專利名稱：用于制備4，4’-(1-甲基-1，2-乙二基)-雙-(2，6-哌嗪二酮)的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4,4'- ( l-曱基-l，2-乙二基)-雙-(2，6-哌嗪二 酮)的新穎制備方法。特別是本發(fā)明涉及以改良的品質(zhì)和產(chǎn)率制備 4， 4'- ( l-曱基-l，2-乙二基)-雙-(2，6-哌嗪二酮)的新穎方法。此 外，本發(fā)明涉及用于該方法的新穎中間體化合物。
現(xiàn)有技術(shù)
4， 4'- ( l-甲基-l， 2-乙二基)-雙-(2， 6-哌溱二酮)具有通式(I)<formula>formula see original document page 4</formula>
式(I )化合物可以兩種對映異構(gòu)體形式存在，亦即(S )-(+) -4， 4'-(l-甲基-l，2-乙二基)-雙-(2,6-哌溱二酮)，也稱作右雷佐生 (Dexrazoxan)及(R) - (-)-4， 4'- ( l-曱基-l， 2-乙二基) 一雙—(2,6-腺溱二酮)，也稱作左雷佐生(Levorazoxan )，以及以外消旋形式(S， R ) -4， 4'- ( l-甲基-l， 2-乙二基)-雙-(2， 6-哌溱二酮)存在，也稱作雷 佐生(Razoxan )。用于本發(fā)明，"式(I)化合物"或"4， 4'- ( l-甲 基-l，2-乙二基)-雙-(2，6-哌溱二酮)"既意指S-對映異構(gòu)體、R-對映異構(gòu)體，還意指外消旋體。
與其立體化學(xué)無關(guān)，式(I)化合物具有抗胂瘤作用。特別重要的 是在過去，式(I)化合物的S-對映異構(gòu)體亦即右雷佐生，已知用于對 抗腫瘤和其它癌癥形式有效，也聯(lián)合其它抗癌劑用作協(xié)同增效劑。特 別是發(fā)現(xiàn)，鑒于肉瘤、淋巴肉瘤及白血病，當(dāng)將右雷佐生與阿霉素 (Adriamycin)聯(lián)合用于治療方案時，顯示活性且特別有效。長期以來，于現(xiàn)有技術(shù)中已知各種式U)化合物的制備方法。例
如于美國專利號3， 941， 790及4， 275， 063， Creighton，描述了三種制 備雙二酮基哌"秦的制備方法，其中也包括式(I)化合物。在第一方法 中，(S) -1,2-二氨基丙烷與氯乙酸反應(yīng)形成(S) -l，2-二氨基丙烷-四乙酸。 隨后，四乙酸與甲酰胺在氮氣下于升高的溫度下反應(yīng)生成相 應(yīng)的式(I)化合物。在第二方法中，四乙酸如前文所述那樣制備，通 過與氨氣反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的四乙酸酰胺,隨后后者通過加熱而環(huán)化 為多磷酸或酚。當(dāng)四乙酸于加熱期間傾向于脫羧時應(yīng)是特別有利的。 至于第三方法提及，將四腈與酰胺鈉在甲酰胺中反應(yīng)，隨后用氯化氫 于甲醇中處理所得產(chǎn)物。根據(jù)Creighton，這種替代方法具有低溫工藝 的優(yōu)點。所有這些方法皆為立體選擇性方法，即所釆用的呈四乙酸、 四酰胺或四腈形式的中間體化合物應(yīng)已經(jīng)以式(I)化合物所期望的立 體化學(xué)構(gòu)型存在。
于前述方法所釆用的中間體化合物諸如四乙酸可以不同方式制 備。除了前述已經(jīng)列舉的制備方法之外，例如英國專利號978. 724， J.R. Geigy AG中還描述了一種四乙酸的形成方法，其中二胺與甲醛及氰化 氫反應(yīng)以形成四腈，四腈經(jīng)過急化。于美國專利號2. 461. 519中， Bersworth等人教導(dǎo)了一種通過l，2-二氨基丙烷與甲醛及氰化鈉于堿 性pH值下反應(yīng)制備l， 2-二氨基丙烷-四羧酸的方法。
式(I)化合物的制備中的主要問題通常為中間體化合物的耗費的 純化，以商業(yè)標(biāo)準(zhǔn)難以實現(xiàn)。例如在大量方法中，中間體化合物諸如 四乙酸連同作為副產(chǎn)物的大量堿金屬鹽一起獲得，該副產(chǎn)物于式(I) 化合物環(huán)化之前必須進行分離。
前述制備方法的這些問題特別是基于下述事實，即所采用的四乙 酸同樣例如四酰胺類、四腈類、及式(I)化合物本身為強極性的親水 物質(zhì)，并與制備方法中所需的強堿形成鹽。結(jié)果這總是導(dǎo)致未反應(yīng)的 前體化合物與獲得的副產(chǎn)物所必要的分離困難。
于已知制備方法中在前體化合物的純化中和由于前體化合物的純 化所引發(fā)的問題詳細(xì)描述于P.L. MacDonald的國際專利申請?zhí)?3/08172中。因此為了解決這些問題建議一種制備式(I)化合物，具體而言右雷佐生，的方法，其中右雷佐生應(yīng)以高產(chǎn)率獲得，而于環(huán)化為右雷佐生之前并不進行四乙酸-中間體化合物的純化。但通過該方法，右雷佐生是連同較高量的鹽副產(chǎn)物一起獲得，結(jié)果導(dǎo)致不含鹽的右雷佐生的獲得困難。
除了式(I)化合物或其類似化合物的制備方法(其中使用四乙酸、四酰胺或四腈作為中間產(chǎn)物)之外，參考文獻中還描述了順-和反-環(huán)丙基-雙-2， 6-(哌溱二酮)的制備方法，這兩種化合物為式(I )化合物的類似化合物，該方法通過相對應(yīng)的四乙酸曱酯作為前體化合物而進行。D. T. Witiak等人，Journal of Medicinal Chemistry,第20巻，第5期，第630-635頁(1977)，及Journal of Medicinal Chemistry,第21巻，第12期，第1194-1197頁(1978)描述了將呈鹽酸化物形式的相應(yīng)的四乙酸甲酯與過量氨及甲醇鈉于甲醇中環(huán)化用來制備反式-化合物。所期望的反式化合物的產(chǎn)率低，純化前只有27%。據(jù)該作者稱，這種用于制備相應(yīng)的順式化合物的方法的應(yīng)用并不成功用于順式化合物的制備，將四乙酸甲酯用氫化鈉及曱酰胺于DME中環(huán)化。反式化合物的產(chǎn)率以36. 5%提供。
Wi t iak等人僅建議使用四乙酸甲酯制備前述化合物。其中沒有釆用四乙酸甲酯化合物作為前體化合物用于制備類似化合物的啟示。在制備所期望化合物的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體中的問題，多次顯示采用這種化合物作為前體化合物并非輕易可能的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備式(I)化合物的方法，該方法允許以良好產(chǎn)率且以商業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制備所述化合物并克服了現(xiàn)有技術(shù)已知方法的問題。
此目的可通過根據(jù)本發(fā)明的方法實現(xiàn)，該方法包括用氨在曱酰胺中環(huán)化l，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸烷基酯(后文稱作"四乙酸烷基酯")的步驟，其中在此"烷基"表示(d-C3)-烷基，并且"C3-烷基"包括正丙基、異丙基及環(huán)丙基。
根據(jù)本發(fā)明的方法是基于發(fā)現(xiàn)四乙酸烷基酯的出乎意外的特性，諸如相比已知的中間體化合物較小的極性及親水性，可用于提供改進的式(I)化合物的制備方法。此外，由于這種酯的較高反應(yīng)性，可于
簡單條件(實現(xiàn)二閉合成為丄u)化合物。 '、、；、 、、根據(jù)本發(fā)明方法的進一步的優(yōu)點為使用兩種常見的化學(xué)品氨和曱酰胺，其中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，甲酰胺也用作溶劑。在環(huán)化過程中產(chǎn)生的甲醇可通過簡單蒸餾而從反應(yīng)混合物中除去。有關(guān)根據(jù)本發(fā)明方法及其優(yōu)選實施形式的進一步細(xì)節(jié)也可由下列實施例獲取。本發(fā)明也涉及在本發(fā)明方法中使用的式(II)的四乙酸烷基酯
(R00CCH2)2N-CHCH3-CH2-N (CH2COOR) 2 (II)
其中R表示烷基，優(yōu)選R為(d-C3)-烷基諸如甲基、乙基或丙基。式(II)化合物，其為對于式(I)化合物有用的前體化合物，是新穎的化合物，但四乙酸甲酯除外，該化合物由E. H. Herman等人，在Research Communications in Chemical Pathology andPharmacology,第48巻，第1期，39-55頁U985年)中描述。四乙酸烷基酯可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，諸如也述于下列實施例中。與本發(fā)明的實施形式相關(guān)聯(lián)的用于制備本發(fā)明的四乙酸烷基酯的優(yōu)選方法包括式(III) 二胺
H2N-CHCH3-CH2-NH2 (III)
與氯乙酸反應(yīng)，以及隨后用烷基醇處理形成式(II )的四乙酸烷基酯
(R00CCH2)2N-CHCH3-CH2-N (CH2C00R) 2 (II)
其中R表示烷基，優(yōu)選(d-C3)-烷基，諸如曱基、乙基或丙基。如此獲得的四乙酸烷基酯在氨及曱酰胺存在下經(jīng)進一步環(huán)化步驟，獲得式(I)化合物。
將式(II)的四乙酸烷基酯于式(I)化合物的環(huán)化之前，若需要經(jīng)純化，例如通過將式(II)四乙酸烷基酯經(jīng)在與水不相混溶的溶劑和水中分配來分離所形成的堿金屬鹽。作為與水不相混溶的溶劑特別是使用乙酸乙酯及乙酸異丙酯。
但式(II )四乙酸烷基酯也可未經(jīng)預(yù)先純化而被環(huán)化成式(I )化合物。該方法的變體是式(I )化合物的制備方法的特別優(yōu)選的實施形式。
在根據(jù)本發(fā)明方法的特別實施形式中，也可實現(xiàn)相比已知方法更高的式(I )化合物產(chǎn)率及式(I )化合物的充分純化。此外，用作前體化合物的四乙酸烷基酯無需進一步純化及分離。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，同樣如其優(yōu)選的實施形式，在工藝期間將式(I)化合物因水解而可能的分解減至最低。通過將式(II)四乙酸烷基酯在水不相混溶的溶劑(諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)和水中的分配可完全且容易地進行離子物質(zhì)(例如堿金屬鹽)的分離。
本發(fā)明的方法及其優(yōu)選的實施形式同樣為立體選擇性方法，亦即前體化合物必須以式(I)化合物的所希望的構(gòu)型存在。
本發(fā)明的其它方面由下列實施例可獲取，列舉下列實施例出于舉例說明的目的而非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解在下列實施例中所述的方法細(xì)節(jié)可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)修改。例如，根據(jù)針對
S-對映異構(gòu)體右雷佐生所述的實施例5的方法，也可制備R-對映異構(gòu)體左雷佐生及外消旋體。除非另外說明或可由上下文推得，否則百分比按重量計。
實施例實施例l
(S ) - ( + ) -1， 2-二氨基丙烷-N， N， N'， N'-四乙酸的制備將150. 0克(1. 02摩爾)(S) -(-)-1，2-二氨基丙烷二鹽酸化物于室溫導(dǎo)入預(yù)置的780. 0克去離子水中，添加578. 4克(6. 12摩爾)氯乙酸，并向所得溶液于冷卻下(于15t:)于45分鐘期間劑量添加1785. 0克(M.28摩爾)32重量％的氫氧化鈉溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物被加熱至40匸，其中自40匸開始，反應(yīng)放熱，在冷卻下使溫度維持40-45t:。在放熱反應(yīng)減緩后，于40-45匸下攪拌90小時。將堿性、無色并澄清的液體于真空下于70X:浴溫濃縮達(dá)約2. 5倍。將油狀晶體漿與1. 2升甲醇混合，冷卻至20X:，過濾出鹽，將過濾器中的殘余物用2x300
毫升甲醇洗滌。將合并的曱醇溶液于真空下于70t:浴溫完全蒸發(fā)。
將高粘度蒸餾殘余物與300亳升去離子水在水浴中于70'C下混合，并冷卻至OX:。在冷卻下，用343. 8克95Y。硫酸將pH值調(diào)整至1. 5;經(jīng)過后反應(yīng)期后，將稠厚的晶體漿與900亳升去離子水混合。
將晶體漿與2升丙酮于0。C下攪拌過液。濾出晶體，并用2x250亳升水/丙酮比例l: 2的混合物洗滌，及用2x500毫升純丙酮洗涂。
將合并的有機溶液在真空下于70'C浴溫下完全蒸發(fā)，將殘余的稠殘留物與總計600ml的乙酸混合并通過于室溫下添加5升丙酮使產(chǎn)物析出。將懸浮液冷卻至5'C,濾出產(chǎn)物，用550ml乙酸/丙酮以比例l: 10和2 x 500ml丙酮洗滌并于20t:下真空干燥。
產(chǎn)量272. l克
實施例2
(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸甲酯的制備酯化反應(yīng)是使用經(jīng)分離的(S)-( + )-l， 2-二氨基丙烷-N， N， N'， N'-四乙酸如下進行的
將37.5克(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸連同756毫升甲醇及22. 5克95%硫酸回流加熱20小時。將冷卻后的溶液以總計41.5克碳酸氫鈉中和，真空蒸餾至干。將剩余殘余物在300亳升去離子水及300毫升叔丁基甲醚之間分配，并將水相以2xl50亳升叔丁基曱醚萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并將溶劑于真空下蒸發(fā)至干(粗產(chǎn)量20. 7克)。
將粗產(chǎn)物溶解于300亳升叔丁基曱醚/石油醚60/95比例l: 2的混合物中，與45克硅膠0.06-0.2亳米共同攪拌30分鐘并過濾。將殘余物用2x50毫升前述溶劑-混合物洗滌，并將濾液于真空下蒸發(fā)至干。產(chǎn)量6. 9克無色油(甲酯)分析數(shù)據(jù)
元素分析 CC15H26N208 計算值 49. 72實測值 49.84旋光度[a], (c=4;曱醇)
H
7. 237. 39■3. 1Q
N
7. 737. 47
0
35. 32
1H-NMR: 0.97 (d， 3H; -CH-CH3); 2.49 (， 1H; N-CH-CH「); 2.83(dd， 2H; N-CH-CHr); 3,5 (s， 4H; N-CHrC0); 3.55 (s， 4H; N-CHrC0);3.61 (s， 12H; C00-CH3)
13C-NMR: 15. Q (q; -CH-CH3); 51.22 (q; 0-CH3); 51.38 (q; 0-CH3);52.07 (t; N-CHr); 54.99 (t; N-CHr); 55. 96 (d; N-CH-); 58. 08 (t;CH-CHrN); 171.69 (s; -CO-); 172.31 (s; -CO-)
實施例3a
(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸乙酯的制備
酯化反應(yīng)是使用經(jīng)分離的(S )-( + )-l， 2-二氨基丙烷-N， N， N'， N'-四乙酸如下進4亍的
25. 0克(S) - ( + ) -1,2-二氨基丙烷- N，N，N',N'-四乙酸連同725毫升乙醇及15. 0克95%硫酸回流加熱120小時。將冷卻后的溶液用總計27. 5克碳酸氫鈉中和，并在真空下蒸發(fā)至干。將剩余殘余物在200亳升去離子水和200毫升叔丁基甲醚中分配，并將水相用2xl00毫升叔丁基甲醚萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并將溶劑于真空下蒸發(fā)至干(粗產(chǎn)量19. 7克)。
將粗產(chǎn)物溶解于300毫升石油醚60/95，與40克硅膠0. 06-0. 2毫米共同攪拌30分鐘，過濾。將殘余物用2x50毫升溶劑洗滌，并將濾液于真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量7. l克無色油(乙酯)
分析數(shù)據(jù)元素分析 C H N 0
C19H34N208 計算值 54.53 8. 19 6,69 30.58
實測值 54.51 8.36 6.56旋光度[a], (c=4;曱醇)+1.1°
1H-NMR: 1.08 (d， 3H; -CH-CH3); 1.15-1.35 (dd， 12H; -CHrCH3);
2.5 (m， 1H， N-CH-CH「)； 2.85-3.15 (m, 2H; N-CH-CHr); 3,5 (s， 4H;
N-CH2-C0); 3.6 (s, 4H; N-CHrC0); 4.0-4.3 (m， 8H; COO-CHrCH3)
13C-NMR: 13.96 (q; -CHrCH3); 14.0 (q; -CHrCH3); 15.12(q; -CH-CH3); 52.27 (t; N-CH2-CO); 55.28 (t; N-CHrC0); 56.0 (d;N-CH-CHr); 58.2 (t; CH-CHrN); 60.08; 60.15 2x(t; COO-CHr);171.22 (s; CO); 171.87 (s; CO)。
實施例3b (優(yōu)選的)
(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸乙酯的制備將于321毫升水中的192. 8克氯乙酸與50克(S)-( - )-二氨基丙烷二鹽酸化物用190. 4克氫氧化鈉在343亳升水中的溶液處理并于45'C下處理132小時。蒸除水，并將所產(chǎn)生的稠厚懸浮液與100毫升乙醇混合，并再次完全蒸除。將殘余物納入900毫升乙醇中，用90毫升濃硫酸處理并于46小時期間加熱回流。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過添加240克碳酸氫鈉將酸中和。濾出沉淀，用150毫升乙醇后洗滌，蒸發(fā)濾液，并將油狀殘余物懸浮于250毫升甲苯中。在用2N鹽酸充分萃取后，將水相用固體碳酸鈉(約75克)中和，并用約375毫升曱苯萃取。完全蒸除溶劑，提供134克呈微黃色油的乙酯。通過經(jīng)硅膠柱層析純化獲得分析試樣。分析數(shù)據(jù)
元素分析 C H N 0
C19H"N208 計算值 54. 53 8. 19 6.69 30. 58實測值 54.18 8.36 6.59旋光度[oc]d2。 (c=10;曱醇)+8.6°
1H-NMR: 1.02 (d， 3H; -CH-CH3); 1.21-1.27 (dd， 12H; -CHrCH3);2.5 (m， 1H， N-CH-CHr); 2. 85-3.07 (m， 2H; N-CH-CHr); 3.5 (s， 4H;N-CHrC0); 3.6 (s, 4H; N-CH「C0); 4.05-4.15 (m, 8H; COO-CHrCH3)
13C-NMR: 14.27 (q; -CHrCH3); 14.30 (q; _CHrCH3); 15.41(q; -CH-CH3);， 52.77 (t; N-CHrC0); 55.60 (t; N-CHrC0); 56.31 (d;N-CH-CHr); 58.51 (t; CH-CHrN); 60.44; 60.52 2x(t; COO-CHr);171.56 (s; CO); 172.22 (s; CO)。
實施例4a
(S) - ( - ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸異丙酯的制備
酯化反應(yīng)用經(jīng)分離的(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸如下進^f亍
25. 0克(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N,N，N'，N'-四乙酸連同950毫升異丙醇及15. 0克95°/。硫酸回流加熱162小時。將冷卻后的溶液用總計27. 5克碳酸氫鈉中和，并真空蒸發(fā)至干。將剩余殘余物在200亳升去離子水和200毫升叔丁基甲醚中分配，并將水相用lxlOO毫升叔丁基曱醚萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并將溶劑真空蒸發(fā)至干(粗產(chǎn)量21.2克)。
將粗產(chǎn)物溶解于300毫升石油醚40/65,與40克0. 06-0. 2亳米硅膠共同攪拌30分鐘，過濾，將殘余物用2x50亳升溶劑洗滌，并將濾液于真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量10.8克微黃色油(異丙酯)
分析數(shù)據(jù)
元素分析 C H N 0
C23H42N208 計算值 58. 21 8. 92 5. 90 26. 97
實測值 58.12 9. 08 5. 70旋光度[cx]d2。 (c=4;甲醇)-2.6°1H-NMR:1.05 (d，3H; -CH-CH3);1.15-1.35(dd， 24H:
iPr-CH-(CH3)2); 2， 5 (m， 1H， N-CH-CH2-); 2.85-3,15 (m， 2H
N-CH-CH2-); 3.5 (2s, 2x 4H; N-CHrCO); 5.0 (2q， 4HiPr-CH- (CH3) 2)。
13C-NMR: 15. 44 (q; -CHrCH3);-CH-(CH3)2); 52.72 (t; N-CHrCO);N-CH-CHr); 58.53 (t; CH-CHrN);
170.99 (s; CO); 171.67 (s; CO)。
21. 79 (q; -CH-(CH3)2); 21. 85 (q55.88 (t; N-CH2-CO); 56.25 (d67. 77; 67. 79 2x (t; COO-CH-)
實施例4b (優(yōu)選的)
(S) - ( + ) -1，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸異丙酯的制備將321亳升水中的192. 8克氯乙酸和50克(S) - (-) -二氨基丙烷二鹽酸化物用190. 4克氫氧化鈉在343亳升水中的溶液處理，并在114小時期間于45'C下處理。蒸除水，并將產(chǎn)生的稠厚殘余物用由在1500毫升2-丙醇中的90毫升濃硫酸組成的混合物加熱回流41小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過添加240克碳酸鈉中和酸。濾出沉淀，用150毫升2-丙醇后洗滌，蒸發(fā)濾液，將油狀殘余物懸浮于250毫升曱苯中。用2N鹽酸充分萃取后，將水相用固體碳酸鈉(約75克)中和，并用約375毫升甲苯萃取。完全蒸發(fā)溶劑，提供41克呈微黃色油的乙酯。通過重復(fù)萃取操作以及隨后經(jīng)硅膠柱層析純化獲得分析試樣。分析數(shù)據(jù)
元素分析 C H N 0
C23H42N208 計算值 58.21 8. 92 5. 90 26. 97
實測值 58.09 9. 06 5.88旋光度[a]。2。 (c=10;甲醇)0. 5°
1H-NMR: 1.05 (d，3H; -CH-CH3); 1.20-1.22 (dd， 24H;iPr-CH-(CH3)2); 2.49 (m， 1H， N-CH-CH廣)；2.90， 3.04 (m， 2H;N-CH-CH廣)；3.50， 3.53 (2s， 2x 4H; N-CH廣C0); 4.99 (2q， 4H;iPr-CH- (CH3)2)。
13C-NMR: 15. 53 (q; -CH-CH3);-CH-(CH3)2); 52.85 (t; N-CH「C0);N-CH-CH「)； 58. 63 (t; CH-CHrN);
171.10 (s; CO); 171.79 (s; CO)。
21.92 (q; -CH-(CH3)2); 21.98 (q56. 00 (t; N-CH「C0); 56. 36 (d67. 92; 67. 94 2x(t; COO-CH-)
實施例5
(S) - ( + ) -4，4'- (l-曱基-l，2-乙二基)-雙-(2，6-哌嗪二酮)(右雷佐生)(I)的制備
5.1. (S)-l，2-二氨基丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸-四曱酉旨(II)的制
備
將65升水中的38. 5kg氯乙酸和10kg (S) - (-) -二氨基丙烷二鹽酸化物用38kg氫氧化鈉在69升水中的溶液處理，并于70小時至100小時期間于45'C下處理。蒸除水，并將產(chǎn)生的稠厚懸浮液用80升曱醇浸漬，過濾，并將濾餅用曱醇洗滌。完全蒸發(fā)濾液，將殘余物納入180升甲醇中，用18升濃硫酸處理及并于6小時期間加熱回流。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過添加20kg至25kg碳酸氫鈉將酸中和。濾出沉淀，蒸發(fā)濃縮濾液，并將油狀殘余物溶解于50升乙酸乙酯中。在用2N鹽酸充分萃取后，將水相用固體碳酸鈉中和，并用約100升乙酸乙酯萃取。完全蒸除溶劑，提供約13. 5至17. 3kg所期望的甲酯，其可未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
5. 2.環(huán)化為(S ) - ( + ) -4， 4'- ( l-甲基-l， 2-乙二基)-雙-(2， 6-哌溱二酮)(右雷佐生)(I)
將4. 7kg氣態(tài)氨添加至10kg得自前述實施例的(S) - ( + ) -l，2-二氨基丙烷-N， N， N'， N'-四乙酸甲酯于34升甲酰胺中的溶液，并將反應(yīng)混合物于12小時期間保持在40X:至50"C于不超過5巴的壓力下。隨后，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至150t:，將所獲得的甲醇于加熱期間蒸除，并將反應(yīng)混合物于10小時至12小時期間保持140"C至1501C。即刻蒸除溶劑，將油狀殘余物從甲醇中結(jié)晶，以提供2. 9kg至3. 7kg右雷佐生，其可以通過從l， 4-二p惡烷中重結(jié)晶進一步純化。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于，該方法包括用氨在甲酰胺中環(huán)化式(II)的四酯的步驟，(ROOCCH2)2N-CHCH3-CH2-N(CH2COOR)2 (II)其中R表示烷基。
2. 如權(quán)利要求l的方法，其特征在于，R表示(d-G)-烷基。
3. —種式(II)化合物，(R00CCH2)2N-CHCH3-CH2-N(CH2C00R) 2 (II)其中R表示烷基，但甲基除外。
4. 如權(quán)利要求3的化合物，其特征在于，R表示(C2-C3)-烷基。
5. 制備式(II)化合物的方法，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R表示烷基，但甲基除外，其特征在于，該方法包括(a) (S) -1，2-二氨基丙烷與氯乙酸反應(yīng)，以及(b) 用強酸優(yōu)選無機酸，在曱醇除外的烷醇中處理(a)中所得的 反應(yīng)產(chǎn)物。
6.式(II)化合物用于制備式(I)化合物的用途，(R00CCH2)2N-CHCH3-CH2-N (CH2C00R) 2 (II)C (0) -CH2 \ CH2 - C (0)HN^ N-CH(CH3)-CH2-N NH (I)C(0)-CH2/ CH2 - C(0)/其中R分別表示烷基，優(yōu)選表示(d-C3)-烷基。
7. —種制備式(I)化合物的方法C(O)- CH^ ,CH2 - C(0)\HN^ N-CH(CH3)-CH2-N NH (I)、(0)- CH2^ 、H2 - C(O)Z其特征在于，該方法包括(a) (S) -1,2-二氨基丙烷與氯乙酸反應(yīng)；(b) 用強酸優(yōu)選無機酸在烷醇中處理(a)中所得的反應(yīng)產(chǎn)物；(c) 任選地，純化如此獲得的式(II)化合物(R00CCH2)2N-CHCH3-CH2-N (CH2C00R) 2 (II)以及(d) 用氨在甲酰胺中環(huán)化式(II)化合物，其中R分別表示烷基。
8. 如權(quán)利要求7的方法，其特征在于，R表示(d-C3)-烷基。
9. 如權(quán)利要求7或8的方法，其特征在于，式(II)化合物于步驟 (c)中通過在有機的、水不相混溶的溶劑和水之間的分配而從無機鹽 中純化。
10. 如權(quán)利要求7或8的方法，其中所述式(II)化合物未經(jīng)預(yù)先分 離或純化即用于步驟(d)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在氨和甲酰胺的存在下式(II)四乙酸烷基酯的環(huán)化來制備式(I)化合物的新方法，以及在該方法中使用的式(II)化合物。
文檔編號C07C229/16GK101563329SQ200780046737
公開日2009年10月21日 申請日期2007年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者A·考克, E·紐費爾納 申請人:西雅圖斯精致醫(yī)藥研究有限公司