專利名稱：苯基氧基苯胺衍生物的制作方法
苯基氧基苯胺衍生物
背景技術(shù)：
外周型苯并二氮雜蕈受體(PBR)在多數(shù)器官內(nèi)均有表達(dá)，并且據(jù) 報(bào)道其表達(dá)在腦部激活的小膠質(zhì)細(xì)胞即作用為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的 免疫細(xì)胞的最小類型的膠質(zhì)細(xì)胞中增加。小膠質(zhì)細(xì)胞與包括巨噬細(xì)胞和 樹突細(xì)胞的其他吞噬細(xì)胞相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞據(jù)認(rèn)為是在保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)中 起若干重要作用的非?；钴S的細(xì)胞。它們還被認(rèn)為在諸如阿耳茨海默氏 病、癡呆、多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化的神經(jīng)退行性疾病中起作用。 小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生對(duì)損傷的炎癥反應(yīng)(乂 A^ra/"y7^ww加'o"， 2004， Jul 30;1(1):14.)。 PK11195(1)的C-ll同位素標(biāo)記型已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)炎癥 和PBR的體內(nèi)成像，但是對(duì)于穩(wěn)定的定量分析而言，其在腦中的信號(hào)不 夠高。
此外，已證實(shí)可能開發(fā)優(yōu)質(zhì)的正電子發(fā)射(superiorpositron-emitting) 配體如 ["C〗DAA1106(2)(e.g. Eur J Pharmacol. 1999 Apr 29;371(2-3):197-204 and Li伍Sci. 1999;64(16):1455-64)和["F]氟代乙烷 基DAA1106(3)(e.g. J. Nucl. Med.， (2006), 47, 43-50)用于PBR造影與 ["C]PK11195(1)相比，化合物2和3對(duì)PBR具有更高的結(jié)合親和力并且 在腦部累積更高。<formula>formula see original document page 17</formula>
涉及WO99/006353的同族專利中要求保護(hù)化合物2的非放射性型， 而涉及US 6，870,069的同族專利中要求保護(hù)化合物3。
化合物3可以如路線1所示，通過苯酚DAA1123(4)與["F]-l-溴-2-氟-乙烷(5)的垸基化反應(yīng)合成。該反應(yīng)的缺點(diǎn)是在苯酚垸基化(4+3)前必 須自三氟-甲磺酸-2-溴-乙基酯(6)合成試劑[18巧-1-溴-2-氟-乙垸(5)。基于 18F同位素半衰期僅111分鐘的事實(shí)，及時(shí)產(chǎn)生[18巧-1-溴-2-氟-乙烷(5)并 隨后以良好的收率實(shí)施烷基化是一個(gè)挑戰(zhàn)。路線1所示的兩步序列的放 射化學(xué)總收率通常低于10%收率。
已經(jīng)嘗試在一步法中通過自18F標(biāo)記的甲苯磺酸鹽7(J. Med. 0161!1.,(2004)，2228)起始直接合成化合物3。反應(yīng)在80。C和120。C之間進(jìn) 行。然而，該放射化學(xué)收率不可重現(xiàn)(2%-60%)。此外由于自所述目標(biāo)物 及反應(yīng)產(chǎn)生諸多雜質(zhì)極大地降低了效率，使得[18巧-(3)通常難以從反應(yīng)混 合物中提純(J. Med. Chem.，(2004), 2228)。
路線1(3)
路線2
從文獻(xiàn)(Biorg. Med. Chem.，(2004)， 12, "3)得知化合物7可通過烷基 化可商購獲得的1,2-二-甲苯磺酰氧基-乙烷自4制備(見路線3)。o.
o 、、o
OH
+
o中o
o 、、0
(7) (4)
路線3
化合物4通過催化氫化芐基醚制備(見路線4)。o.
OH
(4)
路線4
芐基醚8從硝基化合物9和醛10以一鍋法反應(yīng)制備(見路線5),
》
O o +
(9)
(10)
路線硝基化合物9從二氟化物(11)和苯酚通過親核芳香取代反應(yīng)合成。而 化合物10從苯酚12和節(jié)基溴制備(見路線6)。
存在僅在一步而不是兩步放射化學(xué)步驟內(nèi)合成"F-(3)的實(shí)用且滿足 需要的技術(shù)是有利的。副產(chǎn)物譜必須足夠簡單，以使預(yù)期產(chǎn)物"F-(3)可 容易地被純化。
此外，存在允許經(jīng)一步標(biāo)記為"F-(3)的化合物和中間體的便利的合 成途徑也是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I的新型化合物。 本發(fā)明提供式II的新型化合物。
本發(fā)明還提供制備從(5-氟-2-苯氧基苯基)#(5-甲氧基-2-(2-甲苯磺 酰氧基-乙氧基)-節(jié)基)乙酰胺(7)和式I或II代表的化合物的新方法。
本發(fā)明還提供制備^-(5-氟-2-苯氧基苯基)#(2-(2-[18巧氟乙氧基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺(3)的新方法。
具體實(shí)施例方式
在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式I的化合物
路線6<formula>formula see original document page 20</formula>
其中
R是
a) -OS(0)2-L
b) 氯、
c) 溴或
d) 碘。
在式I化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中，
R是
a) -OS(0)2-L
b) 溴或
c) 氯。
在式I化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中 R是
a) -OS(0)2-L或
b) 溴。 L是
a) 支鏈或者非支鏈烷基
b) 全鹵代烷基
c) 芳烷基
d) 烷基-苯基
e) (二垸基)-苯基
f) (三垸基)-苯基g) (烷氧基-苯基)
h) (硝基-苯基)
i) (鹵代苯基)
j)萘基(naphtyl)或
k)雜芳基 然而L不是(對(duì)-甲基)-苯基。 在式I化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中， L是
a) 甲基
b) 三氟甲基
b) 九氟丁基(nonafluorobutyl)
c) (硝基-苯基)
d) (鹵代苯基)
e) d-C6烷基苯基或
f) (2,4,6-三d-C6烷基)苯基 然而L不是(對(duì)-甲基)-苯基。
在式I化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中， L是
a) 甲基
b) 三氟甲基或
c) 九氟丁基。
式I化合物的優(yōu)選系列包括具有以下結(jié)構(gòu)的甲磺酰氧基和溴衍生在第二個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式n化合物，其是式i化合物可能的
其中a是
a) 氫
b) SiR、
c) CH2-Gd兩-Q
e) C(O)O陽E
f) 一(R2-苯基)
g) -((R2)2-苯基)
h) 四氫吡喃基
i) (l-烷氧基)-烷基j)(l-烷氧基)-環(huán)烷基k)烯丙基或l)叔丁基。
在式ii化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中，
a是
a) 氫
b) SiR、
c) CH2-G
d) 四氫吡喃基
原料:e) 烯丙基或
f) 叔丁基。
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A是
a) 氫
b) SiR、
c) CH2-G
d) 四氫吡喃基或
e) 叔丁基。G是
a) 苯基
b) 烷氧基
c) 二甲氧基苯基
d) 硝基苯基
e) 鹵代苯基
f) 二鹵代苯基
g) 氰基苯基
h) p-聯(lián)苯基
i) ?；被交鵭)三苯基
k)(甲氧基苯基)苯基l)二(甲氧基苯基)苯基m)a-萘基二苯基或n)氫
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，G是
a) 苯基
b) 甲氧基d) p-硝基苯基
e) p-氯代苯基或
f) 三苯基。
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，G是
a) 苯基
b) 甲氧基或
c) p-甲氧基苯基。Q是
a) 氫
b) d-C5支鏈或者非支鏈垸基
c) 鹵代甲基
d) 二鹵代甲基
e) 三鹵代甲基
f) 苯基
g) 聯(lián)苯基
h) 三苯基甲氧基甲基或
i) 苯氧基甲基。
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q是
a) 氫
b) 甲基
c) 苯基或
d) 苯氧基甲基。
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，
Q是a)甲基b)苯基。E是
a) 低級(jí)支鏈或者非支鏈垸基
b) 甲氧基甲基
c) 乙烯基
d) 烯丙基
e) 節(jié)基
f) 甲氧基苯基
g) 二甲氧基苯基或
h) 硝基苯基在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，E是
a) 甲基
b) 叔丁基
c) 甲氧基甲基或
d) 苯基
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，E是
a) 甲基c)叔丁基
b) 苯基
R1互相獨(dú)立地為
a) 低級(jí)支鏈或者非支鏈垸基
b) 苯基或。芐基，以及
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1互相獨(dú)立地為a)甲基b) 乙基
c) 異丙基
d) 叔丁基
e) 苯基或
f) 芐基
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中:
R1互相獨(dú)立地為
a) 甲基
b) 乙基
c) 異丙基
d) 叔丁基或
e) 苯基E"互相獨(dú)立地為
a) 甲氧基
b) 硝基
c) 鹵素，或
d) 氰基
在式II化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中，R"互相獨(dú)立地為
a) 甲氧基
b) 硝基
在式II化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中，W互相獨(dú)立地為
a) 甲氧基
b) 硝基式II化合物的優(yōu)選系列包括具有以下結(jié)構(gòu)的衍生物:
<formula>formula see original document page 27</formula>
除非另有相反的說明，如說明書和所附權(quán)利要求中所使用的術(shù)語"低級(jí)非支鏈或支鏈烷基"應(yīng)具有下列意義被取代的或未被取代的、直鏈或直鏈的一價(jià)或者二價(jià)的基團(tuán)，該基團(tuán)主要由碳和氫構(gòu)成，不包括非飽和現(xiàn)象并且具有1到8個(gè)碳原子，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、正戊基、l,l-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。
如此處自身或者作為另一基團(tuán)的一部分應(yīng)用的術(shù)語"芳基"是指單環(huán)或雙環(huán)的芳族基團(tuán)，其在環(huán)部分包含6到12個(gè)碳原子、優(yōu)選在環(huán)部分包含6到10個(gè)碳原子，如苯基、萘基或四氫萘基。此處所應(yīng)用的術(shù)語"雜芳基"是指具有5到14個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)；在環(huán)系中共享6、 10或14個(gè)兀(pi)電子；并且含碳原子和l、 2、 3或4個(gè)氧、氮或硫雜原子(其中雜芳基的實(shí)施例為噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、咕噸基、phenoxathiinyl、 2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H』引哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基(fUrazanyl)和吩噁嗪基)。
若本發(fā)明式I或II化合物存在手性中心或者其他形式的異構(gòu)中心，則本發(fā)明應(yīng)涵蓋所有形式的該異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。含有手性中心的化合物可以作為外消旋混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的混合物或者可以應(yīng)用眾所周知的技術(shù)分離所述外消旋混合物并可單獨(dú)使用各對(duì)映異構(gòu)體。在化合物中具有不飽和的碳-碳鍵雙鍵的情況下，順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體都在本發(fā)明范圍內(nèi)。在化合物可以互變異構(gòu)體形式如酮-烯醇互變異構(gòu)體存在的情況下，則不管是平衡地存在或主要以一種形式存在都應(yīng)被納入本發(fā)明范圍內(nèi)。
在第三個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制備N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-(5-甲氧基_2-甲苯磺酰氧基乙氧基芐基)乙酰胺(7)或者式I或II所代表的化合物的方法，其特征在于
a)將式III化合物
III<formula>formula see original document page 28</formula>用式IV的醛還原地N-烷基化
并隨后N-乙?；?，b)將式V的苯胺
V
用式VI的親電子試劑N-垸基化
VI
并隨后N-乙酰化，c)將苯酚4:用式VII的親電子試劑垸基化，
VII
或
d)將式VIII的化合物用式VI的親電子試劑N-垸基化
其中
x是
a) 硝基，或
b) 氨基，禾口 Z是
a) R
b) 甲苯磺酰氧基，或
c) O-A，禾口 其中R和A如上所定義。
在式VII化合物優(yōu)選的實(shí)施方案中， Z是
a) 甲磺酰氧基
b) 三氟甲磺酰氧基
c) 九氟丁磺酰氧基
d) 甲苯磺酰氧基
e) 溴
f) O-A
其中A如上所定義。
30在式W化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中， Z是
a) 甲磺酰氧基
b) 三氟甲磺酰氧基
c) 九氟丁磺酰氧基
d) 甲苯磺酰氧基
e) 溴
f) 羥基
g) (叔丁基二甲基)甲硅烷基氧基
h) (三異丙基)甲硅烷基氧基
i) 苯基
j)四氫吡喃基，或
k)叔丁基。 在式VD化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中， Z是
a) 甲磺酰氧基
b) 三氟甲磺酰氧基
c) 九氟丁磺酰氧基
d) 甲苯磺酰氧基 e條
f) 羥基
g) (叔丁基二甲基)甲硅烷基氧基
h) (三異丙基)甲硅烷基氧基 ii)苯基-甲基)氧基 jj)(2-四氫吡喃基)氧基，或 kk)叔丁基氧基。
R3是 a)R，或b)甲苯磺酰氧基
其中R如上所定義。
在式VI化合物更優(yōu)選的實(shí)施方案中， R3是
a)R
其中R如上所定義。
如路線4和6所示且如Biorg .Med. Chem.,(2004), 12, 423中所報(bào)道， 上述形成化合物7或式I和II化合物的方法避免了費(fèi)力的保護(hù)基策略。 在所提到的公開中，必須設(shè)置保護(hù)苯酚的"芐基"并在相對(duì)短的序列內(nèi) 脫保護(hù)。本發(fā)明的第三個(gè)方面提供一種合成適用于隨后的放射氟化 (mdiofluorination)反應(yīng)的前體的更集中的方法。
本發(fā)明第四方面涉及制備化合物3的方法，該方法特征在于僅在一 步放射化學(xué)步驟內(nèi)通過親核18F放射氟化化合物7或式I的化合物。與(J. Med.Chem.， (2004)， 2228)所公開的一步18F標(biāo)記法相比，本發(fā)明第四方 面提供額外的原料和域新參數(shù)，其允許18F氟化生成AK5-氟-2-苯氧基苯 基)-iV-(2-(2-["F]氟乙氧基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺(3)而不生成有害量的分 離成本高或難以分離的副產(chǎn)物。本發(fā)明包括親核18F放射氟化生成M(5-氟-2-苯氧基苯基)-AK2-(2-["F]氟乙氧基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺(3)的方 法，該方法的特征在于應(yīng)用以下所代表的原料
a) 在12rC-16(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)的化合物7和18F陰離子，以 及任選地隨后應(yīng)用酸，
或
b) 在5(TC到16(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)的式I化合物和"F陰離子。 在18F放射氟化生成AK5-氟-2-苯氧基苯基)-AH2-(2-["F]氟乙氧
基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺(3)的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的特征在于 應(yīng)用以下所代表的原料
a)在121°。到15(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)的化合物7和18F陰離子， 以及任選地隨后應(yīng)用濃度介于0.5N-6N之間的無機(jī)酸，或b)在75'C到15(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)的式I化合物和"F陰離子。 在18F放射氟化生成iV-(5-氟-2-苯氧基苯基)-AK2-(2-["F]氟乙氧
基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺(3)的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的特征在
于應(yīng)用以下所代表的原料
a) 在12rC到14(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)的化合物7和18F陰離子， 以及任選地隨后應(yīng)用濃度介于2N-6N的無機(jī)酸，或
b) 在85'C到14(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)的式I化合物和"F陰離子。 本發(fā)明的目的還通過制備化合物3的方法解決，
其特征在于
a)使化合物7與18F陰離子在121"到16(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)， 并任選地在獲得化合物3時(shí)加入酸，
b)使如權(quán)利要求1-6之一中所定義的式I化合物與18F陰離子在 5CTC到16(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，
a)使化合物7和18F陰離子在12rC到15(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)， 并任選地在獲得化合物3時(shí)加入至少一種濃度在0.5N-6N范圍內(nèi)的無 機(jī)酸， 或b)使式I化合物和18F陰離子在75。C到15(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。 優(yōu)選地，
a) 使化合物7和18F陰離子在121'C到14(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)， 并任選地在獲得化合物3時(shí)加入至少一種濃度在2N- 6N范圍內(nèi)的無機(jī) 酸，
或
b) 使式I化合物和18F陰離子在85°(3到14(TC范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。 在一個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，在a)和b)各反應(yīng)中，與18F陰離子的反應(yīng)在1
至60分鐘、優(yōu)選5至50分鐘、更優(yōu)選10至40分鐘范圍內(nèi)的期間實(shí)施。
本發(fā)明的目的還通過包含優(yōu)選如權(quán)利要求1-6之一中所定義的式I 化合物和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物解決。
本發(fā)明的目的還通過包含含有優(yōu)選如權(quán)利要求1-6之一中所定義的 式I化合物的密封小瓶的藥盒解決，其中，更優(yōu)選地，所述密封小瓶包 含預(yù)定量的所述化合物。
本發(fā)明的目的還通過作為藥物應(yīng)用的優(yōu)選如權(quán)利要求1-6之一中所 定義的式I化合物解決。
本發(fā)明的目的還通過如權(quán)利要求l-6之一中所定義的式I化合物在制 造診斷造影劑中的應(yīng)用解決，其中，優(yōu)選地，所述診斷造影劑用于使中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病成像。
如此處使用的術(shù)語"酸"是指無機(jī)酸，例如包括但不限于鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、高氯酸、磷酸、碳酸、硝酸或硫酸，或指合適的有機(jī)酸， 例如包括但不限于脂肪酸、脂環(huán)族酸(cycloaliphatic)、芳香酸、芳脂族 酸(araliphatic)、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸，其實(shí)例為甲酸、乙酸、三氟乙 酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、富馬酸、丙酮 酸、安息香酸、鄰氨基苯甲酸、mesylicacid、富馬酸、水楊酸、苯乙酸、 扁杉^酸、embonic acid、甲石黃酸、乙石黃酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、 甲苯磺酸和磺胺酸。
34如果在制備化合物3方法的上下文中使用了術(shù)語"至少一種濃度在 0.5N-6N范圍內(nèi)的無機(jī)酸"，這是指所提到的情況中至少一種無機(jī)酸具有 所示范圍內(nèi)的濃度。然而，該術(shù)語還應(yīng)被理解為包括其中使用多于一種 無機(jī)酸例如若干無機(jī)酸的混合物，且酸的總濃度即所有無機(jī)酸各自濃度 的總和在所示的0.5N-6N的范圍內(nèi)的情況。
18F陰離子的提供為本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知，并且在一個(gè)實(shí)施方案中 通過提供其中添加有如碳酸鉀或四烷基碳酸銨形式的堿的含水H18F獲 得。含水的H"F可以從同步加速器獲得。
重要的是放射氟化導(dǎo)致盡可能少的副產(chǎn)物以避免提純所需產(chǎn)物的困難。
如路線7所述，式I化合物例如化合物13可以被放射氟化以得到所 需的產(chǎn)物3 (參見圖la)。相對(duì)其中化合物7在任意溫度轉(zhuǎn)化至3的反應(yīng) (例如比較圖2b與3b和4b)，所述反應(yīng)引起較少的非放射活性副產(chǎn)物 (參見圖lb)。若在12(TC以上的溫度通過用18F陰離子處理放射氟化， 以化合物7作為原料還顯示出人意料的改善的副產(chǎn)物譜(比較圖2b與 4b)。假設(shè)比較式I化合物和化合物7的親核放射氟化反應(yīng)，顯然式I化 合物的放射氟化可以在任何溫度實(shí)施(參見例如圖5a和5b)。所述放射 氟化反應(yīng)可以在例如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的一般反應(yīng)容器(例如 Wheaton瓶)或者在微型反應(yīng)器中進(jìn)行。所述反應(yīng)可以通過一般的方法 例如油浴、加熱塊或微波加熱。此外，在進(jìn)行放射氟化化合物7或式I 化合物生成化合物3后向粗產(chǎn)物或反應(yīng)混合物中添加酸是有利的。用酸 處理可以出人意料地導(dǎo)致改善的副產(chǎn)物譜。
以碳酸鉀作為堿并以"穴狀化合物"("kryptofDc ")作為冠醚在二 甲基甲酰胺中進(jìn)行所述放射氟化反應(yīng)。而且可以使用技術(shù)人員所周知的 其他溶劑。這些可能的條件包括但不限于以二甲基亞砜和乙腈作為溶 劑和以四垸基銨和四烷基碳酸鱗(tertraalkyl phosphonium carbonate)作 為堿。水和/或醇可以作為共溶劑參與該反應(yīng)。放射氟化反應(yīng)進(jìn)行1到60
35分鐘。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是5至50分鐘。更優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是10至40分 鐘。
(13)
路線7
<formula>formula see original document page 36</formula><image>image see original document page 36</image><image>image see original document page 37</image>路線8描述通過式II化合物形成式I化合物的合成途徑的實(shí)例:
路線8
化合物4 (J. Med. Chem.; 47; 9; (2004); 2228 - 2235)可以通過利用 如受芐基保護(hù)的溴乙醇(Bioorg .Med. Chem. Lett.; 15; 22; (2005); 4989 -4993)、碳酸鉀和碘化鈉在二甲基甲酰胺中烷基化獲得醚15。而且其它 ^^包括但不限于碳酸銫或碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、四 烷基氫氧化物(tetra-alkylhydroxid)、氫化鈉和其他溶劑包括但不限于丙 酮、四氫呋喃、最后與水混合都是可能的。化合物15通過非均相催化和 氫脫保護(hù)。適合的反應(yīng)條件是例如鈀碳和異丙醇。其它可能用于這類脫 保護(hù)反應(yīng)的試劑和溶劑為技術(shù)人員所知并在T.Greene, "ProtectivEGroups in organic Synthesis", Wiley & Sons, 1999中列出。所得的醇13然后通過 利用例如甲磺酰氯、三乙胺和二氯甲烷轉(zhuǎn)化成化合物16。其它可能的溶 劑和堿包括但不限于二氯乙烷、醚、乙酸乙酯、二異丙基乙胺、DABCO ，。路線9描述形成式I化合物合成途徑的另一實(shí)例。
《
X
(17)
路線9
苯酚4可以通過利用1，2-二-甲磺酰氧基-乙烷(J. Med. Chem.;化H; (2004); 4300 - 4315)、碳酸鉀和碘化鈉在二甲基甲酰胺中烷基化獲得甲磺 酸酯13。而且其它堿包括但不限于碳酸銫或碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、四垸基氫氧化物、氫化鈉和其他溶劑包括但不限于丙酮、 四氫呋喃、最后與水混合都是可能的。
路線10描述通過式III化合物的還原地N-烷基化形成式I化合物的 合成途徑的另一實(shí)例
"CC。
(9)
(19)
路線10
39硝基-化合物9還原成相應(yīng)的苯胺18?？赡苡糜谶@類反應(yīng)的還原劑是 氫和鈀碳。苯胺18在與在二氯甲烷里的三乙酰氧基硼氫化鈉和醛21的 還原胺化反應(yīng)以及隨后與醋酸酐的乙酰化反應(yīng)中轉(zhuǎn)化獲得乙?；闹俦?胺22。其它有用的還原劑為技術(shù)人員所周知例如在甲醇里的氰基硼氫 化鈉或氫和非均相催化劑(例如鈀碳(Bioorg .Med. Chem. Lett; 15; 22; 2005; 4989 -4993)或氧化鉬)、二丁基氯化錫和苯基硅烷(org. Lett.; 25; 2005; 5653 - 5656)。四氫吡喃基醚22在酸性條件之下用甲苯磺?；?(tosylacid)在甲醇中脫保護(hù)產(chǎn)生醇16。隨后甲磺?；陨苫衔?3 在路線8已有所描述。
路線11描述通過式III化合物和式V的醛的還原N-烷基化形成式I 化合物的另一個(gè)合成途徑。
路線11
苯胺18 (式V化合物)可在與在二氯甲烷里的三乙酰氧基硼氫化鈉 和乙酸和醛23的還原的胺化反應(yīng)以及隨后與例如醋酸酐的乙?；磻?yīng) 中轉(zhuǎn)化獲得乙?；闹俦桨?3。其它有用的還原劑為技術(shù)人員所周知 例如在甲醇里的氰基硼氫化鈉或氫和非均相催化劑(例如鈀碳 (Bioorg .Med. Chem. Lett.; 15; 22; 2005; 4989 - 4993)或氧化銷)、二丁基氯 化錫和苯基硅烷(Org. Lett.; 25; 2005; 5653 - 5656)。通過使用碳酸鉀并 在二甲基甲酰胺中在與商購可得的苯酚19和1,2-二-甲磺酰氧基-乙烷(J.Med. Chem.; 47; 17; (2004); 4300 - 4315)的烷基化反應(yīng)中制備酸23。而且 其它堿包括但不限于碳酸銫或碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、 四烷基氫氧化物、氫化鈉和其他溶劑包括但不限于丙酮、四氫呋喃、最 后與水混合都是可能的。
路線12描述通過式III化合物和式V的醛的還原N-烷基化形成化合 物7的極相似的合成途徑。
<formula>formula see original document page 41</formula>路線12
路線13描述從式II化合物形成式I化合物的另一合成途徑，其中溴 化物25是適合用作用于親核18F放射氟化反應(yīng)生成化合物3的前體(原 料)。
(化) v (25)
路線13
通過技術(shù)人員所周知的方法將醇16轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴化物25。例如 用三苯基膦和四溴甲烷在二氯甲烷中處理醇16獲得溴化物25。路線14描述通過利用式V化合物和式VI的親電子試劑并隨后N-乙酰化形成式I或II化合物的另一個(gè)合成途徑的實(shí)例。
(13)
路線14
通過二-甲磺酸酯24烷基化苯胺18。由于更具活性的芐基離去基團(tuán)， 所述的烷基化選擇性高。隨后用醋酸酐或通過其它技術(shù)人員所周知的乙 ?；瘎㎞-乙?；苫衔?3。 二甲磺酸酯24是二-醇26通過技術(shù)人 員所周知的一般方法甲磺酰化反應(yīng)的產(chǎn)物。用2-氯-乙醇或別的在2-位上 有一離去基團(tuán)的2-取代的乙醇衍生物(例如2-溴-乙醇；comp. Farmaco Ed. Sci.; 14; (1959); 159， 170以及Tetrahedron; 59; 29; 2003; 5457 - 5468)從苯 酚25 (Rarechem)可以制備二-醇(26)。路線15描述通過利用式VIII化合物和式VI的親電子試劑形成式I 和II化合物的合成途徑的實(shí)例。
(18)
6
(27)
(31)
HO,
+
OH
<25)
、HO.
Br,
、^B
(30)
(28) (29)
路線15
使用醋酸酐和吡啶通過標(biāo)準(zhǔn)方法乙?；衔?8。使用碳酸銫作為
堿和DMF作為溶劑用溴化物28 (J. Med. Chem.; 47; 25; 2004; 6124-6127)烷基化化合物25的苯酚官能團(tuán)。而且其它可能的堿/溶劑組合包 括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、四氫呋喃和乙腈。用四-溴甲烷和 在四氫呋喃里的三苯基膦以"Appel反應(yīng)"溴化芐基醇29得到化合物30。 用在THF里的氫化鈉去質(zhì)子化酰胺27和用溴化物30取代得到化合物 31。使用酸或在例如四氫呋喃里的氟化物陰離子可以脫保護(hù)甲硅烷基醚 31得到化合物16 (路線8)(例如類似于J. Am Chem.Soc.; 128; 13; 2006; 4356-4364)"。
實(shí)施例
通用方法A (用0-保護(hù)的2-溴乙醇垸基化苯酚衍生物)
于O"C向在60ml無水DMF中的苯酚衍生物溶液(30mmol)中添加 35mmol碳酸銫。攪拌反應(yīng)混合物30min。逐滴加入溶解于10ml DMF中 的O-保護(hù)的2-溴-乙醇35mmol。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10-16小時(shí)。 蒸發(fā)溶劑和用乙酸乙酯和水稀釋殘余物。分離有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。通過使用乙 酸乙酯/己烷溶劑混合物為梯度的二氧化硅色譜法純化殘余物。
通用方法B (節(jié)醇衍生物Appd反應(yīng)生成相應(yīng)的溴化物)
逐部分添加CBr4 (30mmol)至冷卻的0。C的芐醇衍生物(20mmol)、 PPh3 GOmmol)和CH2Cl2 (500mL)的溶液中。移去冰浴和攪拌溶液過 夜。往混合物中加入硅膠并且在真空中除去溶劑?？焖僦V法(EtOAc/ 己垸)得到芐基溴衍生物。
通用方法C (N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺的烷基化)
于(TC逐滴向在20ml無水THF的12mmo1氫化鈉懸浮液添加溶解在 5ml無水THF中的10mmolN-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺。在室溫下攪 拌反應(yīng)混合物30分鐘。于0。C將溶解在5ml無水四氫呋喃中的12mmo1 溴化物逐滴加入反應(yīng)混合物。回流反應(yīng)混合物4小時(shí)。將混合物冷卻至 室溫并倒入劇烈攪拌的乙醚-水混合物中。分離有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取 水相三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。通過使用乙 酸乙酯/己烷溶劑混合物為梯度的二氧化硅色譜法純化殘余物。
通用方法D (對(duì)酸敏感的羥基保護(hù)基團(tuán)的酸性脫保護(hù))
在(TC逐滴添加在二氧六環(huán)(Aldrich)中的3ml 4N HC1溶液至在5ml 二氧六環(huán)中的3mmd羥基-受保護(hù)的化合物的溶液中。在4(TC攪拌反應(yīng) 混合物6小時(shí)。在0'C加入乙醚和飽和的碳酸氫鈉溶液。劇烈攪拌兩相 混合物20min。分離有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取水相三次?；旌嫌袡C(jī)相用 鹽水洗滌、硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯/己烷溶劑混合物為梯 度的二氧化硅色譜法純化殘余物。
實(shí)施例l
a)5-甲氧基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基卜苯甲醛(la)的合成
將在50ml DMF中的26.1g (125mmo1)的2-(2-溴-乙氧基)-四氫-口比喃(J. org. Chem.; 50; 22; (1985); 4238-4245)在0。C時(shí)逐滴加入至劇烈攪 拌的15.2g (lOOmmol)的2-羥基-5-甲氧基-苯甲醛和42.4g (130mmol) 碳酸銫在350ml DMF的溶液中。于70'C劇烈攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。 蒸發(fā)溶劑。添加200ml水和200ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相。分別用100ml 乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用 硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯己垸1:3) 純化粗產(chǎn)物。以8"/。收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物la (22.7g， 81mmol)。 MS-ESI: 281(M++ 1， 100).
元素分析 C 64.27%H 5.34%
測定 C 64.25%H 5.35%
b)5-氟-2-苯氧基-苯胺(lb)的合成
于2(TC用氫飽和攪拌的11.6 (50mmol)的4-氟-2-硝基-l-苯氧基-苯 和催化量的鈀碳在150mL異丙醇中的溶液的氣氛。于25'C劇烈攪拌反應(yīng) 混合物8小時(shí)。在硅藻土 (celite)上過濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液。添加 200ml水和200ml 二氯甲烷。分離有機(jī)相。分別用100ml 二氯甲垸萃取 水相三次。用50ml水和50ml鹽水洗漆合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有 機(jī)相并蒸發(fā)。使用粗產(chǎn)物lb而無需提純。以94%的收率獲得黃色油狀所 需產(chǎn)物lb (9.54g， 47mmo1)。
MS-ESI: 204(ivr+1， 100).
元素分析C 70.93% H 4.96% F 9.35% N 6.89% 測定 C71.00%H4.92%F9.33%N 6.87%
<0(5-氟-2-苯氧基-苯萄-{5-甲氧基-2-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧萄-節(jié) 基)-胺(lc)的合成
將14.8g (70mmd)的三乙酰氧基硼氫化鈉添加至攪拌的9.1g (45mmo1)的lb、 12.6g (45mmo1)的la和一滴冰醋酸(glaciaUcid) 在60ml二氯乙烷(pH=5)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并用5ml水稀釋。用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至pH-8-9。用二氯甲烷萃取混合 物三次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。以66%的收率 獲得黃色油狀所需粗產(chǎn)物lc (13.9g， 29.7mmo1)。使用粗產(chǎn)物lc而無需 提純。
MS-ESI:468(M++1， 89),
d) N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-(5-甲氧基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基-氧基)-乙氧 基-芐基)-乙酰胺(ld)的合成
添加4.37g(42.8mmol)的醋酸酐至在50ml吡錠中的5.0g( 10.7mmo1)
粗產(chǎn)物lc的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。 用水和鹽水洗漆有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸 乙酯己烷梯度1:8—1:4)純化粗產(chǎn)物。以84%的收率獲得所需產(chǎn)物ld (4.5g， 8.9mmo1)。
MS-ESI: 510(M++1， 100).
元素分析C 68.36% H 6.33% F 3.73% N 2.75% 測定C68.34%H6.34%F3.71%N 2.74%
e) N-(5-氟苯氧基-苯基)-N-p-P-羥基-乙氧基)-5-甲氧基-節(jié)基-乙酰胺 (le)合成
向在15ml甲醇中的1.53g (3.0mmo1) ld溶液中添加催化量的甲苯 磺?；帷Ｓ?5"C攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的乙 酸乙酯中。用冰冷的稀碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌上述溶液兩次并用硫 酸鎂干燥。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯己烷梯度1:4—1:2)純 化粗產(chǎn)物。以71%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物le (0.91g， 2.13mmo1)。
MS-ESI: 426(M++1， 100).
元素分析C 67.75% H 5.69% F 4.47% N 3.29% 測定C67.72%H5.71%F4.46%N 3.28%f) N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-[2-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基-芐基卜
乙酰胺(ll)的合成
在腸10。C向300mg (0.71mmo1) le和139mg (1.06mmo1) 二異丙基 乙胺在5ml 二氯甲垸的溶液中逐滴添加在0.5ml 二氯甲垸中的97mg (0.85mmo1)甲磺酰氯。在4小時(shí)時(shí)間內(nèi)將攪拌下的反應(yīng)混合物升溫至 室溫并用二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相。 有機(jī)相用硫酸鎂干燥。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯己烷梯度1:6 —1:2)純化粗產(chǎn)物。以88%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物lf (346mg， 0.62mmoDo
MS-ESI: 559(M++1， 60).
元素分析C 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 測定C59.62%H5.20%F3.78%N 2.77%
g) N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-(2-(2-"F氟-乙氧基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺 (lg)的合成
向裝有2.5mg在0.75ml乙腈中的穴狀化合物Kryptofix 222和0.5mg 碳酸鉀的Wheaton瓶中加入含氟水(2.2GBq， 250jil)。在氮?dú)饬飨陆?jīng)120 "C加熱IO分鐘除去溶劑。添加無水MeCN (lml)和如前所述蒸發(fā)。再 次重復(fù)這步驟。添加lg (2mg)在0.705ml無水DMF中的溶液。在130 "C加熱30分鐘后，使用分析HPLC分析粗反應(yīng)混合物ACE3-C18 50mm*4.6mm;溶劑7分鐘內(nèi)在水中的5%乙腈-95%乙腈，流速 2ml/min。 F-18標(biāo)記產(chǎn)物lg經(jīng)在分析HPLC上與非放射性的F-19氟標(biāo)準(zhǔn) 品共進(jìn)樣而確認(rèn)。粗產(chǎn)物(160MBq)通過制備HPLC柱純化 ACE5-C18-HL250mm*10mm ;溶劑62%乙腈-38%水，等度洗脫20min， 流速3ml/min。經(jīng)在分析HPLC上與非放射性的F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共進(jìn)樣 而確認(rèn)獲得所需產(chǎn)物lg (45MBq)。實(shí)施例2
3)2-(2-芐氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲醛(2a)的合成
將在50ml DMF中的26.9 (125mmo1)的(2-溴-乙氧基甲基)-苯 (Adrich)在(TC時(shí)逐滴加入至劇烈攪拌的15.2g (lOOmmol)的2-羥基 -5-甲氧基-苯甲醛和42.4g(130mmol)的碳酸銫在350ml DMF中的溶液。 于70'C劇烈攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。添加200ml水和200ml 乙酸乙酯。分離有機(jī)相。分別用100ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml 水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂千燥有機(jī)相并蒸發(fā)。通過二 氧化硅柱色ii法(梯度乙酸乙酯己烷1:3—1:2)純化粗產(chǎn)物。以86% 的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物2a (24.6g， 86mmo1)。
MS-ESI:287(M++1， 100).
元素分析C71.31%H 6.34%
測定 C71.29%H 6.35%
b) [2-(2-芐基氧基-乙氧基)-5-甲氧基-芐基-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-胺(2b) 的合成
將7.4g (35mmo1)的三乙酰氧基硼氫化鈉添加至攪拌的4.6g (23mmo1)的lb、 6.3g (23mmo1)的2a和一滴冰醋酸在35ml 二氯乙烷 (pH=5)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并用3ml水稀釋。用氫氧 化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至pH-8-9。用二氯甲烷萃取混合物三次。用水和 鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。以78%的收率獲得黃色油狀所 需粗產(chǎn)物2b (8.5g, 17.9mmo1)。使用粗產(chǎn)物2b而無需進(jìn)一步純化。 MS-ESI: 475(M++1， 81).
c) N-[2-(2-芐氧基-乙氧基)-5-甲氧基-芐基-N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰 胺(2c)的合成
添加4.37g (42.8mmo1)的醋酸酐至在50ml卩比啶中的5.08g (10.7mmo1)粗產(chǎn)物2b的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。用水、稀釋的硫酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相并用
硫酸鎂干燥。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯己垸梯度1:8—1:4) 純化所述粗產(chǎn)物。以79。/。的收率獲得所需產(chǎn)物2c (4.36g， 8.45mmo1)。 MS-ESI: 517(M++1， 100).
元素分析C 72.22% H 5.86°/。 F 3.68% N 2.72% 測定C72.20%H5.87%F3.67%N 2.71%
d) ]\-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-^(2-羥基-5-甲氧基-芐基)-乙酰胺(2d)的合成
于20。C用氫飽和攪拌的2.58g (5mmo1)的4-氟-2-硝基-l-苯氧基-苯 和5-甲氧基-2-羥基-l-甲苯磺酰氧基-苯基和催化量的鈀碳在35mL異丙 醇中的溶液的氣氛。于25"C劇烈攪拌反應(yīng)混合物7小時(shí)。在硅藻土上過 濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液的溶劑。添加10ml水和10ml二氯甲烷。分離 有機(jī)相。分別用10ml二氯甲烷萃取水相三次。用10ml水和10ml鹽水洗 滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。使用粗產(chǎn)物2d而無需提 純。以89。/。的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物2d (1.7g， 4.45mmo1)。
MS-ESI: 382(M++1， 100).
元素分析C 69.28% H 5.29% F 4.98% N 3.67% 測定C69.25%H5.30%F4.97%N 3.66%
實(shí)施例3
a)對(duì)應(yīng)于化合物4c或13的1\-(5-氟-2-苯氧基苯基)-]\-[2-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基芐萄乙酰胺(3a)的合成
將在50mlDMF中的27.3g (125mmo1)的1，2-二-甲磺?；趸?乙 烷(J.Med.Chem.; 47; 17; (2004); 4300 - 4315)在0。C時(shí)逐滴加入至劇烈 攪拌的38.1g (lOOmmol)的N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-(2-羥基-5-甲氧基 -芐基)-乙酰胺(Biorg.Med.Chem" (2004)， 12,423)和42.4g (130mmo1) 的碳酸銫在350ml DMF的溶液中。于7(TC劇烈攪拌反應(yīng)混合物6.5小時(shí)。 蒸發(fā)溶劑。添加200ml水和200ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相。分別用100ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用 硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜法(梯度乙酸乙酯己 垸1:6—l:2)純化粗產(chǎn)物。以85n/。的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物3a(42.8g， 85mmol)。
MS-ESI: 505(M++1， 78).
元素分析c 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 測定 C59.62%H5.21°/。
F 3.76%N 2.78%
實(shí)施例4
a)5-甲氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-苯甲醛(4a)的合成
于0。C向劇烈攪拌的15.2g (lOOmmol) 2-羥基-5-甲氧基-苯甲醛和 42.4g (130mmol)碳酸銫在350ml DMF的溶液中逐滴加入在50ml DMF 中的27.3g (125mmol) 1,2-二-甲磺?；趸?乙烷(J. Med. Chem.; 47; 17;(2004); 4300-4315)。于7(TC劇烈攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。 添加200ml水和200ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相。分別用100ml乙酸乙酯 萃取水相三次。用50ml水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干 燥有機(jī)相并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜法(梯度乙酸乙酯己烷1:6，乙 酸乙酯一1:2)純化該粗產(chǎn)物。以78%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物4a (21,4g， 78mmo1)。
MS-ESI:275(M++1， 100).
元素分析C48.17% H 5.14%
測定 C48.19% H 5.15%
&)(5-氟-2-苯氧基-苯基)-{5-甲氧基-2-[2-(甲磺酰氧基-)-乙氧基-節(jié)基}國胺 (4b)的合成
向攪拌的9.1g (45mmo1) lb、 12.3g (45mmo1) 4a和一滴冰醋酸在60ml 二氯乙垸中的溶液中(pl^5)加入14.8g (70mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。 將反應(yīng)混合物攪拌過夜并用5ml水稀釋。用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至pH-8-9。用二氯甲烷萃取混合物三次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相 并用硫酸鎂干燥。以62%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物4b U2.9g， 27.9mmo1)。使用粗產(chǎn)物4b而無需進(jìn)一步提純。 MS-ESI:463(M++1， 65).
c)對(duì)應(yīng)于化合物3a或13的]\-(5-氟-2-苯氧基-苯基)吞[2-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基-芐基卜乙酰胺(")
向在50ml吡啶中的4.94g (10.7醒ol)粗4b加入4.37g (42.8mmol)的
醋酸酐。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。用水和鹽水
洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯己烷
梯度1:8—1:4)純化所述粗產(chǎn)物。以80%的收率獲得所需產(chǎn)物4c (4.3g， 8.56mmo1)。
MS-ESI: 504(M++1， 78).
元素分析C 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 測定 C59.61%H5.19%F3.79%N 2.77%
實(shí)施例5
a) 5-甲氧基-2-(2-甲苯磺酰氧基-乙氧基)-苯甲醛(5a)的合成
于0匸向劇烈攪拌的15.2g (lOOmmol) 2-羥基-5-甲氧基-苯甲醛和 42.4g (130mmol)碳酸銫在350ml DMF的溶液逐滴加入在50ml DMF中的 46.3g (125mmo1)乙二醇二甲苯磺酸酉旨(ethylene glycol bis-tol畫e sulfonate) (AWrich)。于7(TC劇烈攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。添 加200ml水和200ml乙酸乙酯。分離有機(jī)相。分別用100ml乙酸乙酯萃 取水相三次。用50ml水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干燥 有機(jī)相并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜法(梯度乙酸乙酯己烷1:6，乙酸 乙酯一1:2)純化該粗產(chǎn)物。以75%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物5a (26.3g， 75腿o1)。
MS-ESI: 351(M++1， 100).元素分析 C 58.27% H 5.18% 測定 C58.27% H 5.17%
b)(5-氟-2-苯氧基-苯基H5-甲氧基-2-[2-(甲苯磺酰氧基-)-乙氧萄-節(jié)基〉-胺(5b)的合成
向9.1g (45mmo1) lb、 15.8g (45mmo1) 5a和一滴冰醋酸在60ml 二氯 乙烷的溶液(pH-5)中加入14.8g (70mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉。將反 應(yīng)混合物攪拌過夜并用5ml水稀釋。用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至 pH=8-9。用二氯甲烷萃取混合物三次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相并 用硫酸鎂干燥。以71%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物5b (17.2g， 32.0mmo1)。使用粗產(chǎn)物5b而無需提純。
MS-ESI: 539(M++1， 64).
(^-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-]\-[2-(2-甲苯磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基畫芐 基-乙酰胺(5c)的合成
向在50ml吡啶的5.75g (10.7mmol)粗5b溶液添加4.37g(42.8mmo1)
醋酸酐。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。用水和鹽水 洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯己垸 梯度1:8—1:4)純化所述粗產(chǎn)物。以74.5°/。的收率獲得所需產(chǎn)物5c(4.62g， 7.97mmo1)。
MS-ESI: 581(M++1， 100).
元素分析C 64.24% H 5.22% F 3.28% N 2.42% 測定C 64.22%H5.23%F3.26%N 2.41%
實(shí)施例6
a)N-(S-氟-2-苯氧基-苯基)-N-P-(2-溴-乙氧萄-5-甲氧基-芐基l-乙酰胺(6a) 的合成于(TC向攪拌的在無水二氯甲烷(35ml)中的1.69g (5.1mmol) CBr4禾口 2.89g (llmmol) PPh3溶液中加入2.04g (4,8mmol)的(le)。使反應(yīng)混合物 升至室溫并攪拌過夜，然后用醚稀釋并通過燒結(jié)漏斗過濾。濃縮濾液并 通過二氧化硅柱色譜法(梯度己烷-乙酸乙酯6:1—2:1)純化殘余物。以 64。/。的收率獲得所需產(chǎn)物6a (1.37g， 3.07mmo1)。
MS-ESI: 446(MBr79 + + 1 ， 100).
元素分析C 59.21% H 4.74% F 4.26% N 3.14% 測定 C 59.20% H 4.74%F 4.25% N 3.13%
實(shí)施例7
a) 2-(2-羥基甲基-4-甲氧基-苯氧萄-乙醇的合成
(TC時(shí)向攪拌中的7.7g (50mmol) 2-羥極甲基-4-甲氧基-苯酚 (Rarechem)和4.0g (100mmol)氫氧化鈉在300ml乙醇和150ml水的溶液中 加入5.6g(70mmol)2-氯乙醇。于7(TC劇烈攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng) 混合物冷卻至0。C并用3N HC1中和至？11=7。使混合物的體積減少為原 體積的五分之一。向殘余物添加二氯甲垸。過濾混合物并用150ml水和 150ml 二氯甲烷稀釋濾液。分離有機(jī)相。分別用200ml 二氯甲烷萃取水 相三次。用50ml水和50ml鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī) 相并蒸發(fā)。通過二氧化硅柱色譜法(梯度己垸:乙酸乙酯1:1 —己烷:乙酸 乙酯:甲醇l:10:0.1)純化該粗產(chǎn)物。以65。/。的收率獲得所需產(chǎn)物7a(6.44g; 32.5mmo1)。
MS-ESI: 199(M++ 1， 100).
元素分析C60.59% H 7.12%
測定 C64.22% H 5.23%
b) 甲磺酸2-(2-甲磺?；趸已跆?5-甲氧基-芐基酯的合成
-IO'C時(shí)向6.41g (32.3mmo1) 7a和13.9g (106mmol)二異丙基乙胺在 25ml 二氯甲垸的溶液中逐滴加入在5ml 二氯甲烷中的9.7g(85mmol)甲磺酰氯。在4小時(shí)期間內(nèi)將攪拌的反應(yīng)混合物升溫至室溫并用二氯甲烷稀 釋。用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相。
通過二氧化硅柱色譜法(乙酸乙酯:己烷梯度1:4—1:1)純化所述粗產(chǎn)物。 以72%的收率獲得黃色油狀所需產(chǎn)物7b (8.25g， 23.3mmo1)。
MS-ESI: 355(M++1， 100).
元素分析C40.67% H 5.12%
測定 C40.70% H 5.13%
c)N-(S-氟-!2-苯氧基-苯基)-N-卩-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-S-甲氧基-節(jié)基卜 乙酰胺(7c)的合成
0。C時(shí)向l.Olg (5讓o1) lb和4.24g (13.0mmol)碳酸銫在50ml DMF 的溶液中逐滴加入在2ml DMF中的531 mg (1.5mmo1) 7b。在7(TC將反 應(yīng)混合物劇烈攪拌5h。蒸發(fā)溶劑。加入50ml水和50ml乙酸乙酯。分離 有機(jī)相。分別用50ml乙酸乙酯萃取水相三次。用10ml水和10ml鹽水洗 滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。在5ml吡啶中稀釋粗產(chǎn) 物。加入2.17g(21.0mmol)的醋酸酐。攪拌反應(yīng)混合物過夜并倒入冰冷的 乙酸乙酯中。用水和鹽水洗漆有機(jī)相和用硫酸鎂干燥。通過硅膠柱色譜 法(乙酸乙酯己垸梯度1:8今l:4)純化粗產(chǎn)物。得到72%收率的黃色 油狀所需產(chǎn)物7c(543mg， 1.08mmo1)。
MS-ESI: 504(M++1， 89).
元素分析 C 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 測定 C 59,61% H 5.21% F 3.77% N 2.78%
實(shí)施例8
a)通過化合物7合成N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-(2-(2-["F氟乙氧基)-5-甲氧基芐基)乙酰胺(Sa)
向裝有2.5mg在0.75ml乙腈中的穴狀化合物Kiyptofix 222和0.5mg 碳酸鉀的Wheaton瓶中加入含氟水(2.5GBq， 250|il)。在氮?dú)饬飨陆?jīng)120 "C加熱IO分鐘除去溶劑。添加無水MeCN (lml)并如前所述蒸發(fā)。再次重復(fù)這歩驟。添加在0.705ml無水DMF中的7 (2mg)的溶液。在130 。C加熱30分鐘后，使用分析HPLC分析粗反應(yīng)混合物ACE3-C18 50mm *4,6mm;溶劑7分鐘內(nèi)在水中的5%乙腈-95%乙腈;流速2ml/min。 F-18標(biāo)記產(chǎn)物lg經(jīng)在分析HPLC上與非放射性的F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共進(jìn)樣 而確認(rèn)。粗產(chǎn)物(221MBq)通過制備HPLC柱純化ACE5-C18-HL 250mm *10mm;溶劑62%乙腈-38%水，等度洗脫20min，流速3ml/min。經(jīng)在 分析HPLC上與非放射性的F-19氟標(biāo)準(zhǔn)品共進(jìn)樣而確認(rèn)獲得所需產(chǎn)物 lg (55MBq)。
實(shí)施例9
a) 5-甲氧基-2-(2-三異丙基硅烷基氧基-乙氧基)-苯基]-甲醇的合成
對(duì)(2-溴-乙氧基)-三異丙基-硅垸(J. Med. Chem,; 47; 25; 2004; 6124 -6127)和2-羥基甲基-4-甲氧基-苯酚(Aldrich)應(yīng)用通用方法A。以87%的 收率獲得所需化合物9a。
MS-ESI: 355(M++1， 100).
元素分析C64.36%H 9.67%
測定 C64.38%H 9.68%
b) [2-(2-溴甲基-4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基-三異丙基-硅烷(9b)的合成
對(duì)9a應(yīng)用通用方法B。以73%的收率獲得所需化合物9b( 14.6mmol; 6.07g)。
MS-ESI:418(M++1， 100).
元素分析C54.67%H 7.97%
測定 C54.68%H 7.96%
c) N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-[5-甲氧基-2-(2-三異丙基硅垸基氧基-乙氧 基)-節(jié)萄-乙酰胺(9c)的合成
對(duì)N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺和9b應(yīng)用通用方法C。以56%的 收率獲得所需化合物9c (3.27g;5.61mmo1)。MS-ESI: 583(M++ 1
元素分析 C 測定 C
100).
68.13%
7.62%
68.14%
7,63%
d)從9c合成le
對(duì)9c應(yīng)用通用方法D。以89%的收率獲得所需化合物le(2.67mmo1， 1.14g)。
MS-ESI:426(M++1， 100).
元素分析 c 67.75% H 5.69% N 3.29% 測定 C67.74%H 5.70%N 3.29%
實(shí)施例10
a) 2-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基卜甲醇(10a)的合成。
對(duì)3-(2-溴-乙氧基)-丙烯(Chem. Soc. Jpn.; 55; 5; 1982; 1498-1503)和 2-羥甲基-4-甲氧基-苯酚(Aldrich)應(yīng)用通用方法A。以75%的收率獲得所 需化合物10a (22.5mmol; 5.4g)。
MS-ESI: 239(M++1， 100).
元素分析c 65.53%H 7.61%
測定 C65.54%H 7.60%
b) l-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-2-溴甲基-4-甲氧基-苯(10b)的合成。
對(duì)10a應(yīng)用通用方法B。以67%的收率獲得所需化合物10b (13.4mmol;4.03g)。
MS-ESI: 301/303(M++1， 80).
元素分析c 51.84%H 5.69%
測定 C 51.83%H 5.70%
0]\-[2-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-5-甲氧基-芐基]-]\-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺(10c)的合成
對(duì)N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺和10b應(yīng)用通用方法C。以49%的收率獲得所需產(chǎn)物10c (4.9mmol; 2.28g)。 MS-ESI:467(M十+1， 80). 元素分析C69.66%H 6.06% 測定 C69.64°/。H 6.07%
d) 從10c(10d)合成le
依據(jù)稍加修改的出自Syn. Lett.(2003), 1061-1063的方案，向在10ml 四氫呋喃中的2mmo1 (932mg) 10c和4mmo1 N,N-二甲基巴比妥酸溶液加 入0.04mmo1四(三苯基膦)鈀。將反應(yīng)混合物回流整夜。0。C時(shí)加入乙醚 和飽和碳酸氫鈉溶液。將兩相混合物劇烈攪拌20min.。分離有機(jī)相。用 乙酸乙酯萃取水相三次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鎂干燥和蒸 發(fā)。通過使用乙酸乙酯/己垸溶劑混合物為梯度的二氧化硅色譜法純化殘 余物。以84%的收率獲得所需化合物le (710mg， 1.68mmo1)。
MS-ESI:426(M++1， 100).
元素分析 C 67.75% H 5.69% N 3.29% 測定 C67.72%H 5.71%N 3.28%
e) 三氟-甲磺酸2-(2-{[乙?；?(5-氟-2-苯氧基-苯基)氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯氧基)-乙酯(10e)的合成
-1 (TC時(shí)向在6ml無水二氯甲烷中的426mg (lmmol)和400mg (5mmo1) 吡啶中的溶液逐滴加入423mg (1.5mmol)的三氟磺酸酐(trifluorosulphonic acid anhydride)。攪拌反應(yīng)混合物6h并倒入劇烈攪拌的乙醚-水混合物上。 分離有機(jī)相。用乙醚萃取水相三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鎂 干燥和蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯/己烷溶劑混合物為梯度的二氧化硅色譜 法純化殘余物。以77%的收率獲得所需化合物10e (430mg， 0.77mmo1)。
MS-ESI:426(M++1， 100).
元素分析 C 53.86% H 4.16% N 2.51% 測定 C53.88%H 4.17%N 2.51%
權(quán)利要求
1. 式I的化合物其中R在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自包括以下基團(tuán)的組中a)-OS(O)2-L，b)氯，c)溴，或d)碘，且其中L選自包括以下基團(tuán)的組中a)支鏈或者非支鏈烷基，b)全鹵代烷基，c)芳烷基，d)烷基-苯基，e)(二烷基)-苯基，f)(三烷基)-苯基，g)(烷氧基-苯基)，h)(硝基-苯基)，i)(鹵代苯基)，j)萘基，和k)雜芳基，條件是L不是(對(duì)-甲基)-苯基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是a) -05(0)2丄，b) 溴，或c) 氯。
3. 如權(quán)利要求1-2之一所述的化合物，其中R是a) -08(0)2丄或b) 溴。
4. 如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其中L是a) 甲基，b) 三氟甲基，b) 九氟丁基，c) (硝基-苯基)，d) (鹵代苯基)，e) C,-C6烷基苯基，或f) (2，4，6-三d-C6烷基)苯基， 條件是L不是(對(duì)-甲基)-苯基。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中L是a) 甲基，b) 三氟甲基，或c) 九氟丁基。
6. 如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其由下列結(jié)構(gòu)之一所代表:
7.式II的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>II其中A選自包括以下基團(tuán)的組中a) 氫，b) SiR、，c) CH2-G，d) C(O)-Q，e) C(O)O-E，f) -(R2-苯基)，g) -((R2)2-苯基)，h) 四氫吡喃基，i) (l-垸氧基)-烷基， j) (l-垸氧基)-環(huán)垸基，k)烯丙基，和1)叔丁基，其中G選自包括以下基團(tuán)的組中:a) 苯基，b) 烷氧基，c) 二甲氧基苯基，d) 硝基苯基，e) 鹵代苯基，f) 二鹵代苯基，g) 氰基苯基，h) p-聯(lián)苯基，i) 酰基氨基苯基， j)三苯基，k)(甲氧基苯基)苯基， 1) 二(甲氧基苯基)苯基， m) ci-萘基二苯基，和 n)氫，且Q選自包括以下基團(tuán)的組中a) 氫，b) d-Cs支鏈和非支鏈烷基，c) 鹵代甲基，d) 二鹵代甲基，e) 三鹵代甲基，f) 苯基，g) 聯(lián)苯基，h) 三苯基甲氧基甲基，和i) 苯氧基甲基，且E選自包括以下基團(tuán)的組中-a) 低級(jí)支鏈或者非支鏈烷基，b) 甲氧基甲基，c) 乙烯基，d) 烯丙基，e) 芐基，f) 甲氧基苯基，g) 二甲氧基苯基，和h) 硝基苯基，且R'選自包括以下基團(tuán)的組中a) 低級(jí)支鏈或者非支鏈垸基，b) 苯基，和c) 芐基，且^選自包括以下基團(tuán)的組中a) 甲氧基，b) 硝基，c) 鹵代，禾口d) 氰基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中A選自包括以下基團(tuán)的組中: a)氫，b) SiR13，c) CH2-G，d) 四氫吡喃基，e) 烯丙基，和f) 叔丁基。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物，其中A選自包括以下基團(tuán)的組中a) 氫，b) SiR、，c) CH2-G，d) 四氫吡喃基，和e) 叔丁基。
10. 如權(quán)利要求7-9之一所述的化合物，其中G選自包括以下基團(tuán) 的組中a) 苯基，b) 甲氧基，c) p-甲氧基苯基，d) p-硝基苯基，e) p-氯代苯基，禾口f) 三苯基。
11. 如權(quán)利要求9所述的化合物，其中G選自包括以下基團(tuán)的組中a) 苯基，b) 甲氧基，和c) p-甲氧基苯基。
12. 如權(quán)利要求7-11之一所述的化合物，其中Q選自包括以下基團(tuán) 的組中a) 氫，b) 甲基，c) 苯基，禾口d) 苯氧基甲基。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物，其中Q選自包括以下基團(tuán)的組中a) 甲基，禾口b) 苯基。
14. 如權(quán)利要求7-13之一所述的化合物，其中E選自包括以下基團(tuán) 的組中a) 甲基，b) 叔丁基，c) 甲氧基甲基，禾Pd) 苯基。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中E選自包括以下基團(tuán)的組中a) 甲基，c)叔丁基，禾口b) 苯基。
16. 如權(quán)利要求7-15之一所述的化合物，其中R選自包括以下基團(tuán) 的組中a) 甲基，b) 乙基，c) 異丙基，d) 叔丁基，e) 苯基，禾口f) 芐基。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中W選自包括以下基團(tuán)的組中a) 甲基，b) 乙基，c) 異丙基，d) 叔丁基，和e) 苯基。
18. 如權(quán)利要求7-17之一所述的化合物，其中W選自包括以下基團(tuán) 的組中a) 甲氧基，b) 硝基，禾口c) 氯。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其中f選自包括以下基團(tuán)的組中a) 甲氧基，禾nb) 硝基。
20. 如權(quán)利要求7-19之一所述的化合物，其由選自包括以下結(jié)構(gòu)的 組中的結(jié)構(gòu)所代表<formula>formula see original document page 10</formula>
21.制備如權(quán)利要求l-6或7-20之一所述的化合物、或者其中L是(對(duì)-甲基)-苯基的式I化合物的方法，其包括以下步驟a)將式III化合物<formula>formula see original document page 10</formula>用式IV的醛還原地N-垸基化<formula>formula see original document page 11</formula>并隨后N-乙酰化，或 b)將式V的苯胺V用式VI的親電子試劑N-垸基化<formula>formula see original document page 11</formula>、并隨后N-乙?；?c)將苯酚4<formula>formula see original document page 11</formula>用式vn的親電子試劑垸基化,<formula>formula see original document page 12</formula>或d)用式Y(jié)I的親電子試劑N-烷基化式VDI的化合物3巾X是a) 石肖基，或b) 氨基，且Z獨(dú)立地選自包括以下基團(tuán)的組中-a) R，b) 甲苯磺酰氧基，禾口c) O-A，且其中R和A如權(quán)利要求1-3和7-9之一中所定義，且fe獨(dú)立地選自 包括以下基團(tuán)的組中a) R，禾口b) 甲苯磺酰氧基，其中R如權(quán)利要求1-3之一中所定義。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中Z選自包括以下基團(tuán)的組中a) 甲磺酰氧基，b) 三氟甲磺酰氧基，c) 九氟丁磺酰氧基，d) 甲苯磺酰氧基，e) 溴，和f) O誦A，其中A如權(quán)利要求7-9之一中所定義。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中Z選自包括以下基團(tuán)的組中:a) 甲磺酰氧基，b) 三氟甲磺酰氧基，c) 九氟丁磺酰氧基，d) 甲苯磺酰氧基，e) 溴，f) 羥基，g) (叔丁基二甲基)甲硅垸基氧基，h) (三異丙基)甲硅垸基氧基，i) (苯基-甲基)氧基，j) (2-四氫吡喃基)氧基，禾口 k)叔丁基氧基。
24. 如權(quán)利要求21-23之一所述的方法，其中R3是 a) R其中R如權(quán)利要求1-3之一中所定義。
25. 制備化合物3的方法，其特征為(3)a)在121'C到160"C范圍內(nèi)的溫度下使化合物7與18F陰離子反應(yīng)，并任選地在獲得化合物3時(shí)加入酸，或者b)在50。C到16(TC范圍內(nèi)的溫度下使如權(quán)利要求1-6之一所定義的 式I化合物與"F陰離子反應(yīng)。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中a) 在12rC到15(TC范圍內(nèi)的溫度下使化合物7與18F陰離子反應(yīng)， 并任選地在獲得化合物3時(shí)加入至少一種濃度在0.5N-6N范圍內(nèi)的無機(jī) 酸，或者b) 在75t到15(TC范圍內(nèi)的溫度下使式I化合物與"F陰離子反應(yīng)。
27. 如權(quán)利要求25-26之一所述的方法，其中a) 在12rC到14(TC范圍內(nèi)的溫度下使化合物7與18F陰離子反應(yīng)， 并任選地在獲得化合物3時(shí)加入至少一種濃度在2N-6N范圍內(nèi)的無機(jī) 酸，或者b) 在85"C到14(TC范圍內(nèi)的溫度下使式I化合物與"F陰離子反應(yīng)。
28. 如權(quán)利要求25-27之一所述的方法，其特征在于在a)和b) 各反應(yīng)中，與18F陰離子的反應(yīng)在1至60分鐘、優(yōu)選5至50分鐘、更 優(yōu)選10至40分鐘范圍內(nèi)的期間實(shí)施。
29. 包含式I化合物、優(yōu)選如權(quán)利要求1-6之一中所定義的式I化合 物和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物。
30. 藥盒，其包括含有式I化合物、優(yōu)選如權(quán)利要求l-6之一中所定義的式I化合物的密封小瓶，其中更優(yōu)選地，所述密封小瓶含有預(yù)定量 的所述化合物。
31. 如權(quán)利要求l-6之一中所定義的式I化合物作為藥物的應(yīng)用。
32. 如權(quán)利要求l-6之一中所定義的式I化合物在制備診斷造影劑中 的應(yīng)用。
33. 如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中所述的診斷造影劑用于使中樞 神經(jīng)系統(tǒng)疾病成像。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯基氧基苯胺衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C233/88GK101535241SQ200780040876
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月4日
發(fā)明者A·羅特爾, L·萊曼 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司