專利名稱：：可用作蛋白激酶抑制劑的氨基嘧啶的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。
背景技術：
：糖原合酶激酶-3(GSK-3)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含各自由不同基因編碼的ot和P異形體[Coghlan等人，67e邁""7《2000，7,793-803;以及Kim和Kimmel，Cwrr.0//j7io/7(7e/e〃"Zer.，2000/。，508-514]。GSK-3牽涉于各種疾病、疾患和病癥中，包括糖尿病，阿爾茨海默氏病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如雙相型障礙、精神分裂癥、腦中風、亨廷頓病和其他神經(jīng)變性疾病，白血球減少和心肌細胞肥大[PCT申請Nos.:W099/65897和W000/38675;和Haq等人，/.Ce//A/o/.2000，7J/，117-130]。這些疾病、疾患和病癥與其中GSK-3起作用的某些細胞信號途徑的工作異常有關。發(fā)現(xiàn)GSK-3使許多調節(jié)蛋白磷酸化并調控它們的活性。上述蛋白包括糖原合酶，其是糖原合成所需的速率限制酶，與微管相關的T蛋白質，基因轉錄因子P-連環(huán)蛋白，翻譯起始因子elF2B,以及ATP檸檬酸鹽裂合酶，洋蟲膠(axin)、熱休克因子-1、c-c-頂/c、c-邁76、CREB和CEPBcc。這些不同的蛋白質靶標在細胞代謝、增殖、分化和發(fā)育中的許多方面牽涉GSK-3。在GSK-3介導的有關II型糖尿病治療的途徑中，胰島素所引起的信號導致細胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著此途徑，GSK-3是胰島素所引起的信號的負調節(jié)物。通常，胰島素的存在造成對GSK-3所介導的糖原合酶的磷酸化和失活的抑制。對GSK-3的抑制導致增加的糖原合成和葡萄糖攝取[Klein等人，/WA^1996，夕J，8455-8459;Cross等人，"/oc力e瓜/.1994，J^，21—26);Cohen，A/oc力e邁.5Vc.rraw.1993，Z，555—567;和Massi1lon等人，"/oc力e/zz/.1994，W乂123-128]。然而，在糖尿病患者中胰島素響應受到損害，盡管存在相對高的血液濃度的胰島素，糖原合成和葡萄糖攝取仍不會增加。這導致異常高的葡萄糖血液濃度，其急性且長期的作用可能最終導致心血管疾病、腎衰竭和失明。在這樣的患者中，不發(fā)生胰島素所引起的對GSK-3的正常抑制。還報道在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3被過度表達[參見，PCT申請W000/38675]。所以，GSK-3的治療抑制劑可以用于治療罹患胰島素響應受損的糖尿病患者。GSK-3活性與阿爾茨海默氏病有關。該疾病的標志是由聚集的P-淀粉樣肽形成的胞外斑和經(jīng)由t蛋白纏結的胞內神經(jīng)元纖維形成。已顯示，在阿爾茨海默氏病的動物模型中，GSK-3的抑制減少淀粉樣-P肽。參見Phiel等人，y^"re423，第435-439頁(2003)的第435、438頁。在三周期間用鋰(GSK-3oc抑制劑)處理的過度表達淀粉樣前質蛋白(APP)的小鼠顯示淀粉樣-P肽組織濃度超過50°/。的降低。神經(jīng)元纖維纏結包含高度磷酸化的t蛋白，其中t蛋白在異常位點被磷酸化。已知GSK-3在細胞和動物模型中磷酸化這些異常位點。過度表達GSK-3的條件轉基因小鼠發(fā)展出AD特征，包括t蛋白高度磷酸化、神經(jīng)元細胞凋亡和空間學習缺陷。在這些小鼠中截斷GSK-3恢復正常行為，減少t蛋白高度磷酸化和神經(jīng)元細胞凋亡(EngelT等人，JNeuroSci，2006，26，5083-5090和Lucas等人，EMB0j,2001，20，27-39)。GSK-3的抑制劑還顯示在細胞中預防t蛋白的高度磷酸化[Lovestone等人，"rre/^Wo7o^f1994，《1077-86;和Brownlees等人，腸度e;o"1997，《，3251-55]。在文獻中已報道了GSK-3作為精神病和心境障礙的靶標，各自是比如精神分裂癥和雙相型障礙。在精神分裂癥患者的亞組中鑒12別出AKT單模標本缺乏，這與增加的GSK-3活性相關。GSK-3P的單個等位基因敲除導致在躁狂行為模型中減弱響應于苯丙胺的過度活性。用來治療精神分裂癥和雙相型障礙患者的幾種抗精神病藥物和心境穩(wěn)定劑顯示抑制GSK-3(Emamian等人，NatGenet,2004，36，131-137;Obrien等人，JNeurosci，2004，24，6791-6798;Beaulieu等人，PNAS，2004，101，5099-5104;Li等人IntJNeuropsychopharmacol，2006，第1_13頁；.GouldTD，ExpertOpinTherTargets,2006，10，377-392)。此外，近期的專利公開US2004/0039007描述了在有關的小鼠行為模型中顯示抗精神分裂和抗焦慮作用的GSK-3抑制劑。GSK-3活性與中風有關。Wang等人顯示IGF-l(胰島素生長因子-1),即已知的GSK-3抑制劑，在短暫性大腦中動脈閉塞(MCAO，一種大鼠中風模型)之后減小大鼠腦中的梗塞尺寸。[Wang等人，"/^//7M2000，《"，381-5;Sasaki等人，NeurolRes2001，"，588-92;Hashimoto等人，/.A/o/.2002，i77，32985-32991]。USM(M/0039007描述了GSK-3抑制劑在MCA0，即一種大鼠中風才莫型中的作用。這些GSK-3抑制劑在大鼠中顯著地降低紋狀體缺血性腦傷并減少浮腫形成。另外，大鼠"在實驗進行期間顯示了神經(jīng)系統(tǒng)功能的顯著改善。"GSK-3活性的抑制與干細胞增殖、分化和神經(jīng)元可塑性有關。GSK-3的抑制劑顯示支持胚胎干細胞的自我更新，促進神經(jīng)元、|3-細胞、骨髓和成骨細胞分化。(Sato等人，NatureMedicine10，55-63，2004;Ding等人PNAS100，7632-37，2003;Branco等人JCellScience117，5731-37，2004;Trowbridge等人，NatureMedicine12,89-98，2006;Mussmann等人，JBC(刊印前的電子出版物)2007;Kulkarni等人JournalofBoneandMineralRes.21，910-920，2006)。關于神經(jīng)元可塑性，GSK-3的抑制顯示對調節(jié)極性、長期增加作用(LTP)和軸索軸突(neurite)/軸索軸突(axon)生長是重要的(Hooper等人EuropeanJofNeuroscience25，81-86，2007;Kim等人，Neuron52，981-996，2006;Hang等人Cell120，123—135，2005;)。總的來說，GSK-3小分子抑制劑能夠充當細胞分化和可塑性的化學調控劑，其牽涉許多類型的變性病癥比如神經(jīng)變性疾病(中風、阿爾茨海默氏病、帕金森、亨廷頓、ALS和多發(fā)性硬化)、白血球減少、糖尿病和骨質疏木>。因此，迫切需要開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。特別是，希望開發(fā)可用作GSK-3抑制劑的化合物，尤其是目前對它們的活化牽涉的大部分疾患可獲得的治療不足。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I化合物其中變量如本文所定義。本發(fā)明還提供制備這些化合物、組合物、藥物組合物的方法，以及使用這種化合物和組合物來抑制蛋白激酶的方法。這些化合物尤其可用作GSK-3抑制劑。這些化合物和其藥學上可接受的組合物可用于治療或預防多種疾病、疾患或病癥，包括但不限于自身免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病、神經(jīng)變性疾病或者免疫性-介導的疾病。由本發(fā)明提供的化合物也可用于生物與病理現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶-介導的細胞內信號轉導途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Ht是^N或\環(huán)D是選自雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)的4-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)；所述雜環(huán)基環(huán)具有選自氮、氧或疏的1-4個環(huán)雜原子，其中環(huán)D的各個可取代的環(huán)碳獨立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意環(huán)氮獨立地被-R4取代；X是硫、氧或NR2';Y是氮或CR2;Z'和22各自獨立地是N或CR9;條件是Z、戈Z2中至少一個是N;Rx是f-R3;RY是T2-R10;f和R2'獨立地選自-R或-T3-W-R6;或W和R2'與隔開它們的原子一起形成稠合的5-8元不飽和的或部分不飽和的環(huán)，具有選自氮、氧或硫的0-3個環(huán)雜原子，其中所述R2和R2'形成的稠環(huán)上的各個可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-R'或-V-116取代，而所述W和R"形成的稠環(huán)上的任意可取代氮被f取代；T、Tt和f各自獨立地是鍵或Cw亞烷基鏈；f獨立地是鍵或d"亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞甲基單位可選地被-0-、-CH))-、-S(0)-、-S(O)廣、-s-或-N(r)-代替；R3選自-R、-閨代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-COCH2COR、—N02、-CN、—S(O)R、—S(0)2R、-SR、-NQ02、—CON(R7)2、-S02N(R7)2、-0C(-0)R、-NOT)COR、-N(R7)C02R"、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R4)2、-C(-NH)-0R、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-0C(=0)N(R7)2;R4各自獨立地選自-R7、-COR7、-C0"可選取代的Ch脂族(aliphatic))、-C0N(R7)2或-S02R7，或者相同氮上的兩個R4—起形成3-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R5各自獨立地選自-R、卣代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-N02、一CN、-S(0)R、-S02R、-SR、一N(R4)2、一C0N(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(R4)C0R、-N(R4)C02R，，、-N(R4)N(R》2、-C=NN(R4)2、-ON-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N0O2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R"2;V是-0-、-S-、-SO-、-S02—、—N(R6)S02-、—S02N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-C02-、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-OC(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2S0-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-;W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、—C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)—、-C0-、-CO廣、-C(R6)20C(0)-、-C(R6)20C(0)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、*C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C0N(R"-或-CON(R6)-;R6各自獨立地選自氫或可選被0-3個r取代的d-J旨族基團；或者相同氮原子上的兩個W基團與所述氮原子一起形成4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個16取代；R'各自獨立地選自氫或R";或者相同氮上的兩個R'與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個廣取代；R9各自是-R，、-鹵代基、-0R，、-C(=0)R，、-C02R，、-COCOR，、C0CH纖，、—N02、-CN、-S(0)R，、-S(0)2R，、一SR，、-N(R，)2、-CON(R)2、-S02N(R')2、-0C(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)CON(R')2、-N(R，)S02N(R')2、*N(R，)S02R，、-OC(-O)N(R，)2、=NN(R')2、=N-0R，或=0;R'。各自是4-元雜環(huán)，包含l-2個選自0、NR"和S的雜原子；lT各自可選地被0-3次出現(xiàn)的J取代；R"各自是-R7、-COR7、-CO"可選取代的Ch脂族)、-CON(R7)2或-S。2R7;R各自獨立地選自氫或可選取代的選自Cw脂族、Ch。芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)的基團；R各自可選地被G-5個f取代；R'各自獨立地是氳或可選被0-4個J，取代的C卜J旨族基團；或者兩個R，與它們連接的原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可選地被0-4個J，取代；R，，各自獨立地是可選地被0-4個J"取代的Ch脂族；j，和j"各自獨立是冊2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)"卣素、C卜4脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(鹵代d-4脂族)或卣代C-,脂族；J、r和j8各自獨立是-卣代基、-0R、氧代、C卜6脂族、-C(-O)R、-C02R、一C0C0R、C0CH2C0R、-N02、—CN、-S(O)R、—S(0)2R、—SR、—N(R4)2、-CONGO2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(C^脂族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;J'各自獨立是-卣代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-S02N(R12)2、-0CH))R、-N(R12)C0R、-N(R12)C02(d-6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-0R、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R12)S02R或-OC(=0)N(R12)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2個J基團、2個T基團、2個J'基團或2個j8基團與它們連接的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和的或不飽和的具有0-2個選自O、N或S的雜原子的環(huán)；R"獨立地選自氬或R";或相同氮上的兩個R"與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選被0-4個J"取代。本發(fā)明化合物包括上文一般描述的那些，本文公開的種類、小類和品種會進一步闡述。正如本文所用，應當適用下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素將根據(jù)元素周期表CAS版HandbookofChemistryandPhysics,第75版進行鑒定。另外，有機化學的一般原理描述在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March，sAdvancedOrganicChemistry"，第5版，Ed.:Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整內容引用在此作為參考。正如本文所述，所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團可能具有1、2、3或4個原子。正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地華皮一個或多個取代基取代，例如上文概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。將被領會到，措辭"可選被取代的"與措辭"取代或未取代的"是可互換使用的。一般而言，術語"取代"無論前面有無術語"可選"，都表示給定結構中的氫原子團被指定取代基的原子團所代替。除非另有指示，可選被取代的基團可以在該基團每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結構中一個以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同或不同的。本發(fā)明所關注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學上可行的化合物的那些。本文所用的術語"穩(wěn)定"表示在受到用于它們制備、檢測、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學上可行的化合物是在沒有水分或其他化學反應性條件的存在下、在4(TC或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。18本文所用的術語"脂族基"或"脂族基團"表示直鏈(即未分支)或環(huán)狀、分支或未分支的、取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，它具有單一的與分子其余部分連接的點。除非另有指定，脂族基團含有1_20個脂族碳原子。在有些實施方式中，脂族基團含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有l(wèi)-6個脂族碳原子，在其他實施方式中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基。具體實例包括但不限于曱基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。術語"環(huán)脂族基"(或者"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"或"環(huán)烷基"等)表示單環(huán)C3-Cs烴或二環(huán)Cs-d2烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，具有單一的與分子其余部分連接的點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意個別的環(huán)具有3-7個成員。適合的環(huán)脂族基團包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。本文所用的術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"等表示非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在有些實施方式中，"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"基團具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。適合的雜環(huán)包括但不限于3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫咬喃基、3-四氫咬喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫嗎啉代基、3-硫嗎啉代基、4-硫嗎啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫旅溱基、2-四氫哌溱基、3-四氫哌，秦基、1-哌啶基、2-哌咬基、3-哌咬基、1-p比唑啉基、3-p比哇啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噢唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。環(huán)狀基團(例如環(huán)脂族基和雜環(huán))可以是線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的。本文所用的術語"不飽和的"意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。本文所用的術語"烷氧基"或"硫代烷基"表示如前文所定義的烷基通過氧("烷氧基")或疏("硫代烷基")原子與主體碳鏈連接。術語"卣代烷基"、"囟代鏈烯基"和"卣代烷氧基"表示被一個或多個卣原子取代的烷基、鏈烯基或烷氧基，視情況而定。術語"卣素"、"鹵代基"和"hal"表示F、Cl、Br或I。單獨或者作為更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的一部分使用的術語"芳基，，表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術語"芳基"可以與術語"芳基環(huán)"互換使用。術語"芳基"也表示如下定義的雜芳基環(huán)系。單獨或者作為更大部分"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"的一部分使用的術語"雜芳基"表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術語"雜芳基，，可以與術語"雜芳基環(huán)"或術語"雜芳族基"互換使用。適合的雜芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、峻溱基(例如3-歧嗪基)、2-噻唑基、4-噢哇基、5-蓬哇基、四唑基(例如5-四唑基)、三喳基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡溱基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異會啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。本文所用的術語保護基團摂和保護性基團摂表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需反應性位置的成分。在有些實施方式中，保護基團具有下列特征中的一個或多個或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性反應，得到被保護的底物，b)它對發(fā)生在一個或多個其他反應性位置的反應而言是穩(wěn)定的；和c)以良好的收率被不攻擊所再生的官能團的試劑所選擇性除去。示范性保護基團參見Greene,T.W.，Wuts，P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999和本書的其他版本，其完整內容引用在此作為參考。本文所用的術語氮保護基團摂表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需氮反應性位置的成分。優(yōu)選的氮保護基團也具備上述特征，某些示范性氮保護基團也參見Chapter7inGreene,T.W.，Wuts,P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999，其完整內容引用在此作為參考。在有些實施方式中，在烷基或脂族鏈中的一個或多個亞甲基單元可以可選地被其它原子或基團代替。這類原子或基團的實例將包括但不限于-NR-、-0-、-S-、-C02-、-0C(0)-、-C(0)C0-、-C(0)-、-C(0)NR-、-C(=N-CN)、-NRC0-、-NRC(0)0-、-S02NR-、-NRSO廣、-匿(0)NR-、一0C(0)NR-、—NRS02NR—、-S0-或一S0廣，其中R是如本文定義的。除非另有指定，可選的代替生成化學上穩(wěn)定的化合物。可選的代替可以發(fā)生在鏈內，也可以發(fā)生在鏈的末端；也就是在連接點和/或也在末端。兩個可選的代替也可以在鏈內彼此相鄰，只要導致化學上穩(wěn)定的化合物?？蛇x的代替也可以完全代替鏈中所有碳原子。例如，C3脂族基可以可選地被-NR-、-C(O)-和-NR-代替，生成-NRC(O)NR-(脲)。除非另有指定，如果代替發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的氫原子。例如，如果-CH2CH2CH3的亞甲基單元可選地被-O-代替，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH20CH3或-CH2CH20H。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結構也意味著包括該結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如每一不對稱中心的R與S構型，(Z)與(E)雙鍵異構體，和(Z)與(E)構象異構體。因此，這些化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構)混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構形式都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，取代基可以圍繞任意可旋轉的鍵自由旋轉。例如，被描繪為v的取代基也代表w。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結構也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被"c-或"c-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結構的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學測定法中的分析工具或探針。也將^C領會到，本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學上可接受的鹽或其混合物。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽，，表示化合物的22鹽，在合理的醫(yī)學判斷范圍內，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變態(tài)反應等，與合理的利益/風險比相稱。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在/.尸力ar鵬cew〃ca/Sc/e"ces，1977，6《1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與堿衍生的那些。這些鹽可以是在化合物的最終分離和純化期間被原位制備的。酸加成鹽可以如下制備1)使純化的化合物的游離堿形式與適合的有機或無機酸反應，和2)分離所生成的鹽。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半疏酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基疏酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(CH烷基h鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化作用。借助堿加成鹽可以如下制備l)使純化的化合物的酸形式與適合的有機或無機堿反應，和2)分離所生成的鹽。堿加成鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當時，其他藥學上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。其他酸和堿，盡管本身不是藥學上可接受的，可以用于制備在獲得本發(fā)明化合物和它們藥學上可接受的酸或堿加成鹽時可用作中間體的鹽。使用下列縮寫LiHMDS六曱基二硅疊氮化鋰DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯DMS0二甲基亞砜ATP三磷酸腺苷DTT二石危蘇糖醇NMR核磁共振HPLC高效液相色語LCMS液相色i瞽-質語TLC薄層色譜Rt保留時間一種實施方式提供式式I化合物或其藥學上可接受的鹽Ft2-丫Ht是YNHN丄，或\其中環(huán)D是選自雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)的4-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)；所述雜環(huán)基環(huán)具有選自氮、氧或硫的1-4個環(huán)雜原子，其中環(huán)D的各個可取代的環(huán)碳獨立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意環(huán)氮獨立地被-『取代；X是石克、氧或NR2';Y是氮或CR2;Z)和Z2各自獨立地是N或CR9;條件是Z'或Z2中至少一個是N;Rx是r-R3;IT是T2-R,f和R2'獨立地選自-R或-f-W-R"或f和R2'與隔開它們的原子一起形成稠合的5-8元不飽和的或部分不飽和的環(huán)，具有選自氮、氧或石克的0-3個環(huán)雜原子，其中所述W和R2'形成的稠環(huán)上的各個可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-IT或-V-R6取代，而所述R2和lT形成的稠環(huán)上的任意可取代氮被R"取代；T、T'和f各自獨立地是鍵或Cw亞烷基鏈；f獨立地是鍵或Cw亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞曱基單位可選地被-0-、-C(-0)-、-S(0)-、-S(O)廣、-S-或-N(RV代替；R3選自-R、-面代基、-OR、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、-COCH2COR、—N02、-CN、—S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、—S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(R7)COR、-N(R7)C02R"、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R4)2、-C(=NH)-OR、-NGOCON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;R4各自獨立地選自-R7、-COR7、-C02(可選取代的(V6脂族)、-0^(117)2或-302117，或者相同氮上的兩個114一起形成3-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R5各自獨立地選自-R、囟代基、-0R、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(-0)R、-NOOCOR、-N(R4)C02R"、-N(R4)N(R4)2、-ONN(R4)2、-C=N-0R、25-N(R4)CONGO2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R或-0C(=0)N(R4)2;v是-0-、-s-、-S0-、-so廣、-n(r6)S02-、-S02n(r6)-、-n(R6)-、-CO-、-CO廣、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-0C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2S0-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO廣、-C(R6)2OC(0)-、-C(R6)20C(0)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C0N(R6)-;R6各自獨立地選自氫或可選被0-3個r取代的Ch脂族基団；或者相同氮原子上的兩個R6基團與所述氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個,取代；R'各自獨立地選自氫或R，，；或者相同氮上的兩個R'與所述氮一起形成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個T取代；R9各自是-R，、_鹵代基、-0R，、-C(=0)R，、-C02R，、-C0C0R，、C0CH2C0R,、-N02、-CN、-S(O)R,、-S(0)2R，、-SR，、-N(R，)2、-C0N(R')2、-S02N(R')2、-0C(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)C0N(R')2、-N(R，)S02N(R')2、-N(R，)S02R，、-OC(-O)N(R，)2、=NN(R')2、=N-0R，或=0;R"各自是4-元雜環(huán)，包含l-2個選自0、NR"和S的雜原子；各自可選地被0-3次出現(xiàn)的J取代；rh各自是-r7、-cor7、-0)2(可選取代的Ch脂族)、-con(r7)2或-S。2R7;R各自獨立地選自氫或可選取代的選自d-J旨族(aliphatic)、Cw。芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有4-10個環(huán)原子的雜26環(huán)基環(huán)的基團；R各自可選地被0-5個119取代；R'各自獨立地是氫或可選被0-4個J，取代的Ch脂族基団；或者兩個R，與它們連接的原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可選地被0-4個J'取代；R"各自獨立地是可選地被0-4個J"取代的Cw脂族；j，和j,，各自獨立是冊2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)"鹵素、C脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(鹵代C脂族)或卣代C卜4脂族；J、J6、了7和js各自獨立是-卣代基、-OR、氧代、Ch脂族、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、COCH2COR、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、—N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(d—6脂族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、-N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(-0)N(R7)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2個J基團、2個f基團、2個尸基團或2個r基團與它們連接的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和的或不飽和的具有0-2個選自0、N或S的雜原子的環(huán)。/NH在本發(fā)明的一些實施方式中，Ht是\N或x\\\、N。在有些實施方式中，Ht是^^。在其它實施方式中，、N'Ht是\在本發(fā)明的另一種實施方式，X是S。在另一種實施方式中，X是NR2。在有些實施方式中，Y是N或CR2。在其它實施方式中，Y是N。在還其它實施方式中，Y是CR2。在一些實施方式中，X是S且Y是N。在其它實施方式中，X是S且Y是CR2。在有些實施方式中，f獨立地是鍵或CH亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞甲基單元可選地被-o-、-c(=o)-、-s(o)-、-S(0)廣、-S-或-N(lO-代替。在有些實施方式中，T的亞甲基單元的所述可選代替選自-C02-、-C0C0-、-C0CH2C0-、-S(0)-、-S(0)廣、-S-、-NGO-、-C0N(R7)-、-S02N(R7)-、-0C(=0)-、-N(R7)C0-、-N(R7)C0「、-N(R4)N(JO-、-N(R7)C0N(R7)-、-N(R7)S02N(R7)-、-NGOS0廣或-0C(=0)N(R7)-。在本發(fā)明的有些實施方式中，Z'和Z2都是氮。在其它實施方式中，Z'是CR9且Z2是氮。在還其它實施方式中，Z'是氮且Z2是CH。在本發(fā)明的有些實施方式中，R"是氫或甲基.在有些實施方式中，R2'是氫。在其它實施方式中，f是T3-W-R6或R;其中W是-C(R6)20-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO廣、-C(R6)20C(0)-、_C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-或-C0N(R6)-，而R是可選取代的選自C卜6脂族或苯基的基團。在還其它實施方式中，112是氫或選自芳基、雜芳基或d-6脂族基團的經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的基團。在一些實施方式中，112是氫或選自芳基或Ch脂族基困的經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的基團。在本發(fā)明的有些實施方式中，112和112'與隔開它們的原子一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不飽和的6-元碳環(huán)并環(huán)。在其它實施方式中，W和R2'與隔開它們的原子一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯并或吡咬并環(huán)。在一些實施方式中，所述苯并或吡啶并環(huán)被1-2個卣代基取代基取代。在本發(fā)明的另一方面，Rx是氫、Cw脂族或卣代基。在一些實施方式中，Rx是氫、氟、曱基、乙基、環(huán)丙基或異丙基。在其它實施方式中，Rx是氫。在本發(fā)明的另一方面中，RY由式ii-a代表<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>在一在本發(fā)明的又一方面中，RYAT2-R1。，其中T2些實施方式中，r是可選取代的氮雜環(huán)丁烷。在本發(fā)明的又一方面中，RY由式i代表:/、廠N在本發(fā)明的又一方面，RY由式iH代表:R11—N-一(」)0-511,咬基、哌溱基在有些實施方式中，R"是H。在本發(fā)明的一方面中，環(huán)D是可選取代的環(huán)，選自哌吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2,3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫-lH-異吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基或異喹啉基。在一些實施方式中，環(huán)D是可選取代的四氫萘基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、茚滿基、丐1咮啉基或異喹啉基。在有些實施方式中，環(huán)D是5-8元環(huán)烷基。在一些實施方式中，環(huán)D是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在有些實施方式中，環(huán)D是環(huán)己基。在本發(fā)明的另一方面，R'是-卣代基、可選取代的Ch脂族基團、苯基、-COR6、-OR6、-CN、-S02R6、-S0萬、-N(R6)2、-C02R6、-C0NH2、-NHCOR6、-0C(0)NH2或-NHS02R6。在一些實施方式中，R1是-卣代基、Cw卣代脂族基團、可選取代的Ch脂族基団、苯基或-CN。在其它實施方式中，W是-卣代基、可選被卣素取代的d—J旨族基團，或-CN。在有些實施方式中，J、:T和T各自獨立地是-鹵代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(-0)R、-C02R、-C0C0R、COCH2COR、-N02、-CN、-S(0)R、—S(0)2R、-SR、—N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(=0)R、-NOOCOR、-N(R7)C02(C,-6脂族)、-NOON(R4)2、=NN(R4)2、=N-OR、一N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、^(114)30211或-0(:(=0^002;在有些實施方式中，T各自獨立地是-鹵代基、-OR、氧代、Cw脂族、-C(-0)R、-C02R、-COCOR、C0CH纖、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-C0N(R12)2、-S02N(R12)2、-OC(-O)R、-N(R12)C0R、-N(R")C0"C卜6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-0R、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R12)S02R,或-0C(-0)N(R12)2;其中R"獨立地選自氬或R";或相同氮上的兩個R"與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個J"取代。在有些實施方式中，相同氮上的兩個W—起形成3-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。在其它實施方式中，R4各自獨立地選自-R7、-COR7、-C(U可選取代的d-J旨族)、-CON(R7)2或-S02R7。在有些實施方式中，所述Ch脂族可逸被0-2個J"取代。在有些實施方式中，所述Cw脂族是未經(jīng)取代的。在有些實施方式中，116各自獨立地選自氬或可選地被0-3個r取代的d"脂族基團；或相同氮原子上的兩個116基團與所述氮原子一起形成4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個r取代。在有些實施方式中，相同氮原子上的兩個^基團與所述氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個^取代。本發(fā)明的一種實施方式由式Ia4戈表Ia。本發(fā)明的另一種實施方式由式Ib代表:Ib。本發(fā)明的另一種實施方式由式Ic代表:Ic。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>本發(fā)明的另一種實施方式由式Id代表:R'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>Id。本發(fā)明的另一種實施方式由式Ie代表:Ie。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>本發(fā)明的另一種實施方式由式If代表:If其中112和R2'與隔開它們的原子一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯并或吡啶并環(huán)。在有些實施方式中，各變量是如表l中化合物所描繪的。在有些實施方式中，本發(fā)明化合物如表l所示表1I一l1—2I-3通用合成方法本發(fā)明化合物一般可以借助下列通用流程和隨后制備例所描繪的那些方法加以制備。除非另有指示，下列流程中的所有變量都是如本文定義的。流程132試劑和條件(i)EtONa，EtOH，回流；(ii)P0C13，回流；(iii)HtNH2,LiHMDS，-60。C至(TC(iv)氮雜環(huán)丁烷，正丁醇，108°C。上述流程1顯示用于制備化合物5的通用合成路線。式5化合物可以從中間體3制備。中間體3通過丙二酸酯與相應的脒在作為堿的EtONa存在下在回流乙醇中反應形成。粗產物隨后用P0C13處理產生二氯嘧梵中間體3。然后依次用雜環(huán)胺和氮雜環(huán)丁烷衍生物處理該二氯嘧咬中間體從而產生最終化合物5。這兩個反應工序適用于各種雜環(huán)胺和經(jīng)取代的氮雜環(huán)丁烷。本發(fā)明提供可用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物。在有些實施方式中，所述蛋白激酶是GSK-3激酶。作為蛋白激酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴重性，其中蛋白激酶在該疾病、病癥或疾患中有牽連。一方面，本發(fā)明提供治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴重性的方法，其中蛋白激酶在該疾病狀態(tài)中有牽連。另一方面，本發(fā)明提供治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴重性的方法，其中酶活性的抑制在該疾病的治療中有牽連。另一方面，本發(fā)明提供用化合物治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴重性的方法，該化合物通過與蛋白激酶結合而抑制酶活性。另一方面提供通過用蛋白激酶抑制劑來抑制所述激酶的酶活性來治療激酶疾病、病癥或疾患或減輕其嚴重性的方法。在有些實施方式中，所述蛋白激酶抑制劑是GSK-3。作為蛋白激酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物也可用于生物學樣品。本發(fā)明的一個方面涉及抑制生物樣品中的蛋白激酶活性，該方法包含使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術語"生物樣品"表示體外或來自體內的樣品，非限制性地包括細胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。抑制生物學樣品中的蛋白激酶活性可用于各自本領域人員已知的目的。這些目的的實例包括，但不限于，輸血、器官移植和生物學標本貯藏。本發(fā)明的另一方面涉及生物與病理現(xiàn)象中的蛋白激酶研究；由這類蛋白激酶介導的細胞內信號轉導途徑的研究；和新蛋白激酶抑制劑的對比評價。這類用途的實例包括但不限于生物測定法，例如酶測定法和細力包類測定法。在本發(fā)明中用作蛋白激酶抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內或細胞系中加以測定。體外測定法包括測定對活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的體外測定法可定量測定抑制劑與蛋白激酶結合的能力。抑制劑的結合可以這樣測量，在結合之前放射性標記抑制劑，分離抑制劑/激酶復合物，再測定所結合的放射性標記的量，或者進行竟爭實驗，其中將新抑制劑和與已知放射性配體結合的激酶一起溫育。本發(fā)明的另一方面提供可用于治療疾病、疾患和病癥的化合物，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、增殖與過度增殖疾病、免疫學-介導的疾病、免疫缺陷性疾患、免疫調制或免疫抑制疾患、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)營養(yǎng)因子、心血管疾病、激素相關疾病、糖尿病、變態(tài)反應、哮喘和阿爾茨海默氏病。34本發(fā)明的另一方面提供蛋白激酶抑制劑化合物，因而可用于治療疾病、疾患和病癥，以及本文所述的其他用途。另一方面提供包含任何本文所描述的化合物的藥學上可接受的組合物并可選地包含藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑。在有些實施方式中，這些組合物可選地進一步包含一種或多種附加治療劑。本發(fā)明的一個方面提供治療選自如下的疾病、疾患和病癥或者減輕其嚴重性的方法自身免疫疾病、炎性疾病、增殖或過度增殖疾病(例如癌癥)、免疫學-介導的疾病、免疫缺陷性疾患、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、變態(tài)反應、糖尿病、津喘、阿爾茨海默氏病或激素相關疾病，包含對有此需要的受治療者給予有效量的化合物或包含化合物的藥學上可接受的組合物。術語"癌癥"包括但不限于下列癌癥表皮樣瘤t口腔、唇、舌、口、咽；肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂瘤和畸胎瘤；鮑支氣管癌(鱗狀細胞或表皮樣瘤、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸:食管(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(導管腺癌、胰島瘤、細胞瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽腫瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸、結腸-直腸、結腸直腸、直腸；生殖泌尿道:腎臟(腺癌、魏爾姆瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、袋狀組織和泌尿管(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、精巢(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形惡瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂瘤)；社肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；i:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、類骨質骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng):頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質瘤病)、腦神經(jīng)節(jié)(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形性成膠質細胞瘤、小突神經(jīng)瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天性胂瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質瘤、肉瘤)；^it:子宮(子宮內膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌]、粒層-膜細胞瘤、塞萊二氏細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳房；血液:血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]毛樣細胞；淋巴樣疾患；惡性黑色素瘤、基底細胞癌、扁平上皮癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣發(fā)育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、干癬；曱狀腺:乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌；脊髓性甲狀腺癌、未分化的甲狀腺癌、多發(fā)性內分泌惡性腫瘤2A、多發(fā)性內分泌惡性腫瘤2B、家族性脊髓性甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤；以及腎上腺:成神經(jīng)細胞瘤。因此，術語"癌性細胞"如本文所提供，包括患任一種上述病癥的細胞。在有些實施方式中，所述癌選自結腸直腸、甲狀腺或乳腺癌。術語"有絲分裂酶-介導的病癥"或"有絲分裂酶-介導的疾病"如本文所用表示已知其中有絲分裂酶(有絲分裂酶A、有絲分裂酶B和有絲分裂酶C)起作用的任何疾病或其它有害的病癥。這樣的病癥不加限制地包括，癌比如結腸直腸、甲狀腺和乳腺癌；和骨髓增生性疾病，比如真性紅細胞增多、血小板增多、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血36病、嗜酸細胞過多綜合征、青少年單核細胞性白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。在有些實施方式中，化合物或藥學上可接受的組合物的"有效量"是為了治療所述疾病有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療所述疾病或者減輕其嚴重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。在有些實施方式中，所述疾病選自變態(tài)反應或I型過敏性反應、氣喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、帕金森氏病、AIDS-伴發(fā)的癡呆、雙相型障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、白血球減少、心肌細胞肥大、再灌注/局部缺血、中風、脫發(fā)、移植體排異反應、移植物抗宿主病、類風濕性關節(jié)炎以及堅固的和血液學惡性腫瘤。在有些實施方式中，所述疾病選自糖尿病、雙相型障礙、精神分裂癥、中風、亨廷頓病、白血王求減少和心肌細胞肥大。在本發(fā)明的其他實施方式中，所述疾病是蛋白激酶介導的病癥。在有些實施方式中，所述蛋白激酶是GSK-3。本文所用的術語"蛋白激酶-介導的病癥"表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增殖與過度增殖疾病、免疫學-介導的疾病、免疫缺陷性疾患、免疫調制或免疫抑制疾患、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、激素相關疾病、糖尿病、變態(tài)反應、哮喘和阿爾茨海默氏病。本文所用的術語"GSK-3-介導的病癥"表示GSK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。這樣的病癥不加限制地包括，糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、帕金森氏病、AIDS-伴發(fā)的癡呆、雙相型障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS、LouGehrig病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、白血球減少、心肌細胞肥大、中風和類風濕性關節(jié)炎。在有些實施方式中，所述化合物通過促進細胞再生用來治療治療糖尿病。在其它實施方式中，所述化合物用來治療中風恢復。在有些情況中，所述化合物用于中風后給藥。治療期可以是一個月到一年。在還其它實施方式中，所述化合物通過成骨細胞發(fā)生用來治療骨質疏松。也將被領會到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的衍生物。應理解本發(fā)明包括不同藥學上可接受的鹽的混合物/組合以及游離形式的化合物和藥學上可接受的鹽的混合物/組合。正如本文所述，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的栽體、助劑或賦形劑，正如本文所使用的，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合齊寸、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第十六版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術。除了任何常規(guī)載體介質與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產生任何不可取的生物學效應或者以有害方式相互作用于藥學上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內。能夠充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質，例如人血清白蛋白；緩沖物質，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氬氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。蛋白激酶抑制劑或其藥物鹽可以被配制成藥物組合物，對動物或人給藥。這些藥物組合物包含有效治療或預防激酶-介導病癥量的蛋白激酶抑制劑和藥學上可接受的載體，是本發(fā)明的另一種實施方式。在有些實施方式中，所述蛋白激酶-介導的病癥是GSK-3-介導的病癥。在有些實施方式中是GSK-3-介導的病癥。治療所需化合物的確切的量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達方式"劑量單元形式"表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當?shù)?。不過將被理解到，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領域熟知的其他因素。本文所用的術語"患者"表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、口腔、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴重性。在有些實施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50rag/kg、優(yōu)選約39lmg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯曱酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術配制可注射制備物，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以釆用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)釆用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以釆用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸?？勺⑸渲苿┛梢赃@樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結晶性或無定形物質的液體懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，而后者又可能取決于晶體大小和晶型。作為代替選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨问绞沁@樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基質。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機體組織相容的脂質體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。也可以釆用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋;改活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏鞍獾男问?，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟骨劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優(yōu)點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當?shù)慕橘|中來制備。也可以使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。除了本發(fā)明的化合物以外，在治療或預防上述疾患的組合物中也可以采用本發(fā)明化合物的藥學上可接受的衍生物或前藥。"藥學上可接受的衍生物或前藥"表示本發(fā)明化合物的任何藥學上可接受的鹽、S旨、酯的鹽或其他衍生物，在對接受者給藥后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產物或殘余物。特別可取的衍生物和前藥是這樣的，它們在這類化合物對哺乳動物給藥時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如允許口服給藥的化合物更容易吸收進入血液)，或者相對于母體品種增強母體化合物向生物體腔的遞送(例如腦或淋巴系統(tǒng))。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的前藥非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯?？梢杂迷谶@些組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明組合物的給藥可以是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經(jīng)由植入儲庫。本文所用的術語"腸胃外"包括皮下、靜脈內、肌內、關節(jié)內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、損傷部位內和顱內注射或輸注技術。優(yōu)選地，組合物是口服、腹膜內或靜脈內給藥的。本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領域已知的技術使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑加以配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以釆用任意品牌的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因為它們是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們常用于配制藥學上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用于制造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物可以口服給藥，任意口服可接受的劑型包括但不限于膠嚢劑、片劑、水懸液或溶液。在口43用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠嚢劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。作為代替選擇，本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑形式給藥，供直腸給藥。它們可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給藥，尤其當治療目標包括局部用藥容易達到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個這些部位或器官加以制備。下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。也可以使用局部透皮貼劑。就局部用藥而言，藥物組合物可以被配制在適合的軟骨中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為代替選擇，藥物姐合物可以被配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、節(jié)醇和水。就眼用而言，藥物組合物可以;陂配制成在等滲的pH調節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸液或者優(yōu)選地在等滲的pH調節(jié)的無菌鹽水中的溶液，二者都含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為代替選擇，就眼用而言，藥物組合物可以被配制在軟骨中，例如礦脂。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物制劑領域熟知的技術制備的，可以制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑?？梢耘c載體材料合并制成單一劑型的激酶抑制劑的量將因所治療的宿主、特定的給藥方式而異。優(yōu)選地，組合物應當是這樣配制的，以便可以對接受這些組合物的患者給予劑量在0.Ol-IOOmg/kg體重/天之間的抑制劑。也應當理解，就任意特定患者而言的具體劑量和治療制度將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療特定疾病的嚴重性。抑制劑的量也將依賴于組合物中的特定化合物。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供治療或預防蛋白激酶-介導病癥(在有些實施方式中為GSK-3-介導病癥)的方法，包含對患者給予上述藥物組合物之一的步驟。本文所用的術語"患者，，表示動物5優(yōu)選人o在有些實施方式中，該方法用于治療或預防選自如下的病癥癌癥，例如乳腺、結腸、前列腺、皮膚、胰腺、腦、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺的癌癥，包括肺腺癌和小細胞肺癌；中風、糖尿病、黑素瘤、肝腫大、心肥大、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化和病毒疾病，或者上述^f壬意特定疾病或疾患。在其它實施方式中，該方法用來治療或預防選自糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、帕金森氏病、AIDS-伴發(fā)的癡呆、雙相型障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS、LouGehrig病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、白血球減少、心肌細胞肥大、中風或類風濕性關節(jié)炎的病癥o在有些實施方式中，該方法通過細胞再生用來治療糖>^病。在其它實施方式中，該方法用來治療中風恢復。在有些情況中，該組合物用于中風后給藥。治療期可以是一個月到一年。在還其它實施方式中，該組合物通過成骨細胞發(fā)生用來治療骨質疏松。45本發(fā)明的另一方面涉及抑制患者中的蛋白激酶活性，該方法包含對該患者給予式I化合物或包含所述化合物的組合物。依賴于所要治療或預防的特定的蛋白激酶-介導病癥，在正常情況下給藥治療或預防該病癥的附加藥物可以與本發(fā)明的抑制劑一起給藥。例如，化療劑或其他抗增值劑可以與本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑聯(lián)合治療增殖疾病。這些附加藥物可以與含有蛋白激酶抑制劑的化合物或組合物分開給藥，作為多元劑量制度的一部分。作為代替選擇，這些藥物可以是單一劑型的一部分，與蛋白激酶抑制劑一起混合在單一的組合物中。在有些實施方式中，所述蛋白激酶抑制劑是GSK-3激酶抑制劑。本發(fā)明也可以用在不牽涉對患者給藥的那些方法中。本發(fā)明化合物一般可以借助本領域技術人員已知的方法加以制備。這些化合物可以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色譜質語)和NMR(核磁共振)。本發(fā)明化合物也可以按照這些實施例加以測試。應當理解，下示具體條件僅為實例，不表示限制能夠用于制備、分析或測試本發(fā)明化合物的條件的范圍。相反，本發(fā)明也包括本領域技術人員已知用于制備、分析和測試本發(fā)明化合物的條件。實施例本文所用的術語"Rt(分)表示HPLC或LCMS保留時間，以分鐘計，與化合物有關。除非另有指示，用于獲得所報道的保留時間的HPLC方法如下柱子ACEC8柱，4.6x150mm梯度0-100%乙腈+曱醇60:40(20mMTris磷酸鹽)流速1.5mL/分檢測225nm。在MicroMassQuattroMicro質鐠計上分析質譜樣品，工作于使用電噴霧離子化的單一MS模式。利用色譜法向質譜計引入樣品。用于全部質譜分析的流動相是組成是10mMpH7的乙酸銨和1:1乙腈-曱醇混合物，柱梯度條件是3.5分鐘梯度時間內5%-100%乙腈-曱醇和在ACEC83.Gx75mm柱上的5分鐘運行時間。流速為1.2ml/分。利用BrukerDPX400儀器在400MHz下記錄！H-NMR光語。如下制備和分析下列式I化合物。環(huán)己烷曱酰亞胺酰胺鹽酸鹽(TC下，在攪拌下將氯化氫氣體鼓泡通過環(huán)己烷腈(60g，550mmol)在MeOH(33ml)與Et2O(150ml)的混合物中的溶液。鼓泡1小時候，將燒瓶移至冰箱，過夜。然后用Et20稀釋反應混合物，過濾所得固體。將粗固體溶于乙醇(400mL)和2N氨的乙醇溶液(100mL)的混合物。將氨氣鼓泡通過此懸浮液1小時，然后將反應混合物移至水箱，過夜。過濾反應混合物，用曱醇將粘性固體充入燒瓶中。真空濃縮混合物，加入Et20，過濾固體。將該固體重新溶于曱醇，濃縮直至固體開始沉淀，在此階段加入Et20。過濾固體，置于高真空中過夜，給出標題化合物，是固體(87.8g，98%)。'HNMR:(DMSO)1.00-1.88(IOH，m)，2.35-2.57(1H，m)，8.86(1H，s)，9.02(1H，s)。中間體1中間體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>2-環(huán)己基嘧咬-4，6-二醇環(huán)境溫度下，在攪拌下用丙二酸二乙酯(6.lmL，40.2mmol)處理乙醇鈉的乙醇溶液[通過將鈉(2.12g，92.2mmol)溶于乙醇(200mL)事先制備]。然后在室溫下，在攪拌下滴加環(huán)己烷曱酰亞胺酰胺鹽酸鹽(5g，31mmol)的乙醇(100mL)溶液。加入完成時，在回流下加熱反應混合物8小時，放置過夜。真空濃縮反應混合物，加水，用2NHCl將pH調節(jié)至pH7-8。過濾所得形成的固體，用乙醚洗滌，給出標題化合物，是固體(5.53g，93%)。MS(ES+)m/e-195。卞NMR:(薦0)1.09-1.81(IOH，m)，2.40-2.53(1H，m)，5.09(1H，s)，11.61(2H，brs)。中間體3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>4,6-二氯-2-環(huán)己基嘧啶在回流下加熱含2-環(huán)己基嘧啶-4，6-二醇(5.53g，28.5mmol)和三氯氧化磷(70mL，751mmol)的混合物3小時，隨后冷卻至室溫并真空濃縮。然后用冰-水、飽和NaHC03處理所形成的半固體，用Et20萃取，干燥(Na2S04)并真空濃縮。所獲殘余物通過柱色i普法(EtOAc/汽油，1/9洗脫)純化，給出標題化合物，是油狀物(5.74g，87%)。MS(ES+)m/e-231。NMR:(DMSO)1.15-2.00(IOH，m)，2.70-2.84(1H，m)，7.86(1H，s)。中間體4舲(6-氯-2-環(huán)己基嘧啶-4-基)-5-氟-1#-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-胺用1M二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的THF(5.46mL，5.46mmo1)溶液逐滴處理冷卻至-60°C包含4，6-二氯-2-環(huán)己基嘧啶(505mg，2.19mmo1)、5-氟-lH-吡唑并[3，4-b〗p比啶-3-胺(400mg，2.63mmol)和THF(20mL)的混合物。1小時內使反應混合物溫熱至0'C，隨后加水。反應混合物在水和Et0Ac間分配，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2S04)，真空濃縮。所獲殘余物通過柱色鐠法(MeOH/DCM，5/95洗脫)純化，給出標題化合物，是固體(380mg，50%)。MS(ES+)m/e=347。NMR:(DMS0)1.10-1.96(IOH，m)，2.56-2.69(1H，m)，7.65(1H，brs)，8.27-8.39(1H,m)，8.58(1H，s)，10.72(1H，s)，13.34(1H，s)。^(6-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-2-環(huán)己基嘧啶-4-基)-5-氟-1#-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-胺在微波中，在125。C下加熱含7^(6-氯-2-環(huán)己基嘧啶-4-基)-5-氟-lH-吡唑并[3，4-b]吡咬-3-胺(78mg，0.22隨o1)、N，N-二異丙基乙胺(158pL，0.91mmo1)、氮雜環(huán)丁烷(45jiL，0.67ramol)和實施例149正丁醇(6mL)的混合物20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，過濾所得固體，用Et20、飽和NH4C1和Et20洗滌固體。空氣干燥所得固體，給出標題化合物，是白色固體(48mg，58W。MS(ES+)m/e=368。^NMR:(薦0)1.08-1.92(IOH，m)，2.26-2.58(3H，m)，3.89-4.06(4H，m)，6.50(1H，brs)，8.32-8.62(2H，m)，9.79(1H，s)，13.03(1H，s)下述化合物是按照用來制備化合物1-1的方法制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實施例2用于合成總合成流程描述如下。;-氟-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5a)的C02H試劑和條件i.Pd(0Ac)2、PPh3、Et3N、H2C02;ii.1)(C0C1)2CH2C12、催化量DMF;2)NH3(g)、二氧六環(huán)，iii.TFAA、Et3N、CH2C120°C;iv.H2NNH2.H20、正丁醇、回流。2-氯-5-氟煙酸(6a)向N2氣氛下的圓底燒瓶中加入脫氣DMF(270mL)、Pd(0Ac)2(0.05當量、2.7g、11.9mmol)、PPh3(0.1當量、6.2g、23.8讓ol)和脫氣Et3N(6當量、200mL、1428.6mmol)。攪拌混合物20分鐘，隨后加入HC00H(3當量，28mL，714.3mmol),5分鐘后加入2，6-二氯-5-氟鹽酸(50g，238.1mmol)，在50。C下攪拌此混合物。通過分析(1HNMR)經(jīng)處理的試樣來跟蹤反應。當全部原料耗盡后(24小時)，將混合物冷卻至0。C，加水(500mL)。20分鐘后，將混合物濾過C鹽墊，用水沖洗。用30%NaOH水溶液將混合物堿化至pH9,用EtOAc(2x)洗滌。緩慢加入HC1(12N)直到pH為1，用NaCl飽和此溶液。用EtOAc(3x)萃取該混合物。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SOj，減壓濃縮，給出37g(88%)米色固體，不加進一步純化用于后續(xù)步驟。丄HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.16(dd，1H);8.58(d，1H)。2-氯-5-氟煙酰胺(3a)在0。C下，向2-氯-5-氟煙酸6a(50g，285mmol)和DMF(2mL，28,l)的DCM(400mL)溶液中滴加草酰氯(64mL，741mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，真空濃縮。將所得黃色液體溶于1，4-二氧六環(huán)(600mL)，冷卻至(TC，將NH3(g)鼓泡通過此溶液30分鐘。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾所得混合物，濃縮濾液，給出化合物3a(44g，89%),是米色固體。^醒R(DMSO-d6，300MHz):57.84(s，1H)，7.96(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H)。2-氯-5-氟煙堿腈(nicotinonitrile)(4a)將粗化合物3a(65g，372.4mmol)和Et3N(114mL，819.2mmol)的DCM(700mL)懸浮液冷卻至(TC,滴加TFAA(57mL，409.6mmol)。在Q'C下攪拌所得黃色溶液90分鐘，用DCM稀釋，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾混合物并濃縮。殘余物的KugelRohr蒸餾(~70。C/1毫巴)給出50g(86%)化合物4a，是米色固體?；衔?a也可以通過柱色譜法(Si02，8:1庚烷EtOAc)純化。NMR(CDC13，300MHz):57.78(dd，1H);8.49(d，1H)。525-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡咬-3-胺(5a)向化合物4a(50g，321.7mmol)的l-丁醇(lL)溶液加入肼一水合物(150mL，3.2mo1),回流此混合物4小時。將混合物冷卻至室溫并濃縮。隨后在過濾器上用水(2x)和Et20(2x)洗滌沉淀，真空干燥過夜，給出化合物5a(44g，88%)，是黃色固體。^NMR(DMSO-d6，300MHz):55.53(s，2H);7.94(dd，1H);8.35(dd，1H);12.02(s,1H)。實施例3:GSK-3抑制測試篩選本發(fā)明化合物抑制GSK-3P(AA1-420)活性的能力，使用標準偶合酶體系(Fox等人，/YWe//2i"c/.1998，7，2249)。反應在含100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、300jxMNADH、1mMDTT和1.5%DMS0的溶液中進行。在測試中的最終底物濃度是20(^MATP(SigmaChemicals,StLouis,M0)和300juM肽(AmericanPeptide,Sunnyvale,CA)。在30。C下和20nMGSK-3P下進行反應。所述偶合酶體系的最終組分濃度是2.5raM磷酸烯醇丙酮酸、300juMMDH、30jig/ml丙酮酸激酶和10pg/ml乳酸脫氬酶。制備測定儲備緩沖溶液，其中含有如上列舉的全部試劑，ATP和本發(fā)明的供試化合物除外。在30'C下，在最終濃度0.002|uM到30范圍內，在96孔板中將測試儲備緩沖溶液(175pl)與5pl本發(fā)明供試化合物溫育10分鐘。通常，通過在子板中用DMSO(從10mM化合物儲備液)制備本發(fā)明供試化合物的系列稀釋液，進行12點滴定。通過加入20pl三磷酸腺苷(最終濃度20|LiM)引發(fā)反應。用MolecularDevicesSpectramax平板讀取器(Sunnyvale,CA)在30。C下10分鐘內獲得反應速率。通過速率數(shù)據(jù)的抑制劑濃度函數(shù)確定Ki值。發(fā)現(xiàn)化合物I-l和I-2抑制GSK-3,Ki值〈50nM。發(fā)現(xiàn)化合物I-3抑制GSK-3，Ki值在50到100nM之間。盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實施方式，不過顯然可以改變我們的基本實例，以提供其他采用或涵蓋本發(fā)明化合物、方法和過程的實施方式。所以，應理解本發(fā)明范圍由所附權利要求書定義。權利要求1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ht是id="icf0002"file="A2007800502720002C2.tif"wi="51"he="21"top="89"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>環(huán)D是選自雜環(huán)基或碳環(huán)基環(huán)的4-7元單環(huán)或8-10元雙環(huán)；所述雜環(huán)基環(huán)具有選自氮、氧或硫的1-4個環(huán)雜原子，其中環(huán)D的各個可取代的環(huán)碳獨立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意環(huán)氮獨立地被-R4取代；X是硫、氧或NR2’；Y是氮或CR2；Z1和Z2各自獨立地是N或CR9；條件是Z1或Z2中至少一個是N；RX是T1-R3；RY是T2-R10；R2和R2’獨立地選自-R或-T3-W-R6；或R2和R2’與隔開它們的原子一起形成稠合的5-8元不飽和的或部分不飽和的環(huán)，具有選自氮、氧或硫的0-3個環(huán)雜原子，其中所述R2和R2’形成的稠環(huán)上的各個可取代碳被鹵代基、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，而所述R2和R2’形成的稠環(huán)上的任意可取代氮被R4取代；T、T1和T3各自獨立地是鍵或C1-4亞烷基鏈；T2獨立地是鍵或C1-4亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞甲基單位可選地被-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-代替；R3選自-R、-鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2R”、-N(R4)N(R4)2、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NH)-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；R4各自獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選取代的C1-6脂族)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者相同氮上的兩個R4一起形成3-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R5各自獨立地選自-R、鹵代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R”、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；R6各自獨立地選自氫或可選被0-3個J6取代的C1-4脂族基團；或者相同氮原子上的兩個R6基團與所述氮原子一起形成4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個J6取代；R7各自獨立地選自氫或R”；或者相同氮上的兩個R7與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個J7取代；R9各自是-R’、-鹵代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族)、-N(R’)N(R’)2、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；R10各自是4-元雜環(huán)，包含1-2個選自O、NR11和S的雜原子；R10各自可選地被0-3次出現(xiàn)的J取代；R11各自是-R7、-COR7、-CO2(可選取代的C1-6脂族)、-CON(R7)2或-SO2R7；R各自獨立地選自氫或可選取代的選自C1-6脂族、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)的基團；R各自可選地被0-5個R9取代；R’各自獨立地是氫或可選被0-4個J’取代的C1-6脂族基團；或者兩個R’與它們連接的原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可選地被0-4個J’取代；R”各自獨立地是可選地被0-4個J”取代的C1-6脂族；J’和J”各自獨立是NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、鹵素、C1-4脂族、OH、O(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、O(鹵代C1-4脂族)或鹵代C1-4脂族；J、J6和J8各自獨立是-鹵代基、-OR、氧代、C1-6脂族、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；J7各自獨立是-鹵代基、-OR、氧代、C1-6脂族、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-SO2N(R12)2、-OC(＝O)R、-N(R12)COR、-N(R12)CO2(C1-6脂族)、-N(R12)N(R12)2、＝NN(R12)2、＝N-OR、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)SO2N(R12)2、-N(R12)SO2R或-OC(＝O)N(R12)2；或者在相同原子上或在不同原子上的2個J基團、2個J6基團、2個J7基團或2個J8基團與它們連接的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和的或不飽和的具有0-2個選自O、N或S的雜原子的環(huán)；R12獨立地選自氫或R”；或相同氮上的兩個R12與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選被0-4個J”取代。2.W和R2'獨立地選自-R或-T3-W-R6;或W和R2'與隔開它們的原子一起形成稠合的5-8元不飽和的或部分不飽和的環(huán)，具有選自氮、氧或疏的0-3個環(huán)雜原子，其中所述W和R2'形成的稠環(huán)上的各個可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-R'或-V-R6取代，而所述W和IT形成的稠環(huán)上的任意可取代氮被W取代；T、f和"f各自獨立地是鍵或C,H亞烷基鏈；f獨立地是鍵或CH亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多三個亞甲基單位可選地被-O-、-C(-0)-、-S(O)-、一S(0)2-、-S-或-N(lO-代替；R3選自-R、-卣代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、-C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(lOCOR、-N(R7)C02R，，、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R"2、-C(-NH)-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;R4各自獨立地選自-R7、-C0R7、-C02(可選取代的Cw脂族)、-0^002或-S02R7，或者相同氮上的兩個114一起形成3-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R5各自獨立地選自-R、卣代基、-0R、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(IOCOR、-N(R4)C02R，，、-N(R4)NGO2、-C=NN(R4)2、-C=N-0R、-N(R4)CON(I02、-N(R4)S02N(R4)2、-NGOS02R或-0C(=0)N(R4)2;V是-0-、-S-、—S0-、-SO廣、-N(R6)S02-、—S02N(R6)-、-N(R"-、-CO-、-C0廣、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)C0N(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、—N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-0C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)C0N(R6)一;W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、一C0-、-CO廣、—C(R6)20C(0)-、一C(R6)20C(0)N(R6)—、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-;R6各自獨立地選自氫或可選被0-3個；T取代的d-J旨族基團；或者相同氮原子上的兩個R6基團與所述氮原子一起形成4-6元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個r取代；R'各自獨立地選自氫或R";或者相同氮上的兩個R'與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選地被0-4個T取代；R9各自是-R，、-卣代基、-0R，、-C(-0)R，、-C02R，、-C0C0R，、COCH2COR，、-N02、-CN、-S(0)R，、-S(0)2R，、-SR，、-N(R，)2、-CON(R)2、-S02N(R)2、-OC(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)CON(R')2、-N(R，)S02N(R')2、-N(R，)S02R，、-0C(-0)N(R，)2、-NN(R)2、=N-0R，或=0;R"各自是4-元雜環(huán)，包含1-2個選自0、NR'"和S的雜原子；R18各自可選地被0-3次出現(xiàn)的J取代；R"各自是-R7、-COR7、-CO"可選取代的Ch脂族)、-CONGO2或-S。2R7;R各自獨立地選自氫或可選取代的選自Ch脂族、Ch。芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)的基團；R各自可選地被0-5個119取代；R'各自獨立地是氫或可選被0-4個J'取代的C卜6脂族基團；或者兩個R，與它們連接的原子一起形成3-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基或雜環(huán)基可選地被0-4個J'取代；R"各自獨立地是可選地被0-4個J"取代的C卜J旨族；J，和J，，各自獨立是NH2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)2、閨素、Ch脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(鹵代Ch脂族)或卣代Cw脂族；J、16和j8各自獨立是-卣代基、-OR、氧代、Cw脂族、-CH))R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-C0N(R7)2、-S02N(R7)2、-0C(=0)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(d-J旨族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N-0R、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R》S02R或-OC(=0)N(R7)2;j7各自獨立是-囟代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(=0)R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-S02N(R12)2、-OC(-O)R、一N(R")C0R、-N(R12)C02(C,—6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-OR、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R，S02R或-OC(-0)N(R12)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2個J基團、2個廣基團、2個廣基團或2個js基團與它們連接的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和的或不飽和的具有0-2個選自0、N或S的雜原子的環(huán)；R"獨立地選自氫或R";或相同氮上的兩個R"與所述氮一起形成4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基或雜芳基環(huán)可選被0-4個J"取代。3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中Ht是\N。4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X是N。5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中Y是N。6.根據(jù)權利要求4的化合物，其中Y是CR2。7.根據(jù)權利要求3的化合物，其中X是S且Y是CR2。8.根據(jù)權利要求1-7中任一項的化合物，其中Z'和Z2都是氮。9.根據(jù)權利要求1-7中任一項的化合物，其中Z'是氮且22是根據(jù)權利要求1的化合物，其中Ht是Y10.根據(jù)權利要求1-7中任一項的化合物，其中Z'是Cf且Z2是氮。11.根據(jù)權利要求8-10中任一項的化合物，其中R"是氫或曱基。12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中R2'是氫。13.根據(jù)權利要求11或權利要求12的化合物，W是f-W-R6或R，其中W是-C(R6)20—、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO廣、-C(R6)20C(0)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)O-或-CON(R6)-，而R是可選取代的選自Ch脂族或笨基的基団。14.根據(jù)權利要求11或權利要求12的化合物，其中f是氫或選自芳基、雜芳基或Cw脂族基團的經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的基團。15.根據(jù)權利要求14的化合物，其中112是氫或選自芳基或Ch脂族基團的經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的基團。16.根據(jù)權利要求1-10中任一項的化合物，其中f和R2'與隔開它們的原子一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不飽和6-元碳環(huán)并環(huán)。17.根據(jù)權利要求16的化合物，其中112和112'與隔開它們的原子一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的苯并或吡啶并環(huán)。18.根據(jù)權利要求17的化合物，其中所述苯并或吡啶并環(huán)被1-2個面代基取代基取代。19.根據(jù)權利要求8-18中任一項的化合物，其中Rx是氫、Ch脂族或卣代基。20.根據(jù)權利要求19的化合物，其中f是氫、曱基、乙基、環(huán)丙基或異丙基。21.根據(jù)權利要求20的化合物，其中r是氫。22.根據(jù)權利要求8-21中任一項的化合物，其中RY由式n-a代表<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>23.根據(jù)權利要求8-21中任一項的化合物，其中11￥是T2-R1Q，其中f是鍵。24.根據(jù)權利要求23的化合物，其中IT是可選取代的氮雜環(huán)丁坑。25.根據(jù)權利要求24的化合物，其中RY由式i代表<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>26.根據(jù)權利要求24的化合物，其中l(wèi)T由式iii代表:<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>27.根據(jù)權利要求8-26中任一項的化合物，其中環(huán)D是可選取代的環(huán)，選自哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3，4-四氫異奮啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3-二氫-1H-異吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基或異喹啉基。28.根據(jù)權利要求8-26中任一項的化合物，其中環(huán)D是可選取代的四氫萘基、苯并二噁英基、茚滿基、吲哚啉基或異喹啉基。29.根據(jù)權利要求8-26中任一項的化合物，其中環(huán)D是環(huán)己基。30.權利要求l的化合物，選自<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>31.—種組合物，包含根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物，和藥學上可接受的載體、助劑或媒介。32.根據(jù)權利要求31的化合物，另外包含選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調制或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的試劑、用于治療糖尿病的試劑，或者用于治療免疫缺陷疾患的試劑的治療劑。33.用根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物在取自活體的或活體外的生物樣品中抑制GSK-3活性的方法。34.治療選自糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、帕金森氏病、AIDS-伴發(fā)的癡呆、雙相型障礙、肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、白血球減少、心肌細胞肥大、中風和類風濕性關節(jié)炎的疾病或病癥或減輕其嚴重性的方法，包含向所述患者給藥根據(jù)權利要求1-30中任一項的化合物的步驟。35.權利要求34的方法，其中所述疾病是中風。36.權利要求34的方法，其中所述疾病是糖尿病。37.權利要求34的方法，其中所述疾病是精神分裂癥。38.權利要求34的方法，其中所述疾病是雙相型障礙。39.權利要求34的方法，包含向所述患者給藥選自用于治療糖尿病的試劑、用于治療阿爾茨海默氏病的試劑、用于治療亨廷頓病的試劑、用于治療帕金森氏病的試劑、用于治療AIDS-伴發(fā)的癡呆的試劑、用于治療雙相型障礙的試劑、用于治療肌萎縮性側索硬化(ALS，LouGehrig病)的試劑、用于治療多發(fā)性硬化(MS)的試劑、用于治療精神分裂癥的試劑、用于治療白血球減少的試劑、用于治療心肌細胞肥大的試劑、用于治療中風的試劑和用于治療類風濕性關節(jié)炎的試劑的另外治療劑的額外步驟，其中a)所述另外治療劑就所治療的疾病而言是適當?shù)?；和b)所述另外治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥或者與所述組合物分開作為多元劑型的一部分給藥。40.治療選自白血球減少、糖尿病、中風恢復或骨質疏松的疾病或病癥或減輕其嚴重性的方法，包含向所述患者給藥根據(jù)權利要求1-30的化合物的步驟。41.權利要求40的方法，包含向所述患者給藥選自用于治療糖尿病的試劑、用于治療白血球減少的試劑、用于治療中風恢復的試劑或者用于治療骨質疏松的試劑的另外治療劑的額外步驟。全文摘要本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的過程。文檔編號C07D471/04GK101589036SQ200780050272公開日2009年11月25日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權日2006年12月19日發(fā)明者A·米勒,J-M·吉米內茲,P·克里爾申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司