專利名稱：2－苯氧基苯胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有Na+/Ca2+交換系統(tǒng)抑制作用的2-苯氧基苯胺衍生物。
背景技術：
在現有技術中能夠選擇性地抑制Na+/Ca2+交換系統(tǒng)并防止細胞中的Ca2+過載的化合物被認為在局部缺血性缺血或再灌注后的細胞損傷機制中具有重要作用，有已知的這類化合物公開于日本專利公開7-41465和WO97/09306中。但是，還未發(fā)現任何具有苯氧基苯胺骨架的具有Na+/Ca2+交換系統(tǒng)的抑制作用的化合物。
發(fā)明的公開作為對具有Na+/Ca2+交換系統(tǒng)抑制作用的化合物廣泛研究的結果，本發(fā)明人發(fā)現了幾種具有苯氧基苯胺骨架的化合物能達到所述目的，在該發(fā)現的基礎上完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及式(1)代表的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽

其中R1是氫原子或低級烷氧基，R2是鹵原子或硝基，且R3是氫原子或鹵原子。
而且，本發(fā)明涉及含有上述化合物或其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
此外，本發(fā)明也涉及含有上述化合物或其藥用鹽作為活性成分的用于治療或預防局部缺血性心臟病，局部缺血性腦疾病或局部缺血性腎病的藥物組合物。
此外，本發(fā)明也涉及上述化合物或其藥用鹽用于生產治療或預防局部缺血性心臟病，局部缺血性腦疾病或局部缺血性腎病的藥物組合物的用途。
此外，本發(fā)明也涉及治療或預防局部缺血性心臟病，局部缺血性腦疾病或局部缺血性腎病的方法，該方法包括給人服用藥理有效量的上述化合物或其藥用鹽的步驟。
此外，本發(fā)明涉及用于在溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術或器官移植期間保護細胞的含有上述化合物或其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
而且，本發(fā)明也涉及用上述化合物或其藥用鹽生產用于在溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術或器官移植期間保護細胞的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及在溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術或器官移植期間保護細胞的方法，該方法包括給人服用藥理有效量的上述化合物或其藥用鹽的步驟。
在本發(fā)明中，低級烷氧基是指直鏈或支鏈的C1-6烷氧基，且其具體的實例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，己氧基和異己氧基。
鹵原子是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
在本發(fā)明中，從對于抑制Na+/Ca2+交換系統(tǒng)的作用來看，優(yōu)選的苯氧基苯胺衍生物是其中R1是乙氧基或丙氧基的式(1)化合物。
R2和R3優(yōu)選相同或不同，并且分別為鹵原子，且更優(yōu)選為氟原子。
本發(fā)明化合物可以例如根據下列制備流程圖(其中R1，R2和R3定義如上，X是氟原子或氯原子，和Y是氯原子，溴原子或碘原子)而制備。

即，將式(2)化合物和4-羥基苯乙酮在堿存在下反應得到式(3)化合物。
此處所用的堿的實例是有機和無機堿，如叔丁醇鉀，氫氧化鈉和氫化鈉。反應溶劑可以用N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等。反應溫度從室溫至回流溫度。
然后，將式(3)化合物與過酸反應得到式(4)化合物。
此處所用過酸的實例是間氯過苯甲酸和過乙酸。這里所用的反應溶劑是氯仿，二氯甲烷等。反應溫度從0℃至室溫。
將式(4)化合物在堿存在下脫乙?；玫绞?5)化合物。
此處所用堿的實例是氫氧化鈉，氫氧化鉀和碳酸鉀。反應溶劑可以用水，甲醇，乙醇等等，它們可以單獨或混合使用。反應溫度優(yōu)選從0℃至回流溫度。
將式(5)化合物與式(6)化合物在堿存在下反應得到式(7)化合物。
此處所用的堿的實例是有機或無機堿，如叔丁醇鉀，氫氧化鈉，氫化鈉和碳酸鉀。反應溶劑可以用丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等等。反應溫度從室溫至回流溫度。
將式(7)化合物還原得到本發(fā)明的式(8)化合物。
此處所用的還原劑可以是鐵-氯化銨，鐵-乙酸，披鈀碳-氫氣，氫化鋁鋰，氯化鎳-硼氫化鈉等等。這里所用的反應溶劑是水，甲醇，乙醇，四氫呋喃等等，它們可以單獨或混合使用。反應溫度優(yōu)選從0℃至回流溫度。
而且，如果需要，可以將式(5)化合物還原得到式(9)化合物，然后再將其與式(6)化合物在堿存在下反應，因此得到式(8)代表的本發(fā)明化合物。
此處所用堿的實例是有機和無機堿如叔丁醇鉀，氫氧化鈉，氫化鈉和碳酸鉀。此處所用的反應溶劑是丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等等。反應溫度從室溫至回流溫度。
如果需要，本發(fā)明的式(8)化合物也可以通過將式(9)化合物用常規(guī)的保護基如叔丁氧羰基和乙?；鶎Π被M行保護，并將所得化合物與式(6)化合物反應然后再脫保護而得到。
而且，式(7)化合物也可以通過將式(10)化合物與式(2)化合物在堿存在下反應而得到。
此處所用堿的實例是有機和無機堿如叔丁醇鉀，氫氧化鈉和氫化鈉。此處所用的反應溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等等。反應溫度從室溫至回流溫度。
式(9)化合物也可以根據下列制備流程圖而制備。

(其中R1，R2，R3，X和Y定義如上)。
即，將式(2)化合物與4-(芐氧基)苯酚在堿存在下反應得到式(11)化合物。
此處所用堿的實例是有機和無機堿如叔丁醇鉀，氫氧化鈉和氫化鈉。此處所用的反應溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等等。反應溫度從室溫至回流溫度。
然后，將式(11)化合物還原得到式(9)化合物。
此處所用還原劑是在氫氣氛中的金屬催化劑如披鈀-碳，氧化鉑等。此處所用的溶劑是甲醇，乙醇，乙酸等，并且如果需要它們可以與N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等混合使用。反應溫度從0℃至回流溫度。
本發(fā)明化合物可以以用適宜的已知載體和稀釋劑制備的適宜劑型(片劑，丸劑，膠囊，顆粒劑，干糖漿，注射劑等)口服或非腸道給藥。
固體制劑可以用各種添加劑(如填料，崩解劑，粘合劑，潤滑劑，包衣劑等)用攪拌制粒，流化床制?；虮澜庵屏７椒ㄖ苽?。
如果需要，可加入抗氧化劑，包衣劑，著色劑，矯味劑，表面活性劑，增塑劑和其它成分。
根據本發(fā)明的藥物制劑中有效成分的劑量根據患者的年齡，體重或給藥途徑而變化，但成人通常是從0.1至1000mg/天，并且可以單劑量或分劑量服用。工業(yè)實用性本發(fā)明化合物可以有效地抑制Na+/Ca2+交換系統(tǒng)，因此，它們可以抑制細胞中Ca2+的過載，防止局部缺血性缺血或再灌注后的細胞損傷，可用于治療或預防局部缺血性心臟病(如心肌梗塞)，局部缺血性腦疾病(如腦梗塞)或局部缺血性腎病，并還在外科治療如溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術和器官移植期間有效地保護細胞。
本發(fā)明的最佳實施方式通過下列參考實施例，實施例和試驗更詳細地說明本發(fā)明。而且，實施例1至17制備的化合物的結構式見表1。
表1

參考實施例14-(3，4-二氟芐氧基)苯酚(1)在3，4-二氟芐基溴(7.94g，38mmol)和4-羥基苯乙酮(5.22g，38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸鉀(6.00g，43mmol)，然后攪拌20小時。將反應溶液傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取，將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析純化[洗脫劑；己烷-乙酸乙酯(4∶1)]得到4-(3，4-二氟芐氧基)苯乙酮(9.75g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.54(s，3H)，5.07(s，2H)，6.98(d，J＝9 Hz，2H)，7.10-7.33(m，3H)，7.94(d，J＝9 Hz，2H).
(2)在4-(3，4-二氟芐氧基)苯乙酮(9.03g，34.5mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(5.95g，34.5mmol)，然后室溫攪拌20小時。在反應溶液中加入間-氯過苯甲酸(1.07g，6.2mmol)，然后室溫攪拌3天。過濾除去沉淀的不溶物，將濾液依次用硫代硫酸鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌，并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將所得粗晶用乙醇重結晶得到乙酸4-(3，4-二氟芐氧基)苯酯(6.97g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)； 2.28(s，3H)，5.00(s，2H)，6.93(d，J＝9 Hz，2H)，7.02(d，J＝9 Hz，2H)，7.08-7.30(m，3H).
(3)在乙酸4-(3，4-二氟芐氧基)苯酯(6.77g，24.4mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸鉀(3.36g，24.3mmol)，然后回流3小時。靜置過夜后，將反應溶液傾倒入水中，用鹽酸酸化并用氯仿萃取。減壓蒸發(fā)溶劑得到標題化合物(5.68g)，可不用純化直接用于下一步反應中。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.54(s，1H)，4.94(s，2H)，6.75(d，J＝9 Hz，2H)，6.84(d，J＝9 Hz，2H)，7.06-7.29(m，3H).
用與參考實施例1相同的方法合成下列參考實施例2至6的化合物。參考實施例2
4-(3，5-二氟芐氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.45(s，1H)，4.99(s，2H)，6.68-6.88(m，5H)，6.95(dd，J＝2，9 Hz，2H).參考實施例34-(2，3-二氟芐氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.45(bs，1H)，5.09(s，2H)，6.76(d，J＝9 Hz，2H)，6.87(d，J＝9 Hz，2H)，7.03-7.33(m，3H).參考實施例44-(2，5-二氟芐氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.58(bs，1H)，5.05(s，2H)，6.76(d，J＝9 Hz，2H)，6.87(d，J＝9 Hz，2H)，6.93-7.10(m，2H)，7.18-7.28(m，1H).參考實施例54-(2，6-二氟芐氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.62(bs，1H)，5.06(s，2H)，6.76(d，J＝9 Hz，2H)，6.85-7.00(m，4H)，7.25-7.40(m，1H).
參考實施例64-(2，4-二氟芐氧基)苯酚1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.51(s，1H)，5.01(s，2H)，6.72-6.95(m，6H)，7.46(dt，J＝6，9 Hz，1H).參考實施例74-(2-硝基苯氧基)苯酚(1)在4-羥基苯乙酮(5.44g，40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入叔丁醇鉀(4.48g，40ml)，接著攪拌30分鐘。然后，加入1-氟-2-硝基苯(5.64g，40mmol)，接著在150℃攪拌8小時。靜置過夜后，將反應溶液在150℃進一步攪拌6小時，傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑；氯仿)得到4-(2-硝基苯氧基)苯乙酮(7.41g)。1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.59(s，3H)，7.04(d，J＝9 Hz，2H)，7.18(d，J＝8 Hz，1H)，7.35(t，J＝8 Hz，1H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.99(d，J＝9 Hz，2H)，8.04(d，J＝8 Hz，1H).
(2)在4-(2-硝基苯氧基)苯乙酮(7.14g，27.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(5.27g，30.6mmol)，接著室溫攪拌48小時。將反應溶液用氯仿稀釋，依次用硫代硫酸鈉水溶液，碳酸鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析純化[洗脫劑；乙酸乙酯-己烷(1∶9)]得到乙酸4-(2-硝基苯氧基)苯酯(6.37g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.31(s，3H)，7.03-7.25(m，6H)，7.53(t，J＝8 Hz，1H)，7.96(d，J＝8 Hz，1H)(3)在乙酸4-(2-硝基苯氧基)苯酯(6.32g，23.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸鉀(6.39g，46.3mmol)，接著回流3小時。將反應溶液傾倒入水中，用鹽酸酸化并用氯仿萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到標題化合物(5.35g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；4.98(bs，1H)，6.85(d，J＝9 Hz，2H)，6.89(d，J＝8 Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，7.14(t，J＝8 Hz，1H)，7.47(t，J＝8 Hz，1H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)參考實施例81-氯-4-乙氧基-2-硝基苯在4-氯-3-硝基苯酚(5.21g，30mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入乙基碘(5.94g，38mmol)和碳酸鉀(4.53g，33mmol)，接著在50℃攪拌5小時。靜置過夜后，將反應溶液傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析純化[洗脫劑；乙酸乙酯-己烷(1∶4)]得到標題化合物(5.72g)。
m.p.48-49.5℃參考實施例91-氯-4-異丙氧基-2-硝基苯用4-氯-3-硝基苯酚和2-碘丙烷按照與參考實施例8相同的方法制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；1.35(d，J＝6 Hz，6H)，4.56(sext，J＝6 Hz，1H)，7.03(dd，J＝3，9 Hz，1H)，7.36(d，J＝3 Hz，1H)，7.41(d，J＝9 Hz，1H)參考實施例105-乙氧基-2-(4-羥基苯氧基)苯胺(1)在4-(芐氧基)苯酚(5.68g，28.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入叔丁醇鉀(3.50g，31.2mmol)，攪拌10分鐘后，向反應溶液中加入1-氯-4-乙氧基-2-硝基苯(5.73g，28.4mmol)，然后在150℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫，傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將所得粗晶體用甲醇重結晶得到4-[4-(芐氧基)苯氧基]-3-硝基苯乙醚(7.18g)。
m.p.96-96.5℃。
(2)在4-[4-(芐氧基)苯氧基]-3-硝基苯乙醚(4.26g，11.7mmol)的乙醇(70ml)和四氫呋喃(50ml)的混合溶液中加入10％披鈀碳(430g)，接著在室溫和氫氣中攪拌過夜。過濾除去不溶物后，減壓蒸發(fā)溶劑。將所得粗晶體用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合物重結晶得到標題化合物(2.63g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.30(t，J＝6Hz，3H)，3.90(q，J＝6 Hz，2H)，4.80(bs，2H)，6.05(dd，J＝2，8 Hz，1H)，6.35(d，J＝2 Hz，1H)，6.60(d，J＝8 Hz，1H)，6.65-6.77(m，4H)，9.05(s，1H)參考實施例112-4-(羥基苯氧基)-5-甲氧基苯胺按照與參考實施例10相同的方法用4-(芐氧基)苯酚和4-氯-3-硝基苯甲醚制備得到標題化合物。
m.p.105-106℃。參考實施例122-4-(羥基苯氧基)苯胺按照與參考實施例10相同的方法用4-(芐氧基)苯酚和1-氟-2-硝基苯制備得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)； 4.84(s，2H)，6.48(dt，J＝2，8 Hz，1H)，6.63(dd，J＝2，8 Hz，1H)，6.67-6.87(m，6H)，9.16(s，1H)實施例12-[4-(3，4-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽(1)在4-(3，4-二氟芐氧基)苯酚(1.00g，4.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入叔丁醇鉀(0.47g，4.2mmol)，接著室溫攪拌30分鐘。在反應溶液中加入1-氟-2-硝基苯(0.60g，4.3mmol)，接著在150℃攪拌5小時。靜置過夜后，將反應溶液傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑；氯仿)得到1-[4-(3，4-二氟芐氧基)苯氧基]-2-硝基苯(1.41g)m.p.74-75℃(2)在1-[4-(3，4-二氟芐氧基)苯氧基]-2-硝基苯(0.96g，2.7mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入鐵粉(0.75g，13.4mg-原子)和氯化銨(0.09g，1.7mmol)的水(10ml)溶液，接著回流3小時。將反應溶液冷卻至室溫，過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用硫酸鎂干燥。除去干燥劑后，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，然后攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的結晶并干燥得到標題化合物(0.92g)。
m.p.195-196℃。
用與實施例1相同的方法合成下列實施例2-14的化合物。實施例22-[4-(3，5-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽m.p.174.5-176.5℃。實施例32-[4-(2，3-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽m.p.178.5-179.5℃。實施例42-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；5.13(s，2H)，6.78(dd，J＝2，8 Hz，1H)，7.03-7.18(m，6H)，7.25-7.50(m，4H)實施例52-[4-(2，6-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽m.p.163.6-166.4℃。實施例62-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，3.96(q，J＝7.0 Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.38-7.50(m，10H)實施例72-[4-(2，6-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽m.p.199-200.5℃。實施例82-[4-(2，4-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽m.p.181.5-183℃。實施例9
5-乙氧基-2-[4-(3-氟芐氧基)苯氧基苯胺1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，3.77(brs，2H)，3.98(q，J＝7.0 Hz，2H)，5.02(s，2H)，6.25(dd，J＝2.9，8.8 Hz，1H)，6.37(d，J＝2.9 Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.95-7.06(m，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.35(dt，J＝5.9，7.9 Hz，1H)實施例102-[4-(2，3-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.31(t，J＝7Hz，3H)，3.97(q，J＝7 Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.65(dd，J＝3,9 Hz，1H)，6.79(d，J＝9 Hz，1H)，6.91(d，J＝3 Hz，1H)，6.98(d，J＝9 Hz，2H)，7.07(d，J＝9 Hz，2H)，7.21-7.53(m，3H)實施例112-[4-(2，4-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.96(q，J＝7 Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.60(dd，J＝3,9 Hz，1H)，6.77(d，J＝9 Hz，1H)，6.83(d，J＝3 Hz，1H)，6.95(d，J＝9 Hz，2H)，7.05(d，J＝9 Hz，2H)，7.14(dt，J＝3,7 Hz，1H)，7.32(dt，J＝3,9 Hz，1H)，7.63(dt，J＝7，9 Hz，1H)實施例122-[4-(3，4-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.30(t，J＝6Hz，3H)，3.96(q，J＝6 Hz，2H)，5.04(s，1H)，6.47-6.56(m，1H)，6.70-6.78(m，2H)，6.97(d，J＝7 Hz，2H)，7.02(d，J＝7 Hz，2H)，7.26-7.36(m，1H)，7.39-7.59(m，2H)實施例132-[4-(3，5-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.29(t，J＝7Hz，3H)，3.95(q，J＝7 Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.42-6.58(m，1H)，6.65-6.83(m，2H)，6.95(d，J＝7 Hz，2H)，7.00-7.05(m，3H)，7.15-7.28(m，3H)實施例142-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]-5-異丙氧基苯胺鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；1.24(d，J＝6Hz，6H)，4.48(sext，J＝6 Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.58(dd，J＝3，9 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，6.81(d，J＝3Hz，1H)，6.96(d，J＝9 Hz，2H)，7.07(d，J＝9 Hz，2H)，7.20-7.47(m，3H)實施例152-[4-(3-硝基芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽(1)在4-(2-硝基苯氧基)苯酚(1.00g，4.3mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入鐵粉(1.21g，0.022g-原子)和氯化銨(0.14g，2.6mmol)的水(10ml)溶液，接著回流2小時。過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，然后干燥，減壓蒸發(fā)溶劑得到4-(2-氨基苯氧基)苯酚(0.85g)。
(2)在4-(2-氨基苯氧基)苯酚(0.85g，4.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入3-硝基芐基氯(0.87g，5.1mmol)，碘化鉀(0.70g，4.2mmol)和碳酸鉀(0.88g，6.4mmol)，接著在50℃攪拌3小時。將反應溶液傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取，將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑；氯仿)得到2-[4-(3-硝基芐氧基)苯氧基]苯胺(0.64g)。
(3)將2-[4-(3-硝基芐氧基)苯氧基]苯胺(0.64g，1.9mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(1ml)，接著攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙醚結晶得到標題化合物(0.55g)。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；4.52(s，2H)，6.50-6.67(m，3H)，6.75-6.87(m，5H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.65(br，3H)，7.83(d，J＝8 Hz，1H)，8.11(d，J＝8 Hz，1H)，8.24(s，1H)實施例162-[4-(2-氟芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽(1)在4-(2-硝基苯氧基)苯酚(462mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入2-氟芐基溴(400mg，2.1mmol)，碘化鉀(40mg，0.24mmol)和碳酸鉀(300mg，2.2mmol)，接著在50℃攪拌4小時。將反應溶液傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到1-[4-(2-氟芐氧基)苯氧基]-2-硝基苯(0.65g)。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；5.13(s，2H)，6.93(d，J＝9 Hz，1H)，7.01(s，4H)，7.05-7.55(m，6H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)(2)在1-[4-(2-氟芐氧基)苯氧基]-2-硝基苯(0.65g，1.9mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入鐵粉(0.53g，9.5mg-原子)和氯化銨(0.06g，1.1mmol)的水(10ml)溶液，接著回流3小時。過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯中。干燥后，再減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在少量乙酸乙酯中并加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，接著攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，并用乙醚結晶得到標題化合物(0.62g)。
m.p.154-154.6℃。實施例172-[4-(2，5-二氯芐氧基)苯氧基]苯胺鹽酸鹽按照與實施例16相同的方法用4-(2-硝基苯氧基)苯酚和2，5-二氯芐基溴制備得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ(ppm)；5.14(s，2H)，6.80(d，J＝9 Hz，1H)，7.05-7.19(m，6H)，7.40(dd，J＝2,8 Hz，1H)，7.49(dd，J＝2，8 Hz，1H)，7.58(d，J＝8 Hz，1H)，7.70(d，J＝2 Hz，1H)實施例182-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺在5-乙氧基-2-(4-羥基苯氧基)苯胺(3.68g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入叔丁醇鉀(2.02g，18mmol)和2，5-二氟芐基溴(3.11g，15mmol)，接著室溫攪拌過夜。將反應溶液傾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和氯化鈉水溶液萃取，并在干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑；乙酸乙酯-己烷(1∶4)]得到標題化合物(4.29g)。
m.p.72-73.5℃。實施例192-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺按照與實施例18相同的方法用2-(4-羥基苯氧基)苯胺和2，5-二氟芐基溴制備得到標題化合物。
m.p.59.5-60.5℃。實施例202-[4-(2，6-二氟芐氧基)苯氧基]-5-乙氧基苯胺按照與實施例18相同的方法用5-乙氧基-2-(4-羥基苯氧基)苯胺和2，6-二氟芐基溴制備得到標題化合物。
m.p.245-246℃。實施例212-[4-(2，6-二氟芐氧基)苯氧基]苯胺按照與實施例18相同的方法用2-(4-羥基苯氧基)苯胺和2，6-二氟芐基溴制備得到標題化合物。
m.p.88-89℃。實施例222-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽將按照與實施例18相同的方法用2-(4-羥基苯氧基)-5-甲氧基苯胺和2，5-二氟芐基溴制備得到的2-[4-(2，5-二氟芐氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺溶解在乙酸乙酯中，用4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液使其形成鹽酸鹽得到標題化合物。
m.p.203-204℃。實施例232-[4-(2，6-二氟芐氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽將按照與實施例18相同的方法用2-(4-羥基苯氧基)-5-甲氧基苯胺和2，6-二氟芐基溴制備得到的2-[4-(2，6-二氟芐氧基)苯氧基]-5-甲氧基苯胺溶解在乙酸乙酯中，用4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液使其形成鹽酸鹽得到標題化合物。
m.p.193-194℃。試驗1用心肌膜囊測定Na+/Ca2+交換系統(tǒng)抑制作用使用文獻(L.R.Jones，Methods Enzymol.，1988，157，pp.85)中描述的方法從除去狗心室肌肉制備得到的膜囊。
根據文獻(K.D.Philipson等，J.Biol.Chem.，1980，255，pp.6880)中描述的方法用膜囊測定Na+/Ca2+交換活性。首先，將膜囊懸浮在含鈉的溶液[160mM氯化鈉，20mMTris-鹽酸(PH7.4)]中使蛋白質的濃度達到1.5mg/ml，靜置1小時使Na+負載在膜囊中。在2.5μl的膜囊中加入125μl[45Ca]-氯化鈣溶液[20μM[45Ca]-氯化鈣，160mM氯化鉀和20mMMops-Tris(PH 7.4)]，10秒鐘之后，加入900μl冰-冷卻的氯化鑭溶液[10mM氯化鑭，160mM氯化鉀和20mMMops-Tris(PH7.4)]。用硝基纖維素過濾器通過抽吸過濾回收膜囊并用900μl氯化鑭溶液洗滌三次。膜囊攝取的Ca2+濃度通過用閃爍器測定45Ca的放射性來確定。此外，膜囊中Na+/Ca2+交換活性-獨立的Ca2+攝取可以通過相同的方法用含鉀溶液[160mM氯化鉀，20mMTris-鹽酸(PH7.4)]代替含鈉溶液進行測定。
使用試驗化合物的二甲亞砜溶液，并且與賦形劑-處理組進行比較而評價其抑制作用。所得結果見表2。表2

*試驗藥物的濃度是1μM。
權利要求
1.式(1)代表的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽
其中R1是氫原子或低級烷氧基，R2是鹵原子或硝基，且R3是氫原子或鹵素原子。
2.根據權利要求1的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽，其中在式(1)中R1是乙氧基或丙氧基。
3.根據權利要求1的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽，其中在式(1)中R2和R3相同或不同并分別為鹵原子。
4.一種藥物組合物，含有權利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽作為活性成分。
5.用作藥物活性成分的根據權利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽。
6.一種Na+/Ca2交換系統(tǒng)抑制劑，含有根據權利要求1至3任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽作為有效成分。
7.用于治療或預防局部缺血性心臟病，局部缺血性腦病或局部缺血性腎病的藥物組合物，含有根據權利要求1至3任一中的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽作為有效成分。
8.根據權利要求1至3任一中的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽在生產用于治療或預防局部缺血性心臟病，局部缺血性腦病或局部缺血性腎病的藥物組合物中的用途。
9.治療或預防局部缺血性心臟病，局部缺血性腦疾病或局部缺血性腎病的方法，包括對人給藥藥理有效量的根據權利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽的步驟。
10.用于在溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術或器官移植期間保護細胞的藥物組合物，含有根據權利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽作為有效成分。
11.根據權利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽在生產用于在溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術或器官移植期間保護細胞的藥物組合物中的用途。
12.在溶血栓治療，血管成形術，冠狀動脈分流術或器官移植期間保護細胞的方法，包括對人給藥藥理有效量的根據權利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽的步驟。
全文摘要
通式(1)的2－苯氧基苯胺衍生物或其藥用鹽:其中R
文檔編號C07C217/00GK1276783SQ98810399
公開日2000年12月13日 申請日期1998年10月20日 優(yōu)先權日1997年10月20日
發(fā)明者太田知已, 中西美砂, 相部泉, 田口稔, 富澤一雪 申請人:大正制藥株式會社