專(zhuān)利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒抑制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2008年5月15日提交的第61/053，489系列號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu) 先權(quán)。本申請(qǐng)公開(kāi)一般涉及抗病毒化合物，更具體涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼 的NS3蛋白酶(本文中也稱作“絲氨酸蛋白酶”)功能的化合物，包含這類(lèi)化合物的組合物 和抑制NS3蛋白酶功能的方法。HCV是主要的人類(lèi)病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計(jì)一億七千萬(wàn)人-1型人免疫缺 陷病毒感染人數(shù)的大致5倍。這些HCV感染個(gè)體中的相當(dāng)一部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病， 包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，最有效的HCV療法采用α -干擾素和利巴韋林的組合，在40 %患者中產(chǎn)生 持久效力。最近的臨床結(jié)果表明，作為單一療法，聚乙二醇化的α-干擾素優(yōu)于未改性的 α-干擾素。但是，即使使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林的組合的實(shí)驗(yàn)治療方 案，相當(dāng)一部分患者的病毒載量也沒(méi)有持續(xù)降低。因此，開(kāi)發(fā)用于治療HCV感染的有效療法 是明顯的長(zhǎng)期需求。HCV是正鏈RNA病毒?；谕茖?dǎo)的氨基酸序列的比較和5 ’未翻譯區(qū)中的廣泛相似 性，HCV已經(jīng)被歸為黃病毒科中的單獨(dú)一類(lèi)。黃病毒科的所有成員都包被著含有通過(guò)單一 的未中斷開(kāi)放閱讀框的翻譯來(lái)編碼所有已知病毒特異性蛋白質(zhì)的正鏈RNA基因組的病毒 顆粒。在整個(gè)HCV基因組中，在核苷酸與編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)顯著的多樣性。已經(jīng) 表征了至少六種主要基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種亞型。HCV的主要基因型的全球分 布不同，且HCV的基因多樣性的臨床重要性仍難以捉摸，盡管在基因型對(duì)發(fā)病機(jī)理和治療 的可能影響方面作出了許多研究。單鏈HCV RNA基因組為大約9500個(gè)核苷酸長(zhǎng)度并具有為大約3000個(gè)氨基酸的單 個(gè)大聚合蛋白質(zhì)編碼的單一開(kāi)放閱讀框(ORF)。在感染的細(xì)胞中，這種聚合蛋白在多個(gè)位置 被細(xì)胞和病毒蛋白酶分裂而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白。在HCV的情況下，通過(guò)兩種 病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一種 被認(rèn)為在NS2-NS3接點(diǎn)處分裂；第二種是包含在NS3的N-末端區(qū)域中的絲氨酸蛋白酶并介 導(dǎo)NS3下游的所有后繼分裂，既包括順式(在NS3-NS4A分裂位點(diǎn))也包括反式(對(duì)于其余 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)而言)。NS4A蛋白看似發(fā)揮多重功能——充當(dāng)NS3 蛋白酶的輔因子，并可能有助于NS3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A的 復(fù)合物形成看起來(lái)是加工事件所必須的，從而提高所有位點(diǎn)處的蛋白水解效率。該NS3蛋 白也表現(xiàn)出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是參與HCV復(fù)制的RNA依賴型RNA聚合 酶。本申請(qǐng)公開(kāi)內(nèi)容提供了能夠抑制NS3蛋白酶，例如與NS4A蛋白酶聯(lián)合的NS3蛋白 酶的功能的肽類(lèi)化合物。此外，本申請(qǐng)公開(kāi)內(nèi)容描述了對(duì)患者給予聯(lián)合治療，由此可以將有 效抑制HCV NS3蛋白酶的本發(fā)明化合物與一種或兩種具有抗HCV活性的另外化合物聯(lián)合給藥。在第一個(gè)方面，本申請(qǐng)公開(kāi)內(nèi)容提供了式(I)化合物
權(quán)利要求
1.
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自烷基和環(huán)烷基，其中所述 環(huán)烷基被一個(gè)選自烯基、烷氧基、烷基、和鹵素的取代基任選取代。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自雜環(huán)基和(NRgRh)羰基，其 中所述雜環(huán)基被一至六個(gè)R7基團(tuán)任選取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述雜環(huán)基是被一個(gè)或兩個(gè)R7基團(tuán)任選取代的異喹啉基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4各自是氫并且Q是不含 雜原子的C6不飽和鏈。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q是不含雜原子的C6不飽和鏈；R1是雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是被一個(gè)或兩個(gè)R7基團(tuán)任選取代的異喹啉基； R2選自烷基和環(huán)烷基，其中，所述的環(huán)烷基被一個(gè)選自烯基、烷氧基、烷基、和鹵素的取 代基任選取代；R3和R4各自是氫；并且R6是含有一個(gè)氮原子的六元完全不飽和環(huán)，其中該環(huán)被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地 選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧 基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、和氧代的取代基任選 取代；條件是除氟以外的所有環(huán)上取代基必須在相對(duì)于該環(huán)與母體分子部分連接點(diǎn)的間位 和/或?qū)ξ弧?br> 8.選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受 的載體。
10.權(quán)利要求9的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種具有抗HCV活性的另外的化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種另外的化合物是干擾素或利巴韋林。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述的干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、 共有序列干擾素、干擾素α 2Α、和類(lèi)淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、增強(qiáng)1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、 肌苷5’ -單磷酸酯脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、和金剛乙胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中，至少一種另外的化合物有效抑制選自以下的靶標(biāo)的 功能，以用于HCV感染的治療HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、 HCV NS4B 蛋白、HCV 進(jìn)入、HCV 組裝、HCV 放出、HCV NS5A 蛋白、禾口 IMPDH。
15.一種在患者中治療HCV感染的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽給予患者。
16.權(quán)利要求15的方法，進(jìn)一步包括將至少一種具有抗HCV活性的另外的化合物在權(quán) 利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后、或同時(shí)給藥。
17.權(quán)利要求16的方法，其中至少一種另外的化合物是干擾素或利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，所述的干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、 共有序列干擾素、干擾素α 2Α、和類(lèi)淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的方法，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素 12、增強(qiáng)1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、 肌苷5’ -單磷酸酯脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、和金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的方法，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下的靶標(biāo)的功 能，以用于HCV感染的治療HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、 HCV NS4B 蛋白、HCV 進(jìn)入、HCV 組裝、HCV 放出、HCV NS5A 蛋白、禾口 IMPDH。
全文摘要
公開(kāi)了通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑。還公開(kāi)了包含所述化合物的組合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102099359SQ200980128904
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月15日
發(fā)明者P·M·斯科拉, 孫力強(qiáng) 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司