì)胞亞型中的重要功能。
[0005] 基于IL-17生成細(xì)胞（Thl7或非-Thl7細(xì)胞）的作用，已經(jīng) 將RORyT鑒定為若干疾病的發(fā)病中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑（Louten et al.，J. Allergy Clin. ImmunoI. 123:1004-1011,2009 ；Annuziato et al. , Nat.Rev. Rheumatol. 5:325-331，2009)。這通過(guò)使用代表自身免疫疾病的若干疾病模型而得到證實(shí)。 小鼠中RORy基因的基因切除可防止實(shí)驗(yàn)性自身免疫疾病的進(jìn)展，諸如實(shí)驗(yàn)性自身免疫性 腦脊髓炎（EAE)和結(jié)腸炎的進(jìn)展（Ivanov et al·，Cell 126:1121-33, 2006 ;Buonocore et al., Nature 464:1371-1375, 2010)〇
[0006] 由于ROR γ T是Thl7-細(xì)胞和非-Thl7細(xì)胞中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑，對(duì)ROR γ T轉(zhuǎn) 錄活性的拮抗作用被預(yù)期為對(duì)自身免疫疾病具有有益效果，所述疾病諸如但不限 于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病、多發(fā)性硬化、炎性腸病、克羅恩病和哮喘（Annunziato et al. , Nat. Rev. Immunol. 5:325-331, 2009 ；Louten et al. , J. Allergy Clin. Immunol. 123:1004-1011,2009)。RORyT的拮抗作用也可在其它疾病中是有益的，所 述其它疾病的特征在于Thl7細(xì)胞的水平增加和/或Thl7標(biāo)志細(xì)胞因子諸如IL-17、 IL-22和IL-23的水平提高。所述疾病的實(shí)例為川崎病出&的&1.，(^1^跟 Immunol. 162:131-137,2010)和橋本甲狀腺炎（Figueroa-Vega et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab. 95:953-62, 2010)。另外的實(shí)例包括感染性疾病，諸如但不限于粘膜利 什曼?。˙oaventura et al.，Eur. J. Immunol. 40:2830-2836, 2010)。在每個(gè)上述實(shí)例中，可 通過(guò)RORa的同時(shí)抑制來(lái)增強(qiáng)所述抑制作用。
[0007] 已經(jīng)報(bào)道了調(diào)節(jié)1?(?丫1'的化合物。激動(dòng)劑的實(shí)例包括1'0901317和51?1078(1 &叩 et al.，ACS Chem. Biol. 5:1029-1034, 2010)。此外，已經(jīng)報(bào)道了拮抗劑，諸如7-氧合的固 醇類（Wang et al.，J. Biol. Chem. 285:5013-5025, 2009)和描述于 EP2181710A1 中的化合 物。
[0008] 眾多免疫和炎性病癥持續(xù)侵害世界范圍內(nèi)的數(shù)百萬(wàn)的患者。盡管已經(jīng)在治療這些 病癥中取得了顯著的進(jìn)展，但是目前的療法并未提供對(duì)于所有患者滿意的結(jié)果，這是因?yàn)?例如有害的副作用或不足的效力。需要更好療法的一個(gè)示例性免疫病癥為銀肩病。已經(jīng)開 發(fā)了各種療法以嘗試治療銀肩病。然而，銀肩病的傳統(tǒng)療法通常具有有毒的不良反應(yīng)。需 要更好治療的一個(gè)示例性炎性病癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。已經(jīng)開發(fā)了各種療法以嘗試治療該 病癥。然而，一些患者發(fā)展為對(duì)目前的療法具有抵抗。
[0009] 因此，存在對(duì)免疫病癥和炎性病癥的改善治療的需求。本發(fā)明解決了該需求并且 提供了其它相關(guān)的優(yōu)勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了改變輔調(diào)節(jié)蛋白與RORyT的相互作用且由此拮抗RORy T-介導(dǎo)的 轉(zhuǎn)錄活性的化合物，該化合物在治療RORy T-介導(dǎo)的疾病或病癥特別是自身免疫疾病和炎 性疾病中的用途，以及包含所述化合物和藥物載體的藥物組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 本發(fā)明提供式I的化合物 [0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式I的化合物或其藥用鹽或溶劑化物， 其中：
a為化學(xué)鍵或無(wú)化學(xué)鍵； X為CH2、C(0)、CRb; Y為CH、N、CRa;n= 0、1、2、3 或 4 ; A4 為CR4或N， A5 為CR5或N， A6 為CR6或N， A7 為CR7或N， 條件是A4-A7中的不多于兩個(gè)可為N; RaS(CH)烷基； Rb為（Ci_4)烷基； R1為 ⑴（C3_12)碳環(huán)基；或 (ii)4-至12-元雜環(huán)基， (i)和（ii)均任選取代有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)R8; R2為羥基羰基、羥基羰基（Cwtl)烷基或氨基甲酰基； R3為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、（Cp3)烷基C(0)0_、（Ch)烷基或（Ch)烷氧基，其中 (CV4)烷基和（CV4)烷氧基任選取代有一個(gè)或更多個(gè)鹵素； R4-R7獨(dú)立為H、鹵素、氨基、氰基、羥基、（Ci_3)烷氧基、（CV4)烷基、（Cchici)烷基）氨基羰 基、（―）（Cp6)烷基氣基幾基或氣基（Cp4)烷基，其中（Cp3)烷氧基、（Cp4)烷基、（Cchiq)燒 基）氣基幾基、（>)(Cp6)烷基氣基幾基和氣基（CV4)烷基任選取代有一個(gè)或更多個(gè)鹵素、
(tV1(l)烷基、鹵素、氣基、氛基、羥基、（Cp3)烷氧基，且其中m為1、2、3或4 ; R8為鹵素、氰基、氨基、硝基、羥基、H2NC(0)-、（CV3)烷氧基羰基、（二）烷基氨基羰 基、（Q_4)烷基、（C3_7)環(huán)烷基、（C3_5)雜環(huán)烷基、（C1-3)烷氧基氨基羰基、4-至8-元雜環(huán)基 幾基、（C3-6)環(huán)烷基氣基幾基、氣基（Cl-4)烷基氧基幾基或（C1J烷氧基，其中（Cp3)燒氧 基幾基、（^) (CV6)烷基氣基幾基、（Cp4)烷基、（Cl-3)烷氧基氣基幾基、4-至8-兀雜環(huán)基 幾基、（C3_6)環(huán)烷基氣基幾基、氣基（Cp4)烷基氧基幾基和（Cp3)烷氧基任選取代有氧代、 ((V4)烷基、羥基（CV3)烷基或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其具有式Ix 其中
X為CH2、C(0)、CRb; Y為CH、N、CRa;n= 0、1、2、3 或 4 ; A4 為CR4或N， A5 為CR5或N， A6 為CR6或N， A7 為CR7或N， 條件是A4-A7中的不多于兩個(gè)可為N; RaS(CH)烷基； Rb為（Ci_4)烷基； R1為 ⑴（C3_12)碳環(huán)基；或 (ii)4-至12-元雜環(huán)基， (i)和（ii)均任選取代有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)R8; R2為羥基羰基、羥基羰基（Cwtl)烷基或氨基甲?；?； R3為氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、（Cp3)烷基C(0)0_、（Ch)烷基或（Ch)烷氧基，其中 (CV4)烷基和（CV4)烷氧基任選取代有一個(gè)或更多個(gè)鹵素； R4-R7獨(dú)立為H、鹵素、氨基、氰基、羥基、（Ci_3)烷氧基、（CV4)烷基、（Cchici)烷基）氨基羰 基、（―）（Cp6)烷基氣基幾基或氣基（Cp4)烷基，其中（Cp3)烷氧基、（Cp4)烷基、（Cchiq)燒 基）氣基幾基、（>)(Cp6)烷基氣基幾基和氣基（CV4)烷基任選取代有一個(gè)或更多個(gè)鹵素、
(tV1(l)烷基、鹵素、氣基、氛基、羥基、（Cp3)烷氧基，且其中m為1、2、3或4 ; R8為鹵素、氰基、氨基、硝基、羥基、H2NC(0)-、（CV3)烷氧基羰基、（二）烷基氨基羰 基、（CV4)烷基、（C3_7)環(huán)烷基、（C3_5)雜環(huán)烷基、（CV3)烷氧基氨基羰基、4-至8-元雜環(huán)基羰 基、（C3_6)環(huán)烷基氣基幾基、氣基（Cp4)烷基氧基幾基或（Cp 3)烷氧基，其中（Cp3)烷氧基幾 基、（^) (CV6)烷基氣基幾基、（Cp4)烷基、（Cp3)烷氧基氣基幾基、4 -至8-兀雜環(huán)基幾基、 (C3_6)環(huán)烷基氣基幾基、氣基（Q_ 4)烷基氧基幾基和（Q_3)烷氧基任選取代有氧代、（Q_4)燒 基、羥基（C 1J烷基或一個(gè)