專利名稱：：作為細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑的吡唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于可用作蛋白激酶抑制劑的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，含有這些化合物的醫(yī)藥組合物和4吏用這些化合物和組合物以治療諸如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、諸如阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)的神經(jīng)退化性疾病、心血管疾病和真菌病的疾病的方法。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其為支持細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖的驅(qū)動(dòng)力。個(gè)別CDK(諸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8和其類似物)在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮獨(dú)特作用且可分為G1、S或G2M期酶。不受控制的增殖為癌細(xì)胞的特點(diǎn)，且CDK功能的誤調(diào)控在許多重要實(shí)體肺瘤中以高頻率發(fā)生。CDK2和CDK4特別受關(guān)注，原因在于其活性在各種人類癌癥中常常被誤調(diào)控。對(duì)細(xì)胞周期的Gl至S期的進(jìn)程而言需要CDK2活性，且CDK2為Gl檢查點(diǎn)的關(guān)鍵組份之一。檢查點(diǎn)用來維持細(xì)胞周期事件的正確順序，且允許細(xì)胞對(duì)損傷或?qū)υ鲋承盘?hào)作出反應(yīng)，而癌細(xì)胞中的正確檢查點(diǎn)控制的喪失促使腫瘤形成。CDK2路徑在腫瘤抑制基因功肯&(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化(細(xì)胞周期素E)的程度上影響腫瘤形成。許多報(bào)導(dǎo)已表明CDK2的共活化劑細(xì)胞周期素E和抑制劑p27在乳癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤癌、卵巢癌和其它癌癥中分別過度表達(dá)或欠表達(dá)。已顯示其改變的表達(dá)與增強(qiáng)的CDK2活性程度和不良的綜合存活率相關(guān)。此觀察結(jié)果使得CDK2和其調(diào)控路徑成為多年研發(fā)的引人注目的目標(biāo)，文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)許多腺苷5'-三磷酸鹽(ATP)竟?fàn)幮孕∮袡C(jī)分子以及肽作為用于癌癥的可能治療的CDK抑制劑。U.S.6,413,974(第1行、第23列至第15行、第10列)提供各種CDK的充分描述和其與各種類型癌癥的關(guān)系。CDK抑制劑是已知的。例如，黃酮吡醇(flav叩indol)(式I)為目前正在進(jìn)行的人類臨床試驗(yàn)的非選擇性CDK抑制劑，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16,2986-2999。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其它已知的CDK抑制劑包括(例如)奧羅莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.,(1994)224,771國(guó)786)和柔司威汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.,(1997)243,527-536)。U.S.6,107,305描述作為CDK抑制劑的某些吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。來自'305專利的例示性化合物具有式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式nK.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公開了作為CDK抑制劑的某些氨基噻唑化合物。吡唑并嘧咬是已知的。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相當(dāng)于美國(guó)專利第5,602,136號(hào)、第5,602,137號(hào)和第5，571,813號(hào))、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.,(1999)42928、J.Med.Chem.,(1977)巡，296、J.Med.Chem.,(1976)1￡517和Chem.Pharm.Bull.,(1962)辺62(V厶開了各種吡唑并嘧啶。應(yīng)將用于本申請(qǐng)的以下專利^L為本發(fā)明的部分2005年10月6日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)第11/244，776號(hào)(其作為US2006/0040958在2006年2月23日公開)和2003年9月3日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)第10/654,157號(hào)(其作為US2004/0102451/>開)。對(duì)用以治療與CDK相關(guān)的疾病和病癥的新化合物、制劑、治療和療法存在需求。因此，本發(fā)明的目標(biāo)提供可用于治療或預(yù)防或改善這些疾病和病癥的4b合物。發(fā)明摘要上述美國(guó)申請(qǐng)第ll/244,776號(hào)在其許多實(shí)施方案中提供作為細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑的一類新穎吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物，制備這些化合物的方法，包含一或多種這些化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一或多種這些化合物的醫(yī)藥制劑的方法和使用這些化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與CDK相關(guān)的疾病的方法。在一方面中，美國(guó)申請(qǐng)第11/244,776號(hào)公開了一種化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，該化合物具有式m中所示的一般結(jié)構(gòu)式III其中R為雜芳基，其中該雜芳基可未被取代或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(02)R5、-C(O)R5、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R》-N(R5)C(0)NR5R6;13R"選自由下列各基團(tuán)組成的組R9、烷基、炔基、芳基、雜芳基、CF3、雜環(huán)基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、-C(O)OR4、被l-6個(gè)可相同或不同、且獨(dú)立地選自以下稍后所示對(duì)R9所列定義的I^基團(tuán)取代的烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R"的上述定義中的芳基可未被取代或任選被一或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組鹵素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-S〇3H、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-NR5R6、-C(0)NR5R6、陽CF3和畫OCF3;R3選自由下列各基團(tuán)組成的組H、鹵素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(0)NR5R6、烷基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中RS的這些烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的各種以及其結(jié)構(gòu)剛在上文對(duì)于W所展示的雜環(huán)基部分可被取代或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(〇2)R5、隱C(O)R5、-C(〇)NR5R6、-SR6、-S(02)R6、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、匿N(r5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R";R"為H、卣基或烷基；R5為H或烷基；116選自由下列各基團(tuán)組成的組H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中這些烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的各種可未被取代或任選被一或多個(gè)可相周或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3，OCF3，CN，-OR5,-NR5R10，-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5，-C(02)R5,-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-S03H，-SR10,-S(02)R7,-S(02)NR5R10,-N(R5)S(02)R7，-N(R5)C(0)R7和-N(R5)C(0)NR5R10;R^選自由下列各基團(tuán)組成的組H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中這些烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的各種可未被取代或任選被一或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組卣素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3,OCF3,CN，-OR5,-NR4R5,-N(R5)Boc，-(CR4R5)nOR5,-C(02)R5,-C(0)NR4R5,-C(O)R5，-S03H,-SR5,-S(02)R7，-S(02)NR4R5,-N(R5)S(02)R7,-N(R5)C(0)R7^p-N(R5)C(0)NR4R5;或任選(i)部分-NRSR"中的rS與R1、或(ii)部分-NRSrS中的115與116可連接在一起以形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，其中該環(huán)烷基或雜環(huán)基部分中的各種未被取代或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)W基團(tuán)取代；R"選自由下列各基團(tuán)組成的組烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中R"的這些烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基中的各種可未被取代或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自由下列各部分組成的組卣素、坑基、芳基、環(huán)坑基、CF3,OCF3,CN，-OR5,-NR5R10，-CH2OR5,-C(O2)Rs,-C(O)NR5R10，-C(O)R5，-SR10,-S(O2)R10，-S(02)NR5R10,-N(R5)S(02)R10,-N(R5)C(0)R10和-N(R5)C(0)NR5R10;R8選自由下列各基團(tuán)組成的組R6、-C(0)NR5R1Q、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(0)R>-S(〇2)R7;W選自由下列各基團(tuán)組成的組卣素、-CN,-NR5R6，-(CH2)nOR4，15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>m為0至4;且n為l至4。本發(fā)明公開了表l中所示的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。本發(fā)明化合物可用作蛋白激酶抑制劑，且可用于治療和預(yù)防增殖性疾病(例如癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎)中。其還可用于治療諸如阿茲海默氏病的神經(jīng)退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌病中。i羊纟田4翁i^在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了吡唑并[l,5-a]嘧啶化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了表l中所示的本發(fā)明化合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。表l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>除非另有陳述，否則應(yīng)理解如在上文和貫穿本公開內(nèi)容中所使用的以下術(shù)語具有以下含義"患者"包括人類與動(dòng)物。"哺乳動(dòng)物"意為人類和其它哺乳動(dòng)物。的脂族烴i。優(yōu)選:基在鏈)含有約i個(gè)至約i2個(gè)碳原子。、更優(yōu)選烷基在鏈中含有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈意為一或多個(gè)低碳烷基(諸如，甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烷基鏈。"低碳烷基"意為在可為直鏈或直鏈的鏈中具有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。"烷基"可未被取代或任選被一或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自由下列各基團(tuán)組成的組囟基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、氨基、肟基(例如二N-OH)、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實(shí)施例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。"烯基，，意為含有至少一個(gè)碳碳雙鍵且可為直鏈或支鏈的且在鏈中包含約2個(gè)至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烯基在鏈中具有約2個(gè)至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選烯基在鏈中具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈意為一或多個(gè)低碳烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烯基鏈。"低碳烯可未被取代或任選被一或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自由卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)組成的組。適當(dāng)烯基的非限制性實(shí)施例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亞烷基"意為通過自上文所定義的烷基移除氫原子所獲得的雙官能基團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)施例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。"炔基"意為含有至少一個(gè)碳碳叁鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2個(gè)至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈中具有約2個(gè)至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選炔基在鏈中具有約2個(gè)至約4個(gè)碳原子。支鏈意為一或多個(gè)低碳烷基(諸如曱基、乙基或丙基)連接至直鏈炔基鏈。"低碳炔基"限制性i施例包;舌乙炔基、丙i基、2-T炔基和3-甲基T炔基'。":基，，可未被取代或任選被一或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自由烷基、芳基和環(huán)烷基組成的組。"芳基"意為包含約6個(gè)至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6個(gè)至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選被一或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適當(dāng)芳基的非限制性實(shí)施例包括苯基和萘基。"雜芳基"意為包含約5個(gè)至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中這些環(huán)原子中的一或多個(gè)為除碳以外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選雜芳基含有約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可任選被一或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜芳基詞根名前的前綴吖(氮雜)、喁(氧雜)或瘞(硫雜)分別意為至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子而存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化成相應(yīng)N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)施例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基(包括N-取代的吡啶酮基)、異喁唑基、異噻唑基、嗜唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、p比咯基、p比峻基、三唑基、1,2，4隱p塞二唾基、口比口秦基、口達(dá)口秦基、p奎喏啉基、呔嗪基、羥吲哚基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、丐l咮基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、謹(jǐn):吩并吡咬基、p奎唑啉基、p塞吩并嘧p定基、他咯并吡咬基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基和其類似基團(tuán)。術(shù)語"雜芳基，，還指部分飽和的雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氬喹啉基和其類似基團(tuán)。"芳烷基"或"芳基烷基"意為芳基-烷基-基團(tuán)，其中這些芳基和烷基如先前所述。優(yōu)選芳烷基包含低碳烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)施例包括苯甲基、2-苯乙基和萘基曱基。至母體部分的鍵結(jié)通過烷基進(jìn)行。"烷基芳基"意為烷基-芳基-基團(tuán)，其中這些烷基和芳基如先前所述。優(yōu)選烷基芳基包含低碳烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實(shí)施例為甲苯基。至母體部分的鍵結(jié)通過芳基進(jìn)行。"環(huán)烷基"意為包含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選一皮一或多個(gè)可相同或不同且如上文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和其類似基團(tuán)。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包括l-十氫萘基、降水片基、金剛烷基和其類似基團(tuán)。"環(huán)烷基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的環(huán)烷基部分。適當(dāng)環(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)施例包括環(huán)己基曱基、金剛烷基曱基和其類似基團(tuán)。"環(huán)烯基"意為包含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選一皮一或多個(gè)可相同或不同且如上文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基，，取代。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)施例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-l,3-二烯基和其類似基團(tuán)。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)施例為降水片烯基。"環(huán)烯基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的環(huán)烯基部分。適當(dāng)環(huán)烯基烷基的非限制性實(shí)施例包括環(huán)戊烯基曱基、環(huán)己烯基甲基和其類似基團(tuán)。"鹵素"意為氟、氯、渙或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。"環(huán)系統(tǒng)取代基"意為例如置換環(huán)系統(tǒng)上的可用氫而連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各取代基獨(dú)立地選自由下列各基團(tuán)組成的組烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、囟基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-CtNH)-NH(烷基)、肝基(例如-N-OH)、Y^2N-、YiY2N國(guó)烷基-、Yj2NC(0)-、Yj2NS02-和-S02NY!Y2,其中Y!與Y2可相同或不同且獨(dú)立地選自由氳、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基組成的組。"環(huán)系統(tǒng)取代基"還可意為同時(shí)置換環(huán)系統(tǒng)上的兩個(gè)鄰近碳原子上的兩個(gè)可用氫(各碳上的一個(gè)H)的單個(gè)部分。該部分的實(shí)施例為形成諸如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>的部分的亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-和其類似基團(tuán)"雜芳基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的雜芳基部分。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)施例包括2-吡啶基曱基、喹啉基甲基和其類似基團(tuán)。"雜環(huán)基"意為包含約3個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)中的一或多個(gè)原子為除碳以外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。在環(huán)系統(tǒng)中不存在鄰近的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名前的前綴吖(氮雜)、嚅(氧雜)或噻(硫雜)分別意為至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子而存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可受保護(hù)地存在，諸如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)和其類似基團(tuán)形式存在；這些保護(hù)還4^為本發(fā)明的部分。雜環(huán)基可任選一皮一或多個(gè)可相同或不同且如本文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、瘞唑烷基、1,4-二喁烷基、四氬呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰氨基、內(nèi)酯基和其類似基團(tuán)。"雜環(huán)基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的雜環(huán)基部分。適當(dāng)雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)施例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基和其類似基團(tuán)。"雜環(huán)烯基"意為包含約3個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)中的一或多個(gè)原子為除碳以外的元素，例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫原子且該環(huán)系統(tǒng)含有至少一個(gè)碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。在環(huán)系統(tǒng)中不存在鄰近的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根名前的前綴吖(氮雜)、嗝(氧雜)或噻(硫雜)分別意為至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子而存在。雜環(huán)烯基可任選被一或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中"環(huán)系統(tǒng)取代基"如上文所定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng)雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)施例包括l,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氳咪唑基、二氳嗜唑基、二氬喁二唑基、二氬噻唑基、3,4-二氳-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氬呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氳噻吩基、二氪硫代吡喃基和其類似基團(tuán)。"雜環(huán)烯基烷基"意為通過烷基部分(上文定義)連接至母體核心的如上文所定義的雜環(huán)烯基部分。應(yīng)注意在本發(fā)明的含有雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，在鄰近于N、O或S的石友原子上不存在羥基，以及在鄰近于另一雜原子的碳上不存在N或S基團(tuán)。因而，例如，在下環(huán)中，沒有-OH直接連接至標(biāo)記2和5的碳上。還應(yīng)注意互變異構(gòu)形式(例如以下部分)在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中視為相當(dāng)。"炔基烷基"意為炔基-烷基-基團(tuán)，其中這些炔基和烷基如先前所述。優(yōu)選炔基烷基含有低碳炔基和低碳烷基。至母體部分的鍵結(jié)通過烷基進(jìn)行。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實(shí)施例包括炔丙基甲基。"雜芳烷基"意為雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中這些雜芳基和烷基如先前所述。優(yōu)選雜芳烷基含有低碳烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)施例包括吡啶基曱基和喹啉-3-基甲基。至母體部分的鍵結(jié)通過烷基進(jìn)行。"羥基烷基"意為HO-烷基-基團(tuán)，其中該烷基如先前所定義。優(yōu)選羥基烷基含有低碳烷基。適當(dāng)羥基烷基的非限制性實(shí)施例包括羥基甲基和2-羥基乙基。"?；?意為H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如先前所述。至母體部分的鍵結(jié)通過羰基進(jìn)行。優(yōu)選?；械吞纪榛?。適當(dāng)酰基的非限制性實(shí)施例包括曱?；?、乙?；捅；?。"芳?；?意為芳基-C(O)-基團(tuán)，其中該芳基如先前所述。至母體部分的鍵結(jié)通過羰基進(jìn)行。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)施例包括苯甲?；蚻-萘?xí)貂；?烷氧基，，意為烷基-O-基團(tuán)，其中該烷基如先前所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實(shí)施例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。至母體部分的鍵結(jié)通過醚氧進(jìn)行。"芳氧基"意為芳基-O-基團(tuán)，其中該芳基如先前所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實(shí)施例包括苯氧基和萘氧基。至母體部分的鍵結(jié)通過醚氧進(jìn)行。"芳烷氧基"意為芳烷基-o-基團(tuán)，其中該芳烷基如先前所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實(shí)施例包括苯甲氧基和1-或2-萘?xí)跹趸?。至母體部分的鍵結(jié)通過醚氧進(jìn)行。"烷基硫基"意為烷基-S-基團(tuán)，其中該烷基如先前所述。適當(dāng)烷基硫基的非限制性實(shí)施例包括曱硫基和乙硫基。至母體部分的鍵結(jié)通過硫進(jìn)行。"芳基硫基"意為芳基-S-基團(tuán)，其中該芳基如先前所述。適當(dāng)芳基硫基的非限制性實(shí)施例包括苯硫基和萘硫基。至母體部分的鍵結(jié)通過硫進(jìn)行。"芳烷基硫基"意為芳烷基-s-基團(tuán)，其中該芳烷基如先前所述。適當(dāng)芳烷基硫基的非限制性實(shí)施例為苯曱硫基。至母體部分的鍵結(jié)通過硫進(jìn)行。"烷氧基羰基"意為烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)烷氧基羰基的非限制性實(shí)施例包括甲氧羰基和乙氧羰基。至母體部分的鍵結(jié)通過羰基進(jìn)行。"芳氧基羰基"意為芳基-o-c(o)-基團(tuán)。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實(shí)施例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。至母體部分的鍵結(jié)通過羰基進(jìn)行。"芳烷氧基羰基"意為芳烷基-o-c(o)-基團(tuán)。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)施例為苯曱氧羰基。至母體部分的鍵結(jié)通過羰基進(jìn)行。"烷基磺?；?意為烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選基團(tuán)為烷基為低碳烷基的那些基團(tuán)。至母體部分的鍵結(jié)通過磺?；M(jìn)行。"芳基磺?；?，，意為芳基-S(02)-基團(tuán)。至母體部分的鍵結(jié)通過磺?；M(jìn)行。術(shù)語"被取代"意為用來自所指示組中的所選部分來置換指定原子上的一或多個(gè)氫，其限制條件為不超過現(xiàn)狀下的指定原子的正常原子價(jià)且取代產(chǎn)生了穩(wěn)定化合物。只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，才可允許這些組合。"穩(wěn)定化合物"或"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"意為充分穩(wěn)定而足以在自反應(yīng)混合物和制劑中分離成有效治療劑后仍以有用純度存在的化合物。術(shù)語"任選被取代"意為用指定基團(tuán)、游離基或部分進(jìn)行任選取代。用于化合物的術(shù)語"被純化"、"呈被純化的形式"或"呈被分離和物理狀態(tài)。因而，用于化合物的術(shù)語"被純化"、"呈被純化的形式"或"呈被分離和被純化的形式"指該化合物在自本文所述或本領(lǐng)域技術(shù)人標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征的足夠純度的物理狀態(tài)。還應(yīng)注意，認(rèn)為在本文正文、流程、實(shí)施例和表中具有不飽和價(jià)數(shù)的任何碳以及雜原子具有使價(jià)數(shù)飽和的足夠的氫原子數(shù)。當(dāng)稱化合物中的官能基為"受保護(hù)官能基"時(shí)，此情形意為該基團(tuán)以修飾形式存在、以在化合物經(jīng)受反應(yīng)時(shí)排除在受保護(hù)的位點(diǎn)處的不當(dāng)副反應(yīng)。適當(dāng)保護(hù)基將由普通技術(shù)人員以及通過參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(諸如T.W.Greene等人，ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork)確認(rèn)。當(dāng)任何變數(shù)(例如芳基、雜環(huán)、W等)在任何組分中或在式I中出現(xiàn)多關(guān):'、卞、、、一、…)、'u如本文所使用的術(shù)語"組合物"意欲涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn)物以及直接或間接自指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。本文還涵蓋本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。前藥的論述提供于T.Higuchi禾口VStella,A.C.S.SymposiumSeries的Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14中和在BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。術(shù)語"前藥"意為在活體內(nèi)一皮轉(zhuǎn)化以得到本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)制(例如通過代謝或化學(xué)過程)諸如通過血液中的水解發(fā)生。前藥的使用的i侖述由T.Higuchi和W.Stella,A.C.S.SymposiumSeries的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",笫14巻和于BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供。例如，若本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含通過用諸如下列各基團(tuán)置換酸基的氫原子而形成的酯(C廣Cs)烷基、(C2-d2)烷酰基氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的l-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基曱基、具有4至7個(gè)碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4至10個(gè)碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、Y畫丁內(nèi)g旨-4-基、二-N,N-(C廣C2)烷氨基(C2-C3)烷基(諸如P-二曱氨基乙基)、氨甲酰基-(d-C2)烷基、N,N-二(C廣C2)烷基氨甲酰基-(C廣C2)烷基和艱口定基-(piperidino隱)、p比咯烷基-(pyrrolidine)-)或嗎啉基(morpholmo)(C2-C3)烷基和其類似基團(tuán)。類似地，若本發(fā)明化合物含有醇官能基，則前藥可通過用諸如下列各基團(tuán)置換醇基的氫原子而形成(d-QO烷?；趸谆-((C!-C6)烷?；趸?乙基、l-曱基-l-((C廣C6)烷酰基氧基)乙基、(d-C6)烷氧基羰氧基曱基、N-(C廣C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(d-C6)烷?；?、a-氨基(CrCO烷酰基(alkanyl)、芳基?；蚦c-氨基?；騛-氨基酰基-a-氨基?；?，其中各a-氨基酰基獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-(0)(0(01-06)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式碳水化合物的羥基產(chǎn)生的基)和其類似基團(tuán)。若本發(fā)明化合物并入胺官能基，則前藥可通過用諸如下列各基團(tuán)置換氨基中的氪原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各自獨(dú)立地為(d-Cu))烷基、(CVC7)環(huán)烷基、苯甲基，或R-羰基為天然的oc-氨基酰基或天然的oc-氨基?；?；-C(OH)C(O)OY1，其中Yi為H、(CrC6)烷基或苯曱基；-C(OY2)Y3,其中Y2為(d-C4)烷基且Y3為(CrC6)烷基、羧基(CrC6)烷基、氨基(d-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(d-C6)烷氨基烷基；-C(Y4)Y5,其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷氨基嗎啉基(morpholino)、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基；和其類似基團(tuán)。一或多種本發(fā)明化合物可以非溶劑化形式以及具有諸如水、乙醇和其類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑的溶劑化形式存在，且本發(fā)明意欲包含溶劑化形式與非溶劑化形式。"溶劑合物"意為本發(fā)明化合物與一或多個(gè)溶劑分子的物理性締合。該物理性締合涉和不同程度的離子和共價(jià)鍵結(jié)，包括氳鍵鍵結(jié)。在某些情況下，例如當(dāng)一或多個(gè)溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑合物將能夠分離。"溶劑合物"涵蓋溶液相的溶劑合物與可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實(shí)施例包括乙醇合物、曱醇合物和其類似物。"水合物"為溶劑分子為H20的溶劑合物。一或多種本發(fā)明化合物任選可轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因而，例如，M.Caim等人，J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)的溶劑合物在乙酸乙酯中以及自水制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物和其類似物的類似制備由E.C.vanTonder等人，AAPSPharmSciTech.,5(1),文章12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)進(jìn)行描述。典型的非限制性方法涉和在比周圍溫度高的溫度下將本發(fā)明化合物溶解于所要量的所要溶劑(有機(jī)物或水或其混合物)中和將溶液以足以形成接著通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離的晶體的速率冷卻。例如I.R.光譜法的分析技術(shù)顯示在呈溶劑合物(或水合物)形式的晶體中的溶劑(或水)的存在。"有效量，，或"治療有效量，，意;&炎描述有效抑制上述疾病且因而產(chǎn)生所要治療、改善、抑制或預(yù)防效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。本發(fā)明化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有陳述，否則應(yīng)理解本文對(duì)本發(fā)明化合物的提和包括對(duì)其鹽的提和。如本文所采用的術(shù)語"鹽"表示用無坤幾和/或有才幾酸形成的酸式鹽以及用無才幾和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性部分(諸如(但不限于)P比啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限于)羧酸)時(shí)，可形成兩性離子("內(nèi)鹽，，)且其包括在如本文所使用的術(shù)語"鹽，，之中。醫(yī)藥學(xué)上可接受(還即，無毒、生理學(xué)上可接受)的鹽優(yōu)選，雖然其它鹽也可用。本發(fā)明化合物的鹽可(例如)通過使本發(fā)明化合物與一定量(諸如當(dāng)量)的酸或干)而形成。示范性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷石黃酸鹽、萘^f黃酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate,還稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))和其類似物。另夕卜，一般認(rèn)為適于由堿性醫(yī)藥化合物形成醫(yī)藥學(xué)上有用的鹽的酸(例如)由P.Stahl等人，CamilleG.(編》HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66fl)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)11201-217;Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork和在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其網(wǎng)站上)中進(jìn)4亍了論述。這些乂>開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。示范性堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，諸如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣和鎂鹽；用有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，諸如二環(huán)己基胺、叔丁基胺)形成的鹽和用諸如精胺酸、離胺酸和其類似物的氨基酸形成的鹽。含氮堿性基團(tuán)可用諸如低碳烷基面化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸S旨(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長(zhǎng)鏈囟化物C例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)和其它試劑的試劑季銨化。所有這些酸式鹽和堿式鹽意欲為在本發(fā)明的范圍內(nèi)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，且對(duì)于本發(fā)明的目的而言，認(rèn)為所有酸式鹽和堿式鹽相當(dāng)于游離形式的相應(yīng)化合物。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯包括以下各組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基曱基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被(例如)卣素、d—4烷基或d—4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺?；セ蚍纪榛酋；?例如甲烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；セ騆-異白胺?；?；(4)膦酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進(jìn)一步通過(例如)d-2。醇或其反應(yīng)性衍生物或通過2,3-二(C6—24)?；视王セ１景l(fā)明化合物和其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如以酰胺或亞氨基醚形式)存在。所有這些互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的部分涵蓋于本文中。本發(fā)明化合物可能含有不對(duì)稱或?qū)ΨQ中心且因此以不同立體異構(gòu)形式存在。意在使本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式以及包括外消旋混合物的其混合物形成本發(fā)明的部分。此外，本發(fā)明包含所有幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，若本發(fā)明化合物并入雙鍵或稠環(huán)，則順式與反式以及混合物包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。非對(duì)映體混合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(諸如通過層析和/或分步結(jié)晶)而基于其物理化學(xué)差異分離成其個(gè)別非對(duì)映體。對(duì)映異助劑，諸如對(duì)稱醇或摩氏酸(Mosher'sacid)氯化物)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體混合物，使非對(duì)映體分離且將個(gè)別非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)純對(duì)映異構(gòu)體而分離。而且，一些本發(fā)明化合物可為限制構(gòu)型異構(gòu)體(例如被取代的聯(lián)芳基類)且將其視為本發(fā)明的部分。對(duì)映異構(gòu)體還可通過使用對(duì)稱HPLC管柱分離。還可能的是，本發(fā)明化合物可以不同互變異構(gòu)形式存在，且所有這些形式均包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且，例如，這些化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包括于本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及這些前藥的鹽、溶劑合物和酯的那些化合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和其類似物)，諸如可歸因于各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(其甚至可在沒有不對(duì)稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、限制構(gòu)型異構(gòu)體和非對(duì)映體形式如位置異構(gòu)體(諸如4-吡啶基和3-吡啶基)都涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。(例如，若本發(fā)明化合物并入雙鍵或稠環(huán)，則順式與反式以及混合物包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且，例如，這些化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括于本發(fā)明內(nèi))。本發(fā)明化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可(例如)基本上不含其它異構(gòu)體，或可為(例如)外消旋體形式或與所有其它立體異構(gòu)體或其它所選立體異構(gòu)體混合物。本發(fā)明的對(duì)稱中心可具有如由IUPAC1974Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。意在術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、i^劑合物、酯和前藥。非對(duì)映體混合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(諸如，通過層析和/或分步結(jié)晶)而基于其物理化學(xué)差異分離成其個(gè)別非對(duì)映體。對(duì)映異構(gòu)體可通過將對(duì)映異構(gòu)體混合物通過與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(例如，對(duì)稱助劑，諸如，對(duì)稱醇或摩氏酸氯化物)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體混合物，使非對(duì)映體分離且將個(gè)別非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)純對(duì)映異構(gòu)體而分離。而且，一些本發(fā)明化合物可為限制構(gòu)型異構(gòu)體(例如被取代的聯(lián)芳基類)且將其視為本發(fā)明的部分。對(duì)映異構(gòu)體還可(例如)通過使用對(duì)稱HPLC管柱分離。本發(fā)明還包含同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但實(shí)際上一或多個(gè)原子被具有不同于通常在自然界中存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換。可并入本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)施例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別諸如2H、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、，和36(X某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如用SH和"C標(biāo)記的那些化合物)可用于化合物和/或基質(zhì)組織分布試驗(yàn)中。氚(還即，3H)和碳-14(還即，"C)同位素因其容易制備和檢測(cè)而特別優(yōu)選。另夕卜，用諸如氘(還即，2H)的較重同位素取代，可因較強(qiáng)代謝穩(wěn)定性(例如增加的活體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)而產(chǎn)生某些治療優(yōu)勢(shì)，且因此在一些情況下可優(yōu)選。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物一般可通過與下文流程中和/或?qū)嵤├兴_了的那些程序類似的以下程序，通過用同位素標(biāo)記的適當(dāng)試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑而制備。本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型形式意欲包括在本發(fā)明內(nèi)。術(shù)語"醫(yī)藥組合物，，也意在涵蓋由多種(例如兩種)醫(yī)藥活性劑(諸如本發(fā)明化合物和選自本文所述的另外藥劑清單的另外藥劑)與任何醫(yī)藥非活性賦形劑一起組成的散裝組合物和個(gè)別劑量單位。散裝組合物和各個(gè)別劑量單位可含有固定量的上述"多種醫(yī)藥活性劑"。散裝組合物為還未形成個(gè)別劑量單位的物質(zhì)。例示性劑量單位為諸如片劑、丸劑和其類似物的口服劑量單位。類似地，通過給藥本發(fā)明的醫(yī)藥組合物治療患者的本文所述方法也意在涵蓋給藥上述散裝組合物和個(gè)別劑量單位。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理特性；具體地說，本發(fā)明化合物可為蛋白激酶的抑制劑，諸如細(xì)胞周期素依賴性激酶、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3P)和其類似物的抑制劑。細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)包括(例如)CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。預(yù)期本發(fā)明的新穎化合物可用于諸如癌癥、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌病、神經(jīng)系統(tǒng)病癥/神經(jīng)退化性病癥、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增殖性疾病(例如眼碎見網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元疾病、禿頭癥和心血管疾病的增殖性疾病的療法中。許多這些疾病和病癥在4支早引用的U.S.6,413,974中列出，其公開的內(nèi)容并入本文中。各種癌癥中癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、頭部和頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細(xì)胞癌的皮膚癌；、淋巴系統(tǒng)的造血性胂瘤，包括白血病、急性、淋巴細(xì)l包性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett'slymphoma);骨髓系統(tǒng)的造血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良癥4美群和前髓細(xì)月包性白血?。婚g葉細(xì)胞來源的胂瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的肺瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和其它胂瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。由于CDK通常在調(diào)控細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用，故抑制劑可充當(dāng)可用這些疾病過程例如為良性前列腺肥大、家族性腺瘤息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮褲、絲球體腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后再狹窄、增生性瘢痕形成、發(fā)炎性腸病、移植排斥反應(yīng)、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。本發(fā)明化合物，如由CDK5涉和t蛋白磷酸化的最近發(fā)現(xiàn)(J.Biochem,(1995)JJJ,741-749)所提示，也可用于治療阿茲海默氏病中。本發(fā)明化合物可誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡反應(yīng)在多種人類疾病中是異常的。本發(fā)明化合物作為細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)劑將可用于治療癌癥(包括(但不限于)上文提和的那些類型)、病毒感染(包括(但不限于)皰滲病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、辛得比斯(Sindbis)病毒和腺病毒感染)，預(yù)防受HIV感染的個(gè)體中的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病(包括(但不限于)全身性紅斑性狼瘡癥、自身免疫介導(dǎo)的絲球體腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮痺、發(fā)炎性腸病和自體免疫糖尿病)、神經(jīng)退化性病癥(包括(4旦不限于)阿茲海默氏病、AIDS相關(guān)的癡呆、巴金森氏病(Parkinson'sdisease),肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性碎見網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性)、骨髓發(fā)育不良癥候群、再生不全性貧血、與心肌梗塞相關(guān)的缺血性損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律不齊、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素誘導(dǎo)或醇相關(guān)的肝病、血液疾病(包括(但不限于)慢性貧血和再生不全性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)的退化性疾病(包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、嚢胂性纖維化、多發(fā)性硬化癥、腎病和癌癥疼痛。本發(fā)明化合物作為CDK的抑制劑可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成的程度。這些藥劑因此將可用于治療病毒感染(包括(但不限于)HIV、人類乳頭狀瘤病毒、皰滲病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒、辛得比斯病毒和A泉病毒感染)。本發(fā)明化合物還可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防中。將化學(xué)預(yù)防定義為通過阻斷誘變事件開始或通過阻斷已遭受損傷的惡變前細(xì)胞的進(jìn)程而抑制侵襲性癌癥的發(fā)展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)。本發(fā)明化合物還可用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明化合物還可充當(dāng)其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、P13j敫酶、weel激酶、Src、Abl)的抑制劑且因而在治療與其它蛋白激酶相關(guān)的疾病中有效。本發(fā)明的另一方面為通過將治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物給予患有與CDK相關(guān)的疾病或病狀的哺乳動(dòng)物(例如人類)而治療該哺乳動(dòng)物的方法。優(yōu)選劑量為每天每千克體重約0.001至500mg的本發(fā)明化合物。特別優(yōu)選的劑量為每天每千克體重約0.01至25mg的本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明化合物還可與一或多種諸如放射線療法的抗癌治療和/或一或多種選自由以下各物質(zhì)組成的組的抗癌劑組合4吏用(一起或相繼纟會(huì)藥)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞毒性劑(諸如(但不限于)DNA相互作用劑(諸如順鉑(cisplatin)或阿霉素(doxorubicin)));紫杉烷(例如克癌易(taxotere)、紫杉酚)；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(諸如依托泊苷(etoposide));拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(諸如伊立替康(irinotecan)(或CPT-l1)、康培斯達(dá)(camptostar)或拓樸替康(t叩otecan));微管蛋白相互作用劑(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博霉素(epothilone));激素劑(諸如他莫西芬(tamoxifen));胸苷酸合成酶抑制劑(諸如5-氟尿嘧啶)；抗代謝物(諸如甲胺喋呤(methotrexate));烷化劑(諸如替莫唑胺(temozolomideX來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey的TEMODARTM)、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(諸如SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6,ll-二氬-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-ll-基+l-哌啶基]-2-側(cè)氧基乙基]-l-哌啶曱酰胺,或來自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey的SCH66336)、替匹法尼(tipifamib)(來自JanssenPharmaceuticals的Zarnestra⑧或Rl15777)、L778,123(來自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey的法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、BMS214662(來自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey的法呢基蛋白4爭(zhēng)移酶抑制劑)；信號(hào)摔爭(zhēng)導(dǎo)承卩制劑(i者如易瑞沙(Iressa)(來自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、特羅凱(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、針對(duì)EGFR的抗體(例如C225)、GLEEVEC丁m(來自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey的C-abl激酶抑制劑))；干擾素，諸如甘樂能(intron)(來自Schering-PloughCorporation)、<風(fēng)樂能(Peg畫Intron)(來自Schering-PloughCorporation);激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(Cytoxan)、氯法拉濱(Clofarabine)(來自GenzymeOncology,Cambridge,Massachusetts的Clola。、克拉屈濱(cladribine)(來自Janssen-CilagLtd.的Leustat)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美羅華(rituxan)(來自Genentech/BiogenIdec)、舒尼替尼(sunitinib)(來自Pfizer的Sutent)、達(dá)沙替尼(dasatinib)(或BMS-354825,來自Bristol-MyersSqmbb)、替扎他濱(tezadtabine)(來自AventisPharma)、Smll、氟達(dá)拉賓(fludarabine)(來自TriganOncologyAssociates)、噴司他丁(pentostatin)(來自BCCancerAgency)、曲安呼(triapine)(來自VionPharmaceuticals)、代道克斯(didox)(來自BioseekerGroup)、曲咪道克斯(trimidox)(來自ALSTherapyDevelopmentFoundation)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲)、MDL-101,731((E)-2'-脫氧-2'-(氟亞曱基)胞嘧啶核香)和吉西他濱(gemcitabme)。其它抗癌(還已知為抗腫瘤性)劑包括(但不限于)尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Tnethylenemelamme)、三亞乙基碌i/R/壽胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、《連脲霉素(Streptozocin)、氮烯峻胺(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基噤呤、6-硫鳥。票呤、氟達(dá)拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑(oxaliplatin)、曱酰四氬葉酸(leucovorin)、奧賽力柏沐自Sanofi-SynthelaboPharmaeuticals,France的ELOXATINTM)、噴司他汀(Pentostatine)、長(zhǎng)春堿(Vinblastine),長(zhǎng)春新堿(Vincristine)、長(zhǎng)春地辛(Vindesine)、博萊霉素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾霉素(Daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、黃膽素(Idambicin)、光神霉素(Mithramycm)、脫氧柯福霉素(Deoxycoformycin)、絲裂霉素C(Mitomycm-C)、L-天門冬酰胺酶、替尼泊戒(Temposide)17ot-炔雌醇、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼;^(Prednisone)、氟甲睪酉同(Fluoxymesterone)、丙酸曱雄烷醇酮(Dromostanolonepropionate)、睪內(nèi)酯(Testolactone)、乙酸曱地孕酮(Megestrolacetate)、曱潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustme)、乙酸甲鞋孕酉同(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞4木(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順柏、卡柏(Carboplatin)、羥基脲、安吖。定(Amsacrine)、曱基千肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪峻(Levamisole)、纟內(nèi)烏賓(Navelbene)、阿納司唾(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafme)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦其斤丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Tnsenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞賓(Vinorelbine)、外吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質(zhì)體、塞替派(Thiotepa)、六曱蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來若唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群、異環(huán)磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225(或來自MerckKGaA,Darmstadt，Germany的西妥昔單4元(Cetuximab))和i欠帕其斤(Campath)。本發(fā)明化合物可特別(一起、同時(shí)或相繼給藥)與替莫唑胺和/或放射線療法組合使用。若調(diào)配為固定劑量，則這些組合產(chǎn)物采用在本文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的另一種醫(yī)藥活性劑或治療。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑奧羅莫辛(olomucine)與已知細(xì)胞毒性劑在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面協(xié)同起作用(J.CellSci.,(1995)108,2897)。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明化合物還可與已知抗癌劑或細(xì)胞毒性劑相繼給藥。本發(fā)明在給藥順序方面不受限制；本發(fā)明化合物可在給藥已知抗癌劑或細(xì)胞毒性劑之前或之后給藥。例如，細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑黃酮吡醇的細(xì)胞毒素活性受給藥抗癌劑的順序影響。CancerResearch,(1997)f2,3375。這些技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員以及主治醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。因此，在一方面中，本發(fā)明包括包含一定量的至少一種本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和一定量的一或多種抗癌治療和上文列出的抗癌劑的組合，其中這些化合物/治療的量產(chǎn)生所希望治療作用。本發(fā)明化合物的藥理特性可由大量藥理試驗(yàn)確認(rèn)。稍后描述的例示的藥理試驗(yàn)已用本發(fā)明的化合物和其鹽進(jìn)行。本發(fā)明還針對(duì)包含至少一種本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。對(duì)由本發(fā)明描述的化合物制備醫(yī)藥組合物來說，醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5%至約95%的活性成份。適當(dāng)固體載體在本領(lǐng)域中是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁嚢劑和膠嚢可以適于口服給藥的固體劑型使用。在A.Gennaro(編)，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，(1990)，MackPublishingCo.,Easton，Pennsylvania中可見醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)施例和用于各種組合物的制造方法。液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液。用于非經(jīng)腸注射或添加用于口H溶液、懸浮液和乳液的朝"朱劑和遮光劑的水或水-丙二醇溶液可作為實(shí)施例提和。液體形式制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和呈散劑形式的固體，其可與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體(諸如惰性壓縮氣體，例如氮?dú)?組合。還包括意在在使用前不久轉(zhuǎn)化為用于口服或非經(jīng)腸給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。本發(fā)明化合物還可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可采用乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳液形式，且可包括在如在本領(lǐng)域中常規(guī)的用于該目的的基質(zhì)或貝i器類型的經(jīng)皮貼片中。本發(fā)明化合物還可經(jīng)皮下傳遞。優(yōu)選地，該化合物經(jīng)口給藥。優(yōu)選地，該醫(yī)藥制劑呈單位劑型形式。在該形式下，將制劑再分成含有適當(dāng)量(例如達(dá)到所要目的的有效量)的活性組份的適當(dāng)大小的單位劑量。制劑的單位劑量中的活性化合物的量可根據(jù)具體應(yīng)用從約1mg至約100mg,優(yōu)選/人約lmg至約50mg,更優(yōu)選/人約lmg至約25mg改變或調(diào)整。所采用的實(shí)際劑量可視患者的需求和正治療病狀的嚴(yán)重程度而改變。確定用于具體情形的適當(dāng)給藥方案在本領(lǐng)域的技能范圍內(nèi)。為方便起見，根據(jù)需要在當(dāng)天期間將總?cè)談┝糠殖刹糠智乙圆糠纸o藥。本發(fā)明化合物和/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和頻率將根據(jù)臨床主治醫(yī)師考慮諸如患者的年齡、病狀和體型以及正治療癥狀的嚴(yán)重程度各因素的判斷來調(diào)控。用于口服給藥的典型推薦日給藥方案可在約l毫克/天至約500毫克/天范圍內(nèi)，優(yōu)選在l毫克/天至200毫克/天范圍內(nèi)，以2至4次分劑量進(jìn)行。本發(fā)明的另一方面為一種包含治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)或稀釋劑的套組。本發(fā)明的另一方面為一種包含一定量的至少一種本發(fā)明化合物或該化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥和一定量的至少一種抗癌療法和/或上文列出的抗癌劑的套組，其中該兩種或兩種以上成分的量產(chǎn)生所需要的治療作用。通過以下制備和實(shí)施例來例示本文所公開的本發(fā)明，不應(yīng)解釋為這些制備和實(shí)施例限制本公開內(nèi)容的范圍。替代性機(jī)制路徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的。在提供NMR數(shù)據(jù)的情況下，iH光語通過VarianVXR-200(200MHz,!H)、VarianGemmi-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得，且以從Me4Si下移的ppm與括號(hào)中所示的質(zhì)子數(shù)、多重性和偶合常數(shù)(Hz)—起報(bào)導(dǎo)。在提供LC/MS數(shù)據(jù)的情況下，使用A卯liedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀和ShimadzuSCL陽10ALC管柱AltechplatinumCl8,3微米,33mmx7mmID;梯度流0分鐘-10%CH3CN,5分鐘-95%CH3CN,7分鐘-95%CH3CN,7.5分鐘-10%CH3CN,9分鐘-終止，執(zhí)行分析。給出滯留時(shí)間和所觀察的母離子。以下溶劑和試劑可通過其括號(hào)中的縮寫提和薄層層析TLC二氯甲烷CH2C12乙酸乙酯AcOEt或EtOAc曱醇MeOH三氟乙酸TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核i茲共振光譜法NMR液相層析質(zhì)語法LCMS高分辨質(zhì)譜法HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升yl克g毫克mg室溫或rt(周圍溫度)約25。C。實(shí)施例制備實(shí)施例10-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在N2下將SOCl2(18.5mL)緩慢添加至酸(50.0g,218mmol)和吡啶(44.0mL)于無水CH2Cl2(60mL)中的攪拌混合物中。在25。C下攪拌混合物20分鐘，接著添加丙二酸環(huán)亞異丙酉旨(Meldrum'sacid)(35.0g,243mmol)和DMAP(66.6g,546mmol),且在N2下攪拌混合物1小時(shí)。隨后添加Et20(2L),用1MHC1(3x500mL)、鹽水(500mL)洗滌混合物，且將有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于MeOH(580mL)中，且使混合物回流4小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且使殘余物通過管柱層析用10:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行純化。得到淺黃色油狀物(26.5g,43%)。制備實(shí)施例20-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將得自制備實(shí)施例10-C的P-酮酯(20.0g,70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g,65.0mmol)于無水甲苯(60mL)中的混合物攪拌且在N2下回流24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且使殘余物通過管柱層析用20:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行純化。得到白色固體(15.0g,73%)。制備實(shí)施例30-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>才艮據(jù)J.HeterocyclicChem.1986,23,349中記載的程序制備該已知化合物。制備實(shí)施例40-C:在25。C下將得自制備實(shí)施例20-C的產(chǎn)物(12.50g,39.3mmol)、N,N隱二甲基苯胺(15.5mL)和POCl3(125mL)的混合物攪拌4天。使過量POCl3蒸發(fā)且將殘余物倒入NaHC03飽和水溶液(600mL)中。用CH2C12(3x200mL)萃取混合物，將合并的萃取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾，且使溶劑蒸發(fā)。通過管柱層析用8:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到淺黃色蠟狀物(9.41g,71%)。制備實(shí)施例50-C:才艮據(jù)J.Med.Chem.1981,24(5),610-613中記載的程序制備該已知化合物。制備實(shí)施例60-C:cici在N2下將NBS(4.03g,22.7mmol)于無水CH3CN(40mL)中的溶液添加至得自制備實(shí)施例40-C的產(chǎn)物(7.63g,22.7mmol)于無水CH3CN(60mL)和CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中。攪拌混合物2小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，且^f吏殘余物通過管柱層析用20:lCH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在^圭月交上進(jìn)行純化。得到淺黃色固體發(fā)泡體(9.20g,97%)。制備實(shí)施例70-C:通過與制備實(shí)施例60-C中所述基本上相同的程序，用NBS(1.5g,8.2mmol)處理得自制備實(shí)施例50-C的7-氯基加合物(1.2g,7.5mmol)以得到1.2g(69。/。產(chǎn)率)黃色固體。MS=233.9[M+H]。制備實(shí)施例80-C:攪拌得自制備實(shí)施例60-C的產(chǎn)物(8.00g,19.3mmol)和NaOMe(2.16g,40.0mmol)于無水MeOH(100mL)中的混合物20小時(shí)。接著添加CH2C12(200mL),通過硅藻土過濾混合物，使溶劑蒸發(fā)，且通過管柱層析用2:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到白色固體(7.75g,98%)。制備實(shí)施例90-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>通過與制備實(shí)施例80-C中所述基本上相同的程序，用NaOMe(0.74g，13.8mmol)處理得自制備實(shí)施例70-C的7-氯基加合物(1.6g,6.9mmol)以得到1.5g(95。/o產(chǎn)率)黃色/橙色固體。LC-MS=228.1[M+H];97%純度。制備實(shí)施例100-C:將l-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-lH-吡唑(2.8g,13.5mmol)和Na2C03(3.9g,36.4mmol)添加至得自制備實(shí)施例80-C的Boc衍生物(3.0g,7.3mmol)fDME/H20(16mL/4mL)中的混合物中。在攪拌的同時(shí)《吏N2鼓泡經(jīng)過溶液20分鐘，隨后添加PdCl2(PPh3)2(0.39g,0.47mmo1)。將混合物加熱至110。C且攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且置于高真空下。通過快速層析使用CH2Cl2/MeOH的30:1混合物作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物以得到1.57g(52。/Q產(chǎn)率)橙色/棕色固體。LC隱MS:=413.2[M+H]，97%純度。制備實(shí)施例110-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>通過與制備實(shí)施例100-C中所述基本上相同的程序，將得自制備實(shí)施例90-C的7-甲氧基加合物(0.80g,3.5mmol)轉(zhuǎn)化為0.68g(84。/o產(chǎn)率)橙色固體。MS=230.2[M+H]。制備實(shí)施例120-C:在室溫下將4-三丁基錫烷基噻唑(0.50g,1.34mmol)添加至得自制備實(shí)施例80-C的3-溴基加合物(0.27g,0.67mmol)fCH3CN(4mL)中的溶液中，接著添加PdCl2(PPh3)2(47mg,0.067mmol)。將所得混合物在抽氣真空下脫氣且充滿N26次。給混合物配備一冷凝器且加熱至85。C。將混合物攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，且用EtOAc(10mL)稀釋。將混合物通過一硅藻土墊過濾，將其用EtOAc(3x5mL)、CH2C12(1x5mL)和MeOH(lx5mL)洗滌。將所得濾液在減壓下濃縮且置于高真空下。通過制備型薄層層析(6x1000juM板)使用CH2Cl2/MeOH的20:l混合物作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物以得到0.26g橙色油(93。/。產(chǎn)率)。LC-MS:=416.2[M+H],61%純度。制備實(shí)施例130-C:在室溫下將油中的60%NaH(46mg，1.94mmol)—次性添加至5-氨基-3-曱基異噻唑鹽酸鹽(0.15g,0.97mmol)于無水DMSO(1.5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌所得混合物15分鐘，隨后一次性添加得自制備實(shí)施例100-C的7-曱氧基加合物(0.20g,0.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，且用NH4C1飽和水溶液(3mL)驟冷。用10%IPA/CH2C12的混合物(3x20ml)萃取混合物且將有機(jī)層合并。將有機(jī)層用鹽水(lx10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。用水(2mL)稀釋粗產(chǎn)物且將所得沉淀物濾出，且用水(2x1mL)洗滌。將沉淀物在高真空下干燥以得到0.22g(93。/。產(chǎn)率)紅色/橙色固體。LC-MS:=495.3[M+H],99%純度。制備實(shí)施例140-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>通過與制備實(shí)施例130-C中所述基本上相同的程序，將得自制備實(shí)施例120-C的7-甲氧基加合物(0.28g,0.69mmol)轉(zhuǎn)化為70mg(20o/。產(chǎn)率)橙色半固體。MS-498.1[M+H]。實(shí)施例10-C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>通過與制備實(shí)施例130-C中所述基本上相同的程序，將得自制備實(shí)施例110-C的7-甲氧基加合物(0.15g,0.66mmol)轉(zhuǎn)化為56mg(27。/o產(chǎn)率)黃色固體。mpl52國(guó)155。C;LC-MS=312.2[M+H];85%純度。制備實(shí)施例150-C-230-C:遵循制備實(shí)施例13中所述的程序，但利用表10-C中的市售雜芳基胺(如所示)與得自制備實(shí)施例1OO-C的7-曱氧基加合物，制備被取代的吡唑并[l,Sa]嘧啶加合物(產(chǎn)物)。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>制備實(shí)施例231-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將3-氨基-4-溴吡唑(5g,30.9mmol)與4-曱氧基苯曱基氯(21g,134mmol，4.3當(dāng)量)在無水DMF(25mL)中組合且逐滴添加至氬^fc鈉(礦物油中的60%分散液，6.25g,156mmol,5當(dāng)量)于無水DMF(50mL)中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌2天。緩慢添加水(300mL)且用乙醚(4x350mL)萃取所得混合物。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，；故無水硫酸鈉干燥且在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于二氯曱烷中且通過硅膠層析使用10%至20%乙酸乙酯-己烷梯度進(jìn)行純化。得到呈l-苯甲基化-lH產(chǎn)物與2-苯曱基化-2H產(chǎn)物的60:40混合物的白色固體產(chǎn)物(共14.96g,93%產(chǎn)率)。制備實(shí)施例232-C:將得自制備實(shí)施例231-C的化合物(10g,19.15mmol)和l-甲基_4隱(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-111-吡唑(11.95g,57.42mmol,3.0當(dāng)量)在120mL二甲氧基乙烷中組合。添加2M碳酸鈉溶液(30mL,60mmol,3.1當(dāng)量)，接著添加四(三苯基膦)鈀(0)(2.36g,2.04mmol,O.ll當(dāng)量)。在90。C下攪拌混合物16小時(shí)。在冷卻至室溫后，添加水(200mL)和鹽水(50mL),且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取混合物。將萃取物組合，用鹽水洗滌，被無水硫酸鈉干燥且在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于二氯曱烷中且通過硅膠層析使用33%至66%乙酸乙酯-己烷梯度進(jìn)行純化。首先洗脫出l-苯曱基化-lH產(chǎn)物(R尸0.27,在66%乙酸乙酉旨-己烷中),接著洗脫出2-苯甲基化-2H產(chǎn)物(Rf』.19,在66%乙酸乙酉旨-己烷中)。得到呈黃色固體狀的產(chǎn)物(共5.60g,56%產(chǎn)率)，其中異構(gòu)體比為62:38。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>制備實(shí)施例233-C:將得自制備實(shí)施例232-C的化合物(4.3g,8.22mmol)溶解于三氟乙酸(70mL)中且在回流下攪拌17小時(shí)。冷卻后，將三氟乙酸在減壓下移除。將所得殘余物溶解于四氫呋喃(100mL)、曱醇(50mL)和4N氳氧化鈉水溶液(25mL，lOOmmol，12當(dāng)量)中。將混合物在70。C下攪拌4小時(shí)，接著冷卻至室溫。使混合物濃縮且將殘余物懸浮于鹽水(IOOmL)和水(40mL)中。用含20。/o異丙醇的乙酸乙酯(8x100mL)萃取該混合物。將萃取物合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于含10%甲醇的二氯曱烷中且通過硅膠層析使用10%曱醇-二氯甲烷接著使用含10%7N氨的曱醇-二氯曱烷進(jìn)行純化。得到呈棕褐色至棕色固體狀的產(chǎn)物(1.03g,77%產(chǎn)率)。制備實(shí)施例240-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在室溫下將得自制備實(shí)施例l的P-酮酯(1.5g,5.0mmol)添加至于一壓力管中的得自制備實(shí)施例233-C的氨基吡唑(0:74g,4.5mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中。將壓力管蓋上蓋子且加熱至110。C,且攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將該物質(zhì)以粗物質(zhì)用于下一轉(zhuǎn)化中。LC隱MS:=399.2[M+H];70%純度。制備實(shí)施例250-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在室溫下將N，N-二甲基苯胺(2mL,15.8mmol)添加至得自制備實(shí)施例240-C的7-鞋基加合物(1.84g,4.5mmol)fPOCl3(13mL,0.14mol)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌12小時(shí)(直至TLC分析反應(yīng)已完全)且在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)冷卻至CTC且用CH2Cl2(50mL)和NaHC03飽和水溶液(10mL)處理。將各層分離且用CH2Cl2(2x50mL)萃取水層。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04),過濾且在減壓下濃縮。通過快速層析使用己烷/CH2Cl2的1:1混合物作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物以得到1.4g(96。/。產(chǎn)率)棕色半固體。LC-MS:=317.2[M+H];95%純度。制備實(shí)施例251-C:通過與為制造制備實(shí)施例250-C的化合物所述的程序基本上相同的程序，只不過以一琉代嗎啉甲酸開始，制備上述化合物。制備實(shí)施例260-C:將DPPA(7.6mL,35.2mmol)和Et3N(4.9mL,35.2mmol)添加至4-甲基噻吩-2-曱酸(5.0g,35.2mmol)于t-BuOH(60mL)中的溶液中。將所得混合物加熱至回流且攪拌48小時(shí)。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。通過快速層析使用己烷/CH2Cl2的3:l混合物作為洗脫劑純化粗物質(zhì)以得到4.2￡(56%產(chǎn)率)橙色油狀物。將得自上述步驟的Boc衍生物(0.5g,2.3mmol)用4MHCl/二嚅烷(25mL)處理且加熱至70。C。將混合物攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮以得到0.32g(93。/。產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。將該物質(zhì)直接用于隨后的偶合反應(yīng)中。制備實(shí)施例270-C:通過與制備實(shí)施例130-C中所述基本上相同的程序，用得自制備實(shí)施例260-C的2-氨基-4-曱基噻吩鹽酸鹽(0.32g，2.1mmol)處理得自制備實(shí)施例250-C的7-氯基加合物(0.15g,0.35mmol)以得到110mg(64Q/。產(chǎn)率)黃色半固體。LC-MS=494.3[M+H];80%純度。制備實(shí)施例280-C:已oc通過與制備實(shí)施例130-C中所述基本上相同的程序，用5-氨基-3-曱基異噻唑鹽酸鹽(0.28g,1.9mmol)處理得自制備實(shí)施例60-C的7-氯基加合物(0.40g,0.96mmol)以得到430mg(91%產(chǎn)率)黃色半固體。LC-MS=495.3[M+H];80%純度。實(shí)施例20-C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>通過與制備實(shí)施例130-C中所述基本上相同的程序，用5-氨基-3-曱基異蓬唑鹽酸鹽(0.15g,0.98mmol)處理7-氯基加合物(0.12g,0.49mmol)以得到38mg(24。/。產(chǎn)率)橙色固體。mp165-167°C;LC-MS=323.2[M+H〗；98%純度。制備實(shí)施例290-C:遵循制備實(shí)施例130-C中所述的程序，但利用表20-C中的市售雜芳基胺(如所示)與得自制備實(shí)施例250-C的7-氯基加合物，制備被取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)。表20-C<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>制備實(shí)施例300-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在室溫下將t-BuNH2(0.41mL,3.9mmol)添加至得自制備實(shí)施例130-C的Boc加合物(54mg,0.11mmol)fCH2Cl2(5mL)中的溶液中。攪拌':兒a4a1《^s^tij右^t、s-:畝':反+n"Rf—f《tnnoo幣…ni、日i皆j本《力^715小時(shí)(直至TLC分析反應(yīng)已完全)。將混合物濃縮至干燥，且通過制備型薄層層析使用4x1000juM板用CH2Cl2/MeOH的24:l混合物作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物以得到25mg(35。/。產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。LC-MS=653.4[M+H];99%純度。實(shí)施例30-C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在0。C下將TFA(0.6mL)逐滴添加至得自制備實(shí)施例130-C的吡唑加合物(120mg,0.24mmol)fCH2Cl2(2mL)中的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)且在減壓下濃縮。將粗物質(zhì)溶解于含7MNH3的MeOH(3mL)中且攪拌2小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮且置于高真空下。通過制備型薄層層析(4x1000juM板)使用CH2Cl2/MeOH(7MNH》的10:1混合物作為洗脫劑純化粗產(chǎn)物以得到20mg(21%產(chǎn)率)玉米色固體。mpl67-170。C;LC-MS:=395.2[M+H],95%純度。實(shí)施例40-C-170-C:遵循實(shí)施例30-C中所述的程序，利用表30-C中的第2欄中所示的適當(dāng)Boc衍生物，制備被取代的吡唑并[l,5-a]嘧啶加合物(產(chǎn)物)。表30-C<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>買施例180-C和1卯-C:異構(gòu)體1異構(gòu)體2將20mg實(shí)施例30-C注于一半制備型ChiralcelAD管柱上。用移動(dòng)相具有0.2%二乙胺的70:30己烷/2-丙醇進(jìn)行層析得到兩種異構(gòu)體快速洗脫出(異構(gòu)體1)實(shí)施例180-C:7mg,黃色固體；LC-MS:395.2[M+H];純度99%和較慢速洗脫出(異構(gòu)體2)實(shí)施例190-。8mg,黃色固體；LC陽MS:395.2[M+H];純度99%。實(shí)施例200-C和210-C:A部分將曱石克醇鈉(0.45g)—次性添加至7-氯J比唑并[l,5-a]嘧啶(0.66g)于T^TV/fCr^1AT、t±7AA、'^、、g士、J夂6ff，！縣-、i-AOA。r1"TT4niih.1A,l、Fhf/擊tt>S卻且沖妻著用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將有才幾相用水、鹽水洗滌且隨后干燥(硫酸鈉)。層析純化(硅膠，己烷中的25%乙酸乙酯)得到呈黃橙色固體狀的標(biāo)題混合物(0.42g)。工H-NMR(400MHz,DMSO-d6)58.81(dd,1H),8.08(dd,1H)，6.90(d,1H),6.50(dd,1H),2.55(s,3H)。LCMS:MH+=166。B部分在室溫下將N-碘代丁二酰亞胺(0.6g，2.7mmol,1.05當(dāng)量)一次性添加至7-曱基硫基』比唑并[l,5-a]嘧啶(0.42g,2.54mmol,l.OO當(dāng)量)于乙腈(12mL)中的溶液中。在室溫下30分鐘后，使反應(yīng)物濃縮，得到呈黃橙色固體狀的標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物在不被純化的情況下用于下一步中。力-麗R(400MHz,DMSO-d6)58.83(d,1H,J=8.0Hz),8.17(s,1H),6.98(d,1H,J=8.0Hz),2.55(s,3H)。LCMS:MH+=292。C部分將3-硤一7-曱基硫基』比唑并[l,5誦a]嘧啶(0.21g,0.73mmol，l.OO當(dāng)量)、硼酸鹽(boronate)(0.31g,0.95mmol,1.3當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(0.059g，0.07mmol,10摩爾％)和磷酸鉀單水合物(0.34g,1.5mmol,2.0當(dāng)量)于1,2-DME(6mL)和水(lmL)中的混合物在氬氣、10CTC下攪拌12小時(shí)。使混合物冷卻至室溫且接著在乙酸乙酯與水之間分配，用鹽水洗滌且干燥(硫酸鈉)。層析純化(硅膠，己烷中的20%乙酸乙酉旨)得到0.2g標(biāo)題化合物。LCMS:MH+=362。D部分在室溫下將m-CPBA(0.25g,1.1mmol,2.0當(dāng)量)一次性添加至7-曱基硫基-3-[l-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱基)-lH-吡唑-4-基]-吡唑并[l,5-a]嘧咬(0.2g,0.55mmo1,I.OO當(dāng)量)于DCM(IOmL)中的溶液中。4吏所得混合物在室溫下攪拌3O分鐘且接著濃縮。使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配，且將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌(2次)，用鹽水洗滌且干燥(硫酸鈉)。濃縮得到呈橙色固體狀的標(biāo)題化合物，將該固體直接用于下一步中。E部分將NaH(2.6S當(dāng)量)添加至異噻唑(1.15當(dāng)量)于DMSO(2mL)中的溶液中。攪拌所得懸浮液5分鐘，接著添加得自D部分的砜(1當(dāng)量)。將反應(yīng)用NH4C1飽和水溶液中止且用乙酸乙酯萃取。將4且殘余物在50。C下用2NHC1二喁烷處理10分鐘，濃縮，通過Prep-LC進(jìn)行純化且接著轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。通過A-E部分中概述的程序，制備表40-C的第2欄中所示的化合物。表40-C<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>制備實(shí)施例310-C:在室溫下將含25%NaOMe的MeOH(11.2mL)添加至得自制備實(shí)施例233-C的吡唑(4.0g,24.5mmol,l.OO當(dāng)量)、丙二酸二甲酯(3.1mL,27.0mmol,1.1當(dāng)量)于EtOH(74mL)中的懸浮液中。將混合物在回流下加熱過夜(16小時(shí))，使其冷卻至室溫且接著濃縮。將殘余物溶解于最少量的水(約IOOmL)中JU妻著用1NHCl處理直至pH值為約2-3。將所得沉淀物通過過濾收集且干燥，得到呈棕褐色固體狀的標(biāo)題化合物(4.9g,87%)。LCMS:MH+=232。實(shí)施例320-C:在120。C下將得自制備實(shí)施例310-C的5,7-二羥基吡唑并嘧啶(4.2g,18.2mmo1,l.OO當(dāng)量)、N,N畫二乙基苯胺(9mL)和PCl5(1.94g，9.32mmol,0.5當(dāng)量)于POCl3(170mL)中的懸浮液于一密封容器中加熱20小時(shí)。在使溶液冷卻后，將揮發(fā)物在減壓下移除。將殘余物溶解于DCM中且接著小心添加至碳酸氫鈉水溶液中。將有機(jī)相用水、鹽水沖洗且干燥。濃縮且通過快速層析(硅膠)進(jìn)行純化得到呈亮黃色固體狀的標(biāo)題化合物(3.7g,76%)。LCMS:MH+=268。制備實(shí)施例330-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在室溫下將NaH(油狀物中的60。/。分散液，0.29g,2.5當(dāng)量)一次性添加至氨基異噻唑(0.66g,2.0當(dāng)量)于DMSO(30mL)中的溶液中。在約10分鐘后，一次性添加得自制備實(shí)施例320-C的化合物(0.78g,l.OO當(dāng)量)。在室溫下30分鐘后，將反應(yīng)用氯化銨飽和水溶液中止且接著用10%IPA/DCM(兩次)萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌且干燥(硫酸鈉)。濃縮后，通過管柱層析(硅膠，80%EtOAc/己烷—EtOAc)純化殘余物以得到呈黃色固體狀的標(biāo)題化合物2(0.85g,86%)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)511.63(bs,m),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.91(d,1H),7.32(s,1H),6.63(s,1H),3.91(s,3H)和2.41(s,3H)。HPLC隱MStfl.64分鐘(UV254nm)。式d4H^ClN7S的計(jì)算質(zhì)量345.06,觀測(cè)質(zhì)量LC/MSm/z346.0(M+H)。制備實(shí)施例340-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>通過與制備實(shí)施例330-C中所述基本上相同的程序，制備以上所示的化合物。實(shí)施例220-C將3-氨基氮雜環(huán)丁烷(3當(dāng)量)和三乙胺(5當(dāng)量)添加至于一密封管容器中的得自制備實(shí)施例330-C的化合物(0.03g,0.087mmol)于DMSO(lmL)中的溶液中。將管密封且通過一微波爐于125。C下加熱60分鐘。LC-MS分析表明反應(yīng)已完全。通過Prep-LC進(jìn)行純化且轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽而得到化合物2。HPLC-MSt^2.58分鐘(UV254nm)。式CnH^N9S的計(jì)算質(zhì)量381.15,，見測(cè)質(zhì)量LC/MSm/z382.1(M+H)。實(shí)施例230-C-430-C:通過與實(shí)施例220-C中概述的程序基本上相同的程序，只不過用適當(dāng)胺代替，制備表50-C的第2欄中所示的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>A部分將三乙胺(1.2當(dāng)量)添加至DCM(150mL)中的化合物1(2.1g,24.1氯甲酸苯曱酯(:;當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌60分鐘，此時(shí)LC:MS分析表明反應(yīng)已完全。濃縮后，通過管柱層析(Si02,60%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到呈澄清油狀的化合物2(4.0g,75%)。B部分在0。C下用偶氮二曱酸二異丙酯(1.1當(dāng)量)處理化合物2(1g,4.52mmol)和三苯基膦(l.l當(dāng)量)于無水THF(30mL)中的溶液10分鐘，添加硫代乙酸(l.1當(dāng)量)且使反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮后，通過管柱層析(Si02，40%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到呈澄清油狀的化合物3(1.2g,95%)。C部分用碳酸鉀(1.2當(dāng)量)處理化合物3(1.2g,4.26mmol)于甲醇(30mL)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析表明反應(yīng)已完全。濃縮后，通過管柱層析(Si02,40%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到呈澄清油狀的化合物4(0.26g,26%)。D部分通過制備實(shí)施例3(A部分)中所述的合成方法合成化合物5。在室溫下將DIEA(1.2當(dāng)量)添加至二氯乙烷(IOmL)中的化合物5(0.29g,0.84mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，且接著添加2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基氯(1.2當(dāng)量)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析表明反應(yīng)已完全。濃縮后，通過管柱層析(Si02,80%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到呈橙色油狀的化合物6(0.17g,43%)。E部分將化合物7(35mg,0.074mmol,l當(dāng)量)、化合物4(1.4當(dāng)量)、PdCl2(dppf)(0.07當(dāng)量)、叔丁醇鈉(l.l當(dāng)量)于l,2-二曱氧基乙烷(1ml)中的混合物在85。C、氬氣下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾且使濾液濃縮。將殘余物溶解返回于乙酸乙酯中且用水、鹽水洗滌，被無水硫酸鈉干燥且濃縮以得到粗化合物7，其在不被進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步中。F部分在室溫下將二^惡烷(2mL)中的4NHC1添加至化合物7于THF(2mL)中的溶液中。將所得溶液在60。C下加熱60分鐘，此時(shí)LC-MS分析表明反應(yīng)已完全。將混合物冷卻至25。C且濃縮。通過Prep-LC進(jìn)行純化且轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽而得到化合物8，實(shí)施例440-C。HPLC-MStf3.10分鐘(UV254■)。式C!8H2oNsS2的計(jì)算質(zhì)量412.13,觀測(cè)質(zhì)量LC/MSm/z413.0(M+H)。制備實(shí)施例631-C:通過與制備實(shí)施例60-C中所述基本上相同的程序，使用N-碘代丁二酰亞胺代替N-溴代丁二酰亞胺，制備標(biāo)題化合物。制備實(shí)施例641-C:67通過與制備實(shí)施例80-C中所述基本上相同的程序，從得自制備實(shí)施例631-C的化合物開始，制備標(biāo)題化合物。制備實(shí)施例645-C:—將得自制備實(shí)施例631-C的產(chǎn)物(2.40g,5.20mmol)、5-氨基-3-曱基異p塞唑鹽酸鹽(l.Olg,6.70mmol)和K2C03(2.15g,15.60mmol)于無7jcCH3CN(30mL)中的混合物攪拌且在N2下回流72小時(shí)。接著添加CH2C12(200mL),通過硅藻土過濾混合物，使溶劑蒸發(fā)，且通過管柱層析用10:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到金絲雀黃色固體(580mg,21%)。LC國(guó)MS:541[M+H]。制備實(shí)施例646-C:將Boc20(305mg,1.40mmol)添加至得自制備實(shí)施例645-C的產(chǎn)物(580mg,1.07mmol)和4-二曱氨基吡啶(146mg,1.20mmol)于無水CH2C12(10mL)中的攪拌溶液中。將混合物在25。C下攪拌2小時(shí)，接著將其倒入NaHC03飽和水溶液(60mL)中，用CH2Cl2(3xl0mL)萃取，被Na2S04干燥且過濾。將溶劑蒸發(fā)，且使殘余物通過管柱層析用25:1CH2Cl2/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行純化。得到金絲雀黃色固體(420mg,61%)。制備實(shí)施例647-C:將得自制備實(shí)施例646-C的產(chǎn)物(400mg,0.63mmol)、硼酸鹽(boronate)(208mg,0.94mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(49mg，0.06mmol)和K3P04(530mg,2.50mmol)于l，2-二甲氧基乙烷(10mL)和H20(2mL)中的混合物在N2下攪拌且回流2小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，且通過管柱層析用2:1己烷/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到淺黃色固體(42mg,11%)。LC-MS:609[M+H]。制備實(shí)施例648-C:將得自制備實(shí)施例647-C的產(chǎn)物(42mg,0.069mmol)、NH20H.HC1(7mg,0.10mmol)和三乙胺(0.2mL)于CH2Cl2(1mL)和MeOH(lmL)中的混合物在一封閉燒瓶中于25。C下攪拌4小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且使殘余物用2:l己烷/EtOAc作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行層析。得到黃色固體(30mg,70%)。制備實(shí)施例650-C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將得自制備實(shí)施例641-C的產(chǎn)物(300mg,0.66mmol)、3-呋喃基硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>(bo匪cacid)(110mg,0.98mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(54mg,0.06mmol)和K3P04(560mg,2.64mmol)于l,2-二曱氧基乙烷(10mL)和H20(2mL)中的混合物在N2下攪拌且回流5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，且通過管柱層析用25:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到淺黃色固體(175mg,67%)。LC-MS:399[M+H]。制備實(shí)施例651-C-652-C:通過與制備實(shí)施例650-C中所述基本上相同的程序，只不過使用第1欄中給出的不同硼試劑用于與得自制備實(shí)施例641-C的中間物進(jìn)行鈴木(Suzuki)偶合，制備表100-C的第2欄中給出的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將得自制備實(shí)施例652-C的產(chǎn)物(3.82g,9.00mmol)、NH2OH.HC1(750mg,10.76mmol)和三乙胺(4.0mL)fCH2Cl2(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物在一封閉燒瓶中于25。C下攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，且使殘余物用20:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行層析。得到微黃色固體(2.20g,56%)。LC-MS:442[M+H]。制備實(shí)施例656-C:在0。C、N2下將三氟乙酸酐(1.05g,5.00mmol)添加至得自制備實(shí)施例655-C的產(chǎn)物(2.20g,5.00mmol)于無水CH2Cl2(30mL)和三乙胺(4mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌2小時(shí)，接著將其倒入NaHC03飽和水溶液(200mL)中，用CH2Ch(3x40mL)萃取，被Na2S04干燥且過濾。使溶劑蒸發(fā)，且通過管柱層析用50:1CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到微黃色固體(1.66g,79%)。LC-MS:424[M+H]。制備實(shí)施例660-C:在N2下將無水DMSO(2mL)添加至5-氨基-3-曱基異噻唑鹽酸鹽(58mg,0.38mmol)與600/0NaH(30mg,0.76mmol)的混合物中。在25。C下?lián)璋杌旌衔?.5小時(shí)，接著添加得自制備實(shí)施例650-C的產(chǎn)物(170mg,0.42mmol)的溶液，且在25。C下攪拌所得混合物18小時(shí)。將混合物倒入鹽水(100mL)中，用10:1EtOAc/CH2Cl2混合物(3x30mL)萃取，用鹽水(2x50mL)洗滌，被Na2S04干燥，且過濾。使溶劑蒸發(fā)，且通過管柱層析用20:1CH2CWMeOH作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到黃色固體(74mg,48%)。LC-MS:481[M+H]。制備實(shí)施例661-C和662-C:通過與制備實(shí)施例660-C中所述基本上相同的程序，只不過使用第1欄中給出的不同起始物質(zhì)，制備表110-C的第2欄中給出的化合物。表110-C<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>mL)和H20(2mL)中的混合物5小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，將NaHC03(200mg)和6:1CH2Cl2/MeOH(lmL)添加至殘余物中，且在25。C、化下攪拌混合物0.5小時(shí)。將混合物裝載于一管柱上，且通過管柱層析用4:1CH2Cl2/含7NNH3的MeOH作為洗脫劑在硅膠上進(jìn)行純化。得到淺黃色固體(30mg,51%)。LC-MS:381[M+H]。Mp=115-118°C。實(shí)施例510-C-530-C:通過與實(shí)施例500-C中所述基本上相同的程序，只不過使用第l欄中給出的不同起始物質(zhì)，制備表120-C的第2欄中給出的化合物。表120-C<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將20mg自實(shí)施例520-C的產(chǎn)物溶解于溫2-丙醇(3mL)中，使溶液冷卻至25。C,添加己烷(lmL),^f吏溶液過濾且將濾液注于一半制備型ChiralcelAD管柱上。用移動(dòng)相具有0.2%二乙胺的75:25己烷/2-丙醇進(jìn)行層析得到兩種異構(gòu)體快速洗脫出(異構(gòu)體l):5mg,淺黃色固體；LC-MS:406[M+H];Mp-188-190。C和慢速洗脫出(異構(gòu)體2):5mg,淺黃色固體；LC-MS:406[M+H];Mp=187-190°C。試驗(yàn):可按如下所述進(jìn)行關(guān)于本發(fā)明化合物的試驗(yàn)。桿狀病毒構(gòu)成:通過PCR將細(xì)胞周期素E選殖(cloned)入pVL1393(Pharmingen,LaJolla,California)中，其中在氨基末端添加5個(gè)組氨酸殘基以允許在鎳樹脂上進(jìn)行純化。所表達(dá)的蛋白大致為45kDa。通過PCR將CDK2選殖入pVL1393中，其中在羧基末端添加血凝素抗原決定基標(biāo)簽(YDVPDYAS)。所表現(xiàn)的蛋白的大小大致為34kDa。酶產(chǎn)生:將表達(dá)細(xì)胞周期素E和CDK2的重組桿狀病毒以相等的病毒感染劑量(MOI等于5)共感染入SF9細(xì)胞中，歷時(shí)48小時(shí)。通過以1000RPM離心10分鐘收集細(xì)胞，接著將離心集結(jié)塊于5倍離心集結(jié)塊體積的含有50mMTrispH8.0、150mMNaCl、1%NP40、lmMDTT和蛋白酶抑制劑(RocheDiagnosticsGmbH,Mannheim,Germany)的溶胞緩沖液中在冰上溶解30分鐘。以15000RPM使溶解產(chǎn)物旋降10分鐘且保留上清液。將5ml鎳珠粒(用于l升SFQ細(xì)胞)在溶胞緩沖液(QiagenGmbH,Germany)中洗滌3次。將咪唑添加至桿狀病毒上清液中至最終濃度為20mM,接著在4。C下將其與鎳珠粒一起培養(yǎng)45分鐘。用含有250mM咪唑的溶胞緩沖液洗脫出蛋白。將洗脫液在2升含有50mMTrispH8.0、lmMDTT、10mMMgCl2、100juM原釩酸鈉和20。/。甘油的激酶緩沖液中透析一夜。將酶以等分試樣儲(chǔ)存在-70。C下。活體外激酶試-驗(yàn):細(xì)胞周期素E/CDK2激酶試驗(yàn)在低蛋白結(jié)合性96孔板(CorningInc,Corning,NewYork)中執(zhí)行。將酶以含有50mMTrispH8.0、10mMMgCl2、1mMDTT和O.lmM原釩酸鈉的激酶緩沖液稀釋至最終濃度為50yg/ml。在這些反應(yīng)中使用的基質(zhì)為源自組蛋白H1的生物素標(biāo)記肽(來自Amersham,UK)。將該基質(zhì)在冰上解凍且以激酶緩沖液稀釋至2juM。以10%DMSO將化合物稀釋至所要濃度。對(duì)各激酶反應(yīng)來說，將20|ul50jug/ml酶溶液(1jug酶)與20ju12juM基質(zhì)溶液混合，接著在用于測(cè)試的各孔中與IOjul稀釋化合物組合。通過添加50ju12jaMATP和O.lmCi33P-ATP(來自Amersham,UK)開始激酶反應(yīng)。4吏反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。通過添加200jul含有0.1%TritonX-l00、1mMATP、5mMEDTA和5mg/ml涂布抗生物鏈菌素(streptavidine)SPA珠粒(來自Amersham,UK)的終止緩沖液15分鐘使反應(yīng)終止。接著使用一Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmerLifeSciences)將SPA珠粒捕MNaCl洗滌珠粒兩';接著用含有l(wèi)。/。磷酸的2MNaCl洗滌兩次消除非特異信號(hào)。隨后使用一TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器(來自Packard/PerkinElmerLifeSciences)測(cè)量》文射性信號(hào)。IC5o測(cè)定根據(jù)自抑制化合物的8點(diǎn)連續(xù)稀釋產(chǎn)生的抑制數(shù)據(jù)(各數(shù)據(jù)為兩份)繪制劑量-反應(yīng)曲線。繪制化合物濃度與通過被處理樣品的CPM除以未被處理樣品的CPM計(jì)算的％激酶活性的關(guān)曲線。為產(chǎn)生IC50值，接著將劑量-反應(yīng)曲線與標(biāo)準(zhǔn)S形曲線擬合，且通過非線性回歸分析得到ICs。值。在表2中提供本發(fā)明的某些非限制性的、例示性化合物的IC50值。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>盡管本發(fā)明已結(jié)合上文所述的特定實(shí)施方案進(jìn)行了描述，然而對(duì)普通技術(shù)人員來說,其許多替代、修改和其它變更,將是顯而易見的。所有這些替代、修改和變更均意在屬于本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.一種下式的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。2.至少一種如權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，用于制造供抑制患者中的細(xì)胞周期素依賴性激酶用的藥物。3.至少一種如權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，用于制造供通過抑制患者中的細(xì)胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病用的藥物。4.如權(quán)利要求2或3的用途，其中該細(xì)胞周期素依賴性激酶為CDK1、CDK2或CDK9。5.如權(quán)利要求4的用途，其中該激酶為CDK2。6.如權(quán)利要求3的用途，其中該激酶為絲裂原活化蛋白激酶。7.如權(quán)利要求3的用途，其中該激酶為肝糖合成酶激酶3。8.如^L利要求3的用途，其中該增殖性疾病選自由下列各疾病組成的組膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭部和頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細(xì)胞癌的皮膚癌；白血病、急性-淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkmslymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特淋巴瘤(Burkett'slymphoma);急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良癥候群和前髓細(xì)胞性白血?。焕w維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭部和頸部'淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)〗交質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀l^濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)。9.組合的用途，該組合包含(i)至少一種如權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)抗癌劑，該組合用于制造供通過抑制哺乳動(dòng)物中的細(xì)胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病用的藥物。10.如權(quán)利要求9的用途，其進(jìn)一步包含放射線治療。11.如一又利要求9的用途，其中該抗癌劑選自由下列各抗癌劑組成的組細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑(cisplatin)、阿霉素(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉酚、依托泊苷(etoposide)、l尹立替康(irinotecan)、康培斯達(dá)(camptostar)、拓樸替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、針對(duì)EGFR的抗體、格列衛(wèi)(Gleevec)、甘樂能(intron)、ara陽C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(Cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶芥(Uracilmustard)、氮芥(Chlormethine)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氦芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、曲他胺(Triethylenemelamine)、三亞乙基;克代磷胺、白消安(Busulfan)、卡氮芥(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲霉素(Streptozocin)、氮烯唑胺(Dacarbazme)、氟尿普(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabme)、6陽琉基。票呤、6-疏鳥噤呤、氟達(dá)拉賓(Fludarabine)磷酸鹽、奧賽力鉑(oxaliplatin)、甲酰四氫葉酸(leucovorin)、ELOXATIN、噴司他汀(Pentostatine)、長(zhǎng)春堿(Vinblastine)、長(zhǎng)春新石成(Vincristine)、長(zhǎng)春地辛(Vindesme)、博萊霉素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾霉素(Daunombicin)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、黃膽素(Idarubicin)、光神霉素(Mithramycin)、脫氧柯福霉素(Deoxycoformycm)、絲裂霉素C(Mitomycin-C)、L-天門冬酰胺酶、替尼泊戒(Temposide)17a-炔雌醇、己錄雌酚(Diethylstilbestrol)、睪固酮(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸甲雄烷醇酮(Dromostanolonepropionate)、睪內(nèi)酉旨(Testolactone)、乙酸甲地孕酉同(Megestrolacetate)、曱潑尼龍(Methylprednisolone)、甲基睪固酮、潑尼龍(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羥孕酮、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順柏、卡柏(Carboplatm)、羥基脲、安吖咬(Amsacrine)、甲基千肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋o米唾(Levamisole)、纟內(nèi)烏賓(Navelbene)、阿納司峻(Anastrazole)、來曲哇(Letrazole)、卡西他賓(Capecitabine)、雷洛克方(Reloxafine)、多洛克方(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫賽汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Tnsenox)、希羅達(dá)(Xeloda)、長(zhǎng)春瑞賓(Vinorelbme)、口卜吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質(zhì)體、塞替派(Thiotepa)、六曱蜜胺(Altretamme)、美法侖、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、來若唑(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群、異環(huán)磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉濱(Clofambine)、克拉屈濱(cladribme)、艾弗迪隆(aphidicolon)、美羅華(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、替扎他濱(tezacitabine)、Smll、氟達(dá)拉賓、噴司他丁(pentostatin)、曲安呼(triapine)、代道克斯(didox)、曲咪道克斯(tnmidox)、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、3-AP和MDL-101,731。12.醫(yī)藥組合物，其包含與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。13.如權(quán)利要求12的醫(yī)藥組合物，其另外包含一或多種選自由下列各抗癌劑組成的組的抗癌劑細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、阿霉素、克癌易、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、康培斯達(dá)、拓樸替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、曱胺喋呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、特羅凱、針對(duì)EGFR的抗體、；〖各列衛(wèi)、甘樂能、ara-C、阿德力霉素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈脲霉素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑、曱酰四氬葉酸、ELOXATINTM、噴司他汀、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博萊霉素、放線菌素D、道諾霉素、阿霉素、表柔比星、黃膽素、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素C、L-天門冬酰胺酶、替尼泊甙17a-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸曱雄烷醇酮、睪內(nèi)酯、乙酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲基睪固酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、曱基卡肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、納烏賓、阿納司唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛克方、多洛克方、六曱蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞賓、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六曱蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來若唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、替扎他濱、Smll、氟達(dá)拉賓、噴司他丁、曲安呼、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP和MDL-101,731。14.如權(quán)利要求12的醫(yī)藥組合物的用途，其用于制造抑制患者中的細(xì)胞周期素依賴性激酶的藥物。15.組合的用途，該組合包含(i)一定量的第一化合物，該第一化合物為如權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)一定量的替莫唑胺，該組合用于制造通過抑制哺乳動(dòng)物中的細(xì)胞周期素依賴性激酶而治療增殖性疾病的藥物。16.如權(quán)利要求15的用途，其進(jìn)一步包含放射線療法。17.醫(yī)藥組合物，其包含(i)治療有效量的如權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)替莫唑胺。18.如權(quán)利要求17的醫(yī)藥組合物的用途，其用于制造抑制患者中的激酶的藥物。19.如權(quán)利要求18的用途，其中該激酶為細(xì)胞周期素依賴性激酶。20.如權(quán)利要求17的醫(yī)藥組合物的用途，其用于制造通過抑制哺乳動(dòng)物中的激酶而治療增殖性疾病的藥物。21.如權(quán)利要求17的醫(yī)藥組合物的用途，其用于制造治療癌癥的藥物。22.至少一種如權(quán)利要求l的化合物的用途，其用于制造治療癌癥的藥物。23.如權(quán)利要求22的用途，其中該癌癥選自由下列各癌癥組成的組膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)月包肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭部和頸部癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀&i癌、前列^泉癌和包4舌鱗狀細(xì)胞癌的皮膚癌；白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特、淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良癥候群和前髓細(xì)胞性白血?。焕w維肉瘤、—黃紋肌肉瘤；頭部和頸部淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)"交質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。24.組合的用途，該組合包含(i)一定量的第一化合物，該第一化合物為權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；和(ii)一定量的抗癌劑，其用于制造治療癌癥的藥物。25.如權(quán)利要求24的用途，其進(jìn)一步包含放射線療法。26.如權(quán)利要求24的用途，其中該抗癌劑選自由下列各抗癌劑組成的組細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、順鉑、阿霉素、克癌易、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、康培斯達(dá)、拓樸替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博霉素、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙、特羅凱、針對(duì)EGFR的抗體、格列衛(wèi)、甘樂能、am-C、阿德力霉素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氦芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈脲霉素、氮烯唑胺、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基噪呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉賓磷酸鹽、奧賽力鉑、曱酰四氳葉酸、ELOXATINTM、噴司他汀、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博萊霉素、放線菌素D、道諾霉素、阿霉素、表柔比星、黃膽素、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素C、L-天門冬酰胺酶、替尼泊甙17(X-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)酯、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲基睪固酮、潑尼龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌氮芥、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、甲基節(jié)肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、納烏賓、阿納司唑、來曲唑、卡西他賓、雷洛克方、多洛克方、六曱蜜胺、阿瓦斯丁、赫賽汀、百克沙、萬珂、澤娃靈、三氧化二砷、希羅達(dá)、長(zhǎng)春瑞賓、卟吩姆、愛必妥、脂質(zhì)體、塞替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來若唑、氟維司群、依西美坦、氟維司群、異環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、替扎他濱、Smll、氟達(dá)拉賓、噴司他丁、曲安呼、代道克斯、曲咪道克斯、2,4-二氯苯氧乙酸、3-AP和MDL-101,731。27.組合的用途，該組合包含(i)治療有效量的至少一種如權(quán)利要求l的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，和(ii)替莫唑胺，該組合用于制造治療癌癥的藥物。28.如權(quán)利要求l的化合物，其呈被分離和:波純化的形式。29.治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用于制造抑制患者中的細(xì)胞周期素依賴性激酶l("CDK1")的藥物。30.治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用于制造通過抑制患者中的CDK1而治療增殖性疾病的藥物。31.治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用于制造抑制患者中的細(xì)胞周期素依賴性激酶2("CDK2")的藥物。32.治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥的用途，其用于制造通過抑制患者中的CDK2而治療增殖性疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明在其許多實(shí)施方案中提供作為細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)抑制劑的一類吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制備這些化合物的方法，含有一或多種這些化合物的醫(yī)藥組合物，制備包含一或多種這些化合物的醫(yī)藥制劑的方法和使用這些化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一或多種與CDK相關(guān)的疾病的方法。文檔編號(hào)C07D487/04GK101541804SQ200780043450公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年10月2日優(yōu)先權(quán)日2006年10月4日發(fā)明者B·赫曼,D·B·貝蘭格,K·帕拉奇,M·A·西迪昆,M·P·多懷爾,P·A·P·蘭迪,P·J·克倫,T·J·古奇申請(qǐng)人:先靈公司