專利名稱：作為PKC-θ抑制劑的嘌呤類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在另一個實施方案中，R3選自C「Cs烷基，芳基，被R"，
rh和r"取代的芳基，
其中
R1。， Rn和R"獨立地選自-H，閨素，-OCH" -CF" -OCF" -CN， d-C,烷基，-NR"R14， -S (O)邊CH" -CONHR22， -NHCOR23， -OR"和-NHS (0)raR25; 其中
R"和R"獨立地選自-H和d-C,烷基；
R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， d-C4烷基，d-C6環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR28的取代基，所述的d-(^烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個囟素取代；
R"為C「C4烷基；
R"和R"獨立地選自H和d-&烷基或
R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含O; R"選自H和d-C,烷基； m為0， 1或2,且 n為1， 2或3。<formula>formula see original document page 23</formula>
在另一個實施方案中，R3選自d-C6烷基:
和
其中R1。， Rn和R"獨立地選自-H,卣素，-OCH"
-CF3, -0CF3， -CN， C「C4烷基，-NR13R", -S (0) mCH3， -C0NHR", -NHCOR23， -0R"和-NHS(0hR"; 其中
R"和R"獨立地選自-H和d-。烷基；
R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， d-C4烷基，d-C6環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR28的取代基，所述的d-(^烷基和 C「C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；
R"為C「&烷基；
R"和R"獨立地選自H和d-C,烷基或
R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含O; 1128選自H和d-C,烷基; m為0， 1或2，且 n為1， 2或3。在不同的實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物或其鹽
R1選自直鏈或支鏈d-C4烷基，任選被一個或兩個獨立地選自鹵<formula>formula see original document page 24</formula>素，OCH3, -CF3， -0CF3和C廣C4烷基的取代基取代的苯基， ,。"
其中:其中
R4為-(C。-C4烷基)一R9， 其中
R9選自環(huán)烷基，芳基和雜芳基，
其中RM壬選在一個或兩個原子上被獨立地選自卣素，-0H， -0CH3， -CF3， -0CF3， -CN， C廣a烷基和吡咬基的取代基取代，
條件是當R9為雜芳基時，R9不通過雜原子與帶有Z基團的亞甲基 碳鍵合；且
Z 選自-H和d-a烷基；
R2 選自-(C2-C7烷基)一NR5R6， -(CfC4烷基)一R7—R8，和
—(C。-C4烷基)一C (0) — (C。-C4烷基)一R7—R8，
其中
R7選自脂環(huán)族基團，含氮脂環(huán)族基團，芳基和含氮雜芳基， 條件是當W為含氮脂環(huán)族基團或含氮雜芳基時，與R2鍵合的式I
的嘌呤氮不直接或不通過亞甲基與117的氮鍵合； R8 選自-(C。-C4烷基)一NR5116，且
-C(0) —(C。-C4烷基)一NR5R6，且當R'為含氮脂環(huán)族基團或含氮雜 芳基時，W還可以為 -H，
條件是當R7為含氮脂環(huán)族基團或含氮雜芳基且R8為-(C。-C4烷基) 一NRW時，W的氮不直接或不通過亞甲基與-NR^鍵合；且 R5和R6獨立地選自-H和-(C「C4烷基)； R3選自C「C6烷基，芳基，被R, R"和IT取代的芳基 其中
R1。， Rn和R"獨立地選自-H，卣素，-OCH" -CF" -0CF" -CN， d-C4烷基，-NR13R14， -S (0hCH" -CONHR22, -NHCOR23, -OR24和-NHS (0) R25; 其中
R"和R"獨立地選自-H和d-a烷基；
R"， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， C「"烷基，d-C6環(huán)烷
25基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH2)力R28的取代基，所述的d-C,烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代； R"為C「(^烷基；
R"和R"獨立地選自H和C廣C4烷基或
R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含0; R"選自H和d-C4烷基； m為0， 1或2，且 n為1， 2或3。在一個實施方案中，Ri選自d-C4烷基，任選被一個或兩
個獨立地選自卣素，OCH3，-CF3,-OCF3和C「C4烷基， 、(ch2)" 和 V 的取代基取代的苯基 其中
,r15 r1、VR19 /=>^5
二》
R4選自"c^A^^， "，wtl^。， h嗎^^、r，—和
其中
R"和R"獨立地選自-H，卣素，-OH， -OCH" -CF" -OCF" -CN， d-C4烷基和吡啶基； R17選自0和S; R18選自CH和N;
R"和R2。獨立地選自-H，卣素，-OCH" -CF" -OCF" -CN， C〗-C4
烷基和吡啶基；且
Z選自-H和C「C4烷基。 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療T-細胞介導(dǎo)的疾病 的方法，包括給予有效量的式I的化合物或其鹽。所述的T-細胞介導(dǎo)
36的疾病可以為，例如自身免疫疾病或炎性疾病。所述的自身免疫疾病 可以為，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎或紅斑狼瘡。所述的炎性疾病可以為， 例如哞喘或炎性腸病。,即它意旨化合物，其中 氧通過單鍵與其相鄰原子鍵合(形成醚鍵)；它不指雙鍵鍵合的氧，因 為在羰基中發(fā)現(xiàn)。類似地，硫雜烷基和氮雜烷基意旨烷基殘基，其中 一個或多個碳分別被硫或氮取代。實例包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。氨基烷基意旨通過烷基與核心結(jié)構(gòu)鍵合的氨基，例如氨基 甲基，氨基乙基，氨基戊基等。如上文定義的烷基可以為直鏈或支鏈 的且由此氨基烷基包括，例如-CH2CH2CH(CH》CH2NH2， -CH2C (CH3) 2CH2NH2
等。烷基氨基烷基意旨通過烷基與核心結(jié)構(gòu)鍵合的仲胺，例如 -CH2CH2NHCH3, -(^2(^2(^2冊(^2(^3等。二烷氨基烷基意旨通過烷基與核 心結(jié)構(gòu)鍵合的叔胺，例如-CH2N(CH3)2， -CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH^。 本文所用的"治療(treatment)"或"治療(treating)" 患者意在包括預(yù)防。該術(shù)語包括改善，預(yù)防和緩解與這些病癥相關(guān)的 癥狀和/或效應(yīng)。術(shù)語"預(yù)防(preventing)"或"預(yù)防(prevent ion)"
意旨預(yù)先給藥以阻止或抑制發(fā)作。醫(yī)療領(lǐng)域普通技術(shù)人員(本發(fā)明方法
權(quán)利要求所涉及的)公認術(shù)語"預(yù)防"并非絕對的術(shù)語。在醫(yī)療領(lǐng)域中， 應(yīng)將其理解為意旨預(yù)防性給藥以便減少發(fā)病的可能性或嚴重性并且
這就是預(yù)期的含義。 縮寫十一-7-烯
DCM =二氯甲烷=氯化亞甲基- CH2C12
DEAD =偶氮二甲酸二乙酯
DIC =二異丙基碳二亞胺
DIEA -N， N-二異丙基乙胺
■P =4-N，N-二甲氨基吡啶
,=N，N-二甲基甲酰胺
薦0 =二甲亞砜
DVB =1，4-二乙烯基苯
EEDQ =2-乙氧基-l-乙氧羰基-l， 2-二氫喹啉
Et =乙基
FCC =快速柱色i普法
Pmoc =9-芴基甲氧羰基
GC =氣相色鐠法
h =小時
HATU =0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-1， 1, 3, 3-四甲基脲陽鎗六氟
磷酸鹽
HOAc -乙酸
HOBt -羥基苯并三唑
Me =曱基
mesyl=甲磺?；?br> MTBE =甲基叔丁基醚麵 =N-甲基嗎啉氧化物
PEG =聚乙二醇
Ph或k-苯基
PhOH =苯酚
PfP =五氟苯酚
PPTS =吡啶総對-甲苯磺酸鹽
PyBroP-溴-三-吡咯烷-磷総六i
rm-反應(yīng)混合物
rt =室溫
sat'd=飽和
TBDMS-叔丁基二曱基甲硅烷基
TFA =三氟乙酸
THF -四氬呋喃
TIPSO-三異丙基甲硅烷氧基
TMOF =原曱酸三甲酯
TMS =三甲基甲硅烷基
TBDMS =:叔丁基二甲基甲硅烷基
tosyl=對-曱苯磺酰基
Trt ==三苯基甲基 將該反應(yīng)混合物在-78C下攪拌30 min且然后溫熱至25 x:并且再攪拌i h。在真空中除去溶劑并且通過硅膠快速色譜法純化 殘余物。制劑包括適合于口服，非腸道(包括皮下，真皮內(nèi)，肌內(nèi)，
靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))，直腸和局部(包括皮膚，口含，舌下和眼內(nèi))給藥的 那些。最合適的途徑取決于接受者的情況和病癥。可以將制劑便利地 制成單位劑型并且可以通過制藥領(lǐng)域眾所周知的方法中的任意種制 備。所有的方法均包括將式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑 合物("活性組分")與構(gòu)成一種或多種輔助組分的栽體混合的步驟。一 般而言，通過均勻和直接混合活性組分與液體載體或固體載體細粉或 它們兩者且然后如果必要使產(chǎn)物成形為期望的制劑來制備制劑。
00123可以將適合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成分散單位，諸 如各自包含預(yù)定量的活性組分的膠囊，扁囊劑或片劑；粉末或顆粒； 在含水液體或非水液體中的溶液或混懸液；或水包油型液體乳劑或油 包水型液體乳劑。還可以將活性組分制成大丸劑，藥糖劑或糊劑。
[001241可以通過任選使用 一種或多種輔助組分壓制或模制制備片劑?？梢酝ㄟ^這是的機器中壓制自由流動形式的活性組分，諸如任 選混合了粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，潤滑劑，表面活性劑或分散 劑的粉末或顆粒制備壓制片?？梢酝ㄟ^在合適的機器中模制使用惰性 液體稀釋劑濕潤的粉末化合物混合物制備模制片?？梢匀芜x給片劑包
衣或刻痕并且可以將其配制成可提供其中的活性組分持續(xù)，延緩或受 控釋放的形式。
[00125用于非腸道給藥的制劑包括水和非水無菌注射溶液，其可 以包含抗氧化劑，緩沖劑，制菌劑和使該制劑與指定接受者血液等滲 的溶質(zhì)。用于非腸道給藥的制劑還包括水和非水的無菌混懸液，它們 可以包括懸浮劑和增稠劑?？梢詫⑦@些制劑提供在多劑量容器，例如 密封安瓿和小瓶的單位劑量中，并且可以在冷凍干燥(凍干)條件下儲 存，僅需要在使用前即刻添加無菌液體載體，例如鹽水，磷酸緩沖鹽
水(PBS)等。可以由上述類型的無菌粉末，顆粒和片劑制備臨時用注射
溶液和混懸液o
[00126j可以用常用栽體，諸如可可脂或聚乙二醇將用于直腸給藥 的制劑制成栓劑。
00127j用于口腔內(nèi)局部給藥，例如口含或舌下的制劑包括錠劑，
其包含在矯味基質(zhì)中的活性組分，所述的矯味基質(zhì)諸如蔗糖和阿拉伯
膠或黃蓍膠；和軟錠劑，其包含在基質(zhì)中的活性組分，所述的基質(zhì)諸 如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
[00128優(yōu)選的單位劑型為包含活性組分的有效劑量或其適當部
分的那些。
00129藥物組合物通常包括"藥學上可接受的載體"并且這一表 述方式用以包括一種或多種惰性賦形劑，包括淀粉，多元醇，成粒劑， 微晶纖維素，稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等。如果需要，可以 用標準含水或無水技術(shù)給披露的組合物的片劑劑量包衣。"藥學上可 接受的載體"還包括控釋裝置。本發(fā)明的組合物還可以任選包括其它 治療組分，防結(jié)塊劑，防腐劑，甜味劑，著色劑，矯味劑，干燥劑，增塑劑，染料等。
[001301優(yōu)選通過口服或通過注射(靜脈內(nèi)或皮下)給予式(I)的化 合物。對患者給予的化合物的精確量為參與的臨床醫(yī)師的職責。然而， 所用劑量取決于許多因素，包括患者的年齡和性別，所治療的明確病 癥及其嚴重性。此外，給藥途徑可以根據(jù)所述疾患及其嚴重性改變。
將本文引述的參考文獻各自的內(nèi)容，包括主要參考文獻中引述的 參考文獻的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。
158
權(quán)利要求
1.式I表示的化合物或其鹽，其中R1選自C1-C4烷基，碳環(huán)基，取代的碳環(huán)基和 id="icf0002" file="A2007800418800002C2.tif" wi="12" he="13" top= "83" left = "147" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R4選自環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基，其中R4可以被取代，條件是當R4為雜芳基時，R4不通過雜原子與帶有Z基團的亞甲基碳鍵合；且Z選自-H和C1-C4烷基；R2選自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，其中R7為環(huán)狀基團，條件是當R7為雜環(huán)基時，與R2鍵合的式I的嘌呤氮不直接或不通過亞甲基與R7的雜原子鍵合；R8選自-(C0-C4烷基)-NR5R6，和-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6，且當R7為含氮雜環(huán)基時，R8還可以為-H，條件是當R7為雜環(huán)基且R8為-(C0-C4烷基)-NR5R6時，R7的雜原子不直接或不通過亞甲基與-NR5R6鍵合；R5和R6獨立地選自-H和C1-C4烷基；且R3選自C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基和取代的雜芳基；條件是當R3為苯基和R2為哌啶-4-基-乙基時，R1不為環(huán)丙基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1選自C廣C4烷基，任選被一個或兩個獨立地選自卣素，0CH3，-CF3, -00 3和C廣C,烷基的取代基取代的苯基，、ch2)1.2和 V 其中R4為-(C。-C4烷基)一R9， 其中R9 選自環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中RM壬選在一個或兩個原子 上被取代基取代，所述的取代基獨立地選自囟素，-OH, -0CH3， -CF3， -0CF" -CN， d-C4烷基和吡啶基；且Z選自-H和d-C4烷基。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2選自-(CfC 烷基)一NR5R6， -(C。-C,烷基)一R7—R8，和—(C。-C4烷基)一C (0) — (CQ-C4烷基)一R7—R8，其中R7 選自脂環(huán)族基團，含氮脂環(huán)族基團，芳基和含氮雜芳基；R8選自-H， -(C。-C4烷基)一NR5R6,和-C(0)—((:。-。烷基)一服5116;且R5和R6獨立地選自-H和-(C「C4烷基)。
4. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3選自d-Ce烷基，芳基，被R1。， R"和IT取代的芳基， 其中R10, Rn和^2獨立地選自-H，卣素,-OCH" -CF" -0CF" -CN， d-C4 烷基，-NR13R14, -S(0)XH" -CONHR22， -NHCOR"， -OR24和-NHS (0) mR25;其中R13和R"獨立地選自-H和d-C4烷基；R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H, d-Q烷基，d-G環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR"的取代基，所述的d-C4烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R25為C「C4坑基jR"和R"獨立地選自H和CrC烷基，或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含0; R2s選自H和d-。烷基； m為0， 1或2，且 n為1， 2或3。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1選自C廠C4烷基，任選被一個或兩個獨立地選自卣素，0CH3，-CF3， -0CF3和d-C4烷基的取代基取代的苯基， 、cw"和 R4 其中<formula>formula see original document page 4</formula>其中R"和R"獨立地選自-H，卣素，-OH， -OCH" -CF" -OCF" -CN， d-C^烷基和吡啶基； R17 選自0和S;R4 選自R18 選自CH和N;R"和R2。獨立地選自-H，囟素，-OCH" -CF" -OCF" -CN， d-。 烷基和吡咬基；且Z選自-H和d-C4烷基。
6. 權(quán)利要求l的化合物或其鹽，其中r2 選自-(c廠C7烷基)一nr5r6， -((:。-(:4烷基)一117—r8，且- (CQ-C4烷基)一C (0) — (C。-C4烷基)一R7—R8， 其中R7 選自環(huán)己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基和哌溱基;R8 選自-H， -((:。-(:4烷基)一NR5R6，和-C(0) — (C。-C4烷基)一NR5R6;且R5和R6獨立地選自-H和-(C「C4烷基)。
7. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中卜(CH2)0-3~~( NH養(yǎng)一(CH2)。-「N NHR2不為 v^y和 V_V
8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3選自C「C6烷基，^ 00和^^Cj^、 其中R1。， RU和R"獨立地選自-H，卣素，-0CH3， -CF3， -OCF" -CN, C「C4 烷基，-NR13R14， -S(0)XH" -C0NHR22, -NHCOR23， -OR"和-NHS (0)mR25; 其中R"和R"獨立地選自-H和d-C,炕基;R22, R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H, C「C,烷基，d-C6環(huán)烷 基，芳基，-((^丄冊2611"和-((^2)1101128的取代基,所述的C「C4烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R25為C「C4坑基；R"和R"獨立地選自H和C「C4烷基，或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含0; R"選自H和d-C4烷基； m為0, 1或2，且 n為1， 2或3。
9. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽和藥學上可接 受的載體。
10. 式I表示的化合物或其鹽，R1選自直鏈或支鏈d-C4烷基，任選被一個或兩個獨立地選自卣素，0CH3， -CF3， -0CF3和C廠C4烷基的取代基取代的苯基，、cH2)1-2和其中R4為-(C?！?。烷基)一R9， 其中R9選自環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中RM壬選在一個或兩個原子上被獨立地選自卣素，-OH， -OCH3, -CF3， -OCF3， -CN， C「。烷基和吡咬基的取代基取代，條件是當R'為雜芳基時，R9不通過雜原子與帶有Z基團的亞甲基其中..碳鍵合；且Z選自-H和C「C,烷基；R2選自-(C廠C7烷基)一NR5R6, -(C。-C4烷基)一R7—R8，和 —(C。-C,烷基)一C (0) — (C。-C4烷基)一R7—R8，其中R7選自脂環(huán)族基團，含氮脂環(huán)族基團，芳基和含氮雜芳基， 條件是當R'為含氮脂環(huán)族基團或含氮雜芳基時，與112鍵合的式I 的嘌呤氮不直接或不通過亞甲基與W的氮鍵合； Rs選自-(C。-C4烷基)一NR5R6，和-C(0) — (C。-C4烷基)一NR5R6，且當IT為含氮脂環(huán)族基團或含氮雜 芳基時，R8還可以為-H，條件是當R'為含氮脂環(huán)族基團或含氮雜芳基且118為-(C。-C4烷基) —NRW時，IT的氮不直接或不通過亞甲基與-NR^鍵合；且R5和R6獨立地選自-H和-(C「C4烷基);R3選自d-Ce烷基，芳基，被『，R"和R"取代的芳基，其中R1。， R"和R"獨立地選自-H，卣素，-OCH" -CF" -OCF" -CN， d-C4 烷基，-NR13R14， -S(O)XH" -CONHR22, -NHCOR23， -OR24和-NHS (0) mR25; 其中R"和R"獨立地選自-H和d-C4烷基；R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， C「G烷基，C「C6環(huán)烷 基，芳基，-(CH2)JR"R"和-(CH丄OR28的取代基，所述的C廣C,烷基和 C「C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R"為d-C4烷基;R"和R"獨立地選自H和C廣C,烷基或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含0; 1128選自H和C廣C4烷基； m為0， 1或2，且 n為1, 2或3。
11.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中R1選自C「C4烷基，任選被一個或兩個獨立地選自鹵素，0CH"-cf3， -00 3和(:1-(:4烷基的取代基取代的苯基，其中<formula>formula see original document page 8</formula>其中\(zhòng)-R18R"和R"獨立地選自-H，離素，0H，-0CH" -CF" -OCF" -CN， d-C4 烷基和吡咬基；R11 選自0和S; R18 選自CH和N;R"和R2。獨立地選自-H，卣素，-0CH3, -CF" -OCF" -CN， d-C4 烷基和吡啶基；且Z選自-H和C「G烷基。
12.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中r2 選自-0:2—G7坑基)一nh51(6， — o:e-G4坑基)一ir一i18,和一 (c。-c4烷基)一c (0) — (c。-c4烷基)一it一rs，其中R7 選自環(huán)己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基和哌溱基;R8選自-H， - (Cf。烷基)一NR5R6,且-C(0) — (C。-C4烷基)一NR5R6;且R5和R6獨立地選自-H和-(d-C4烷基)。
13.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中:f不為—(CH2)0-3NH ，一(CH2)03—N NH /和 \_/
14.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中R3 選自C「Ce烷基，^x^V^和^ ^>R、其中R1。, RU和R"獨立地選自-H，卣素，-OCH" -CF" -0CF" -CN， d-C4 烷基，-NR13R14， -S(0)mCH3， -CONHR22， -NHCOR23， -OR24和-NHS (0) mR25; 其中R"和R"獨立地選自-H和C「C,烷基；R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H, d-C4烷基，d-C6環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR28的取代基，所述的d-C,烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R"為C「Cq烷基；R"和R"獨立地選自H和C「G烷基或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含0; R"選自H和d-G烷基; m為0， 1或2，且 n為1， 2或3。
15.權(quán)利要求IO的化合物或其鹽，其中R1 為 V 其中,r15 /=>r15 乂7,r4 選自S \_^R16 ，t(ch^ ~r和S L"18 ，其中R"和R"獨立地選自-H，卣素，-OH， 一OCH" -CF" -OCF" -CN和r17 選自0和s; r18 選自ch和n; r"和r"獨立地選自-h，卣素， 烷基和吡咬基；且z 選自-h和d-a烷基。-0ch3， -cf3, -0cf3, -cn， c「c4
16.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中r2hCH2)。-:t(CH2)o-;選自*—(CH2)0-2NH-(CH2)0-2NHNHON——(CH2)2——NH2N——(CH2)2——NH2O，一(CH2)0—2--NH 0卜(CH2)0_2--(CH2)0.2(CH2)q_2—NH2,N——C——(CH2)，-廣NH2OIIrvl——C——(CH2)w—NH2/"^\—(CH2)2——N NH-(CH2)，-廣C——NNH_(CH2)0-2-(CH2)0i2—NH2和一鋒2) 3—7—nh2
17.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中:,—NH.o=c10
18.權(quán)利要求10的化合物或其鹽，其中:<formula>formula see original document page 11</formula>為<formula>formula see original document page 11</formula>其中R1Q， Rn和R"獨立地選自-H，卣素，-OCH3， -CF" -OCF" -CN， C「C 烷基，-NR13R14， -S(0)raCH3， -CONHR22, -NHCOR23， -0R"和-NHS (0) mR25; 其中R"和R"獨立地選自-H和C廣G烷基；R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， d-C4烷基，d-C6環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR"的取代基，所述的C「C4烷基和 C「C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R"為C「C4烷基；R"和R"獨立地選自H和d-(^烷基或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含O; 1128選自H和d-C4烷基； m為0， 1或2，且 n為1, 2或3。
19. 藥物組合物，包含權(quán)利要求10的化合物或其鹽和藥學上可接 受的載體。
20. 式I表示的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 11</formula>其中:R1選自C廣C4烷基，任選被一個或兩個獨立地選自卣素，0CH3，-cf3， -0cf3和d-C4烷基的取代基取代的苯基， 、(ch2)12和 V 其中，一(ch如"、 /〉 c \\ — 、// s一…\\ 、》R4選自' ^_^\R16, ，—,^1|^2°和^ (ch2"其中R"和R"獨立地選自-H，卣素，-0H， -OCH" -CF" -OCF" -CN， d-C4烷基和吡啶基； R17 選自0和S; R18 選自CH和N;R"和R2。獨立地選自-H，卣素,-0CH3， -CF" -OCF" -CN， d-C4 烷基和吡啶基；且Z 選自-H和d-"烷基；R2選自-(CfC 烷基)一NR5R6， -(C。-C4烷基)一R7—R8,和- (C。-C4烷基)一C (0) — (C。-C4烷基)一R7—R8，其中R7選自環(huán)己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基和哌喚基；R8選自-H， -(CfC4烷基)一NR5R6，和-C(O) —(C。-C4烷基)一NR5R6;且R5和R6獨立地選自-H和-(d-C,烷基)；且R2包含位于遠離其與嘌呤環(huán)連接點2-8個原子的堿性N原子；<formula>formula see original document page 12</formula>Hd1r3 選自c「(:6烷基，^^<formula>formula see original document page 12</formula>、 其中R1。， R"和R"獨立地選自-H,卣素，-OCH" -CF3， -0CF3， -CN， C廣。 烷基，-NR13R"， -S(0)XH" -CONHR22， -NHCOR", -OR24和-NHS (0) raR25;R13和R14獨立地選自-H和d-C4烷基；R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， d-C4烷基，d-C6環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR28的取代基，所述的d-(^烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R為C「C4^^^S^;R"和R"獨立地選自H和C「C4烷基或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含O; 1128選自H和d-C4烷基； 邁為0， 1或2，且 n為1， 2或3。
21.權(quán)利要求20的化合物或其鹽，其中<formula>formula see original document page 13</formula>R1 為 V 其中R4 選自 \_>R16 J—(d "~7 R和《 L"化，其中R"和R"獨立地選自-H，卣素，-OH， -0CH" -CF" -0CF" -CN和 C1-C4 )^>^*5R17 選自0和S; R18 選自CH和N;R"和R2。獨立地選自-H，卣素,-0CH3， -CF3， -0CF3， -CN， d-C4烷基和吡啶基；且Z 選自-H和d-C4烷基。
22.權(quán)利要求20的化合物或其鹽，其中、-(CH2)0-3~~NH (CH2)0-3—N ,NHR2不為 <formula>formula see original document page 13</formula>或 <formula>formula see original document page 13</formula>
23.權(quán)利要求20的化合物或其鹽，其中:<formula>formula see original document page 14</formula> ， 和-(CH2) 3—7—NH
24.權(quán)利要求20的化合物或其鹽，其中:
25.權(quán)利要求20的化合物或其鹽，其中<formula>formula see original document page 14</formula>其中R1。， Rn和R"獨立地選自-H，卣素，-OCH3， -CF" -OCF3， -CN， C「C烷基，-NR13R14, -S(O)邁CH" -C0NHR22, -NHCOR23, -OR24和-NHS (0) raR25; 其中R"和R"獨立地選自-H和d-a烷基；R22， R"和R"為一個或兩個獨立地選自-H， d-C,烷基，d-a環(huán)烷 基，芳基，-(CH丄NR"R"和-(CH丄OR28的取代基，所述的d-。烷基和 d-C6環(huán)烷基任選被一個或多個卣素取代；R"為C「C,烷基；R"和R"獨立地選自H和d-C^烷基或R"和R"與連接它們的N構(gòu)成4-7元飽和雜環(huán)，其任選包含0; 1128選自H和d-C4烷基； m為0， 1或2，且 n為1， 2或3。
26. 藥物組合物，包含權(quán)利要求20的化合物或其鹽和藥學上可接 受的載體。
27. 治療T-細胞介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予治療有效量的權(quán)利 要求l， 10和20中任一項的化合物或其鹽。
28. 權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的T-細胞介導(dǎo)的疾病為 自身免疫疾病。
29. 權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的自身免疫疾病為類風濕 性關(guān)節(jié)炎。
30. 權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的自身免疫疾病為紅斑狼瘡。
31. 權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的自身免疫疾病為多發(fā)性硬化。
32. 權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的T-細胞介導(dǎo)的疾病為 炎'1"生疾病。
33. 權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的炎性疾病為哞喘。
34. 權(quán)利要求32所迷的方法，其中所述的炎性疾病為炎性腸病。
35. 權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的T-細胞介導(dǎo)的疾病為 移植排斥。
36. 治療癌癥的方法，包括給予治療有效量的權(quán)利要求1， 10和 20中任一項的化合物或其鹽。
37. 權(quán)利要求36所迷的方法，其中所迷的癌癥為胃腸癌。
38. 治療糖尿病的方法，包括給予治療有效量的權(quán)利要求1, 10 和20中任一項的化合物或其鹽。
全文摘要
披露了用作PKCθ抑制劑的化學類嘌呤，該類由式I表示。有代表性的實例為式(II)。
文檔編號C07D473/32GK101657453SQ200780041880
公開日2010年2月24日 申請日期2007年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日
發(fā)明者A·拉夫登, C·金斯伯瑞, D·迪勒, I·尼古, J·C·H·M·維吉曼斯, J·P·M·勞莫斯, M·歐梅爾, N·M·迪瑞斯, 何國勤, 詹瑞祥 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司;藥典有限責任公司