專利名稱：：用于制備{2-[1-(3,5-二-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1h-[1,2,3]三唑-4-基]－吡啶...的制作方法用于制備口-[l畫(3，5畫二國三氟甲基國芐基)-5-吡啶-4國基畫lH-[l,2,3三唑-4陽基-吡啶-3-基}*(2-氯苯基)甲酮的新中間體和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于制備速激肽受體NK1亞型拮抗劑的新型中間體和新方法。具體而言，本發(fā)明提供用于制備IV型{2-[l-(3,5-二-三氟曱基-千基)-5-吡啶-4-基-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}(2-氯苯基)曱酮的新型中間體和新方法。
背景技術(shù)：
：如下式I化合物所描述的化合物{2-[1-(3,5-二-三氟甲基-千基)-5-吡啶—4-基-lH-[l,2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)曱酮在PCT公開申請WO2003/091226中首次描述。由于式I化合物是速激肽受體NK-1亞型的拮抗劑，因而其可用于治療與速激肽過量相關(guān)的疾病。這些疾病包括抑郁癥，包括重性抑郁癥；焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、恐慌癥、強迫性神經(jīng)失調(diào)和社交恐怖癥或社交焦慮癥；精神分裂癥和其他精神病，包括雙相情感性障礙；神經(jīng)退行性疾病例如癡呆，包括老年型阿耳茨海默氏病癡呆、阿耳茨海默氏病；膀胱功能病癥例如膀胱逼尿肌反射尤進和失禁，包括欲望性尿失禁；嘔吐，包括化療引起的惡心、急性或延遲性嘔吐；疼痛或傷害感受；與血壓相關(guān)的疾病，如高血壓；由血管舒張和血管痙攣疾病引起的血流障礙，如心絞痛、偏頭痛和雷諾(Reynaud)?。怀睙?；急性或慢性阻塞性呼吸道疾病，如成人呼吸窘迫綜合征、支氣管肺炎、支氣管痙攣、慢性支氣管炎、驅(qū)使性咳嗽(drivercough)和哮喘；炎癥性疾病例如炎癥性腸??；腸胃病或與內(nèi)臟神經(jīng)元控制相關(guān)的疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、功能性消化不良和過敏性腸綜合征(包括便秘型、腹瀉型和混合型過敏性綜合征)；以及皮膚病，如接觸性皮炎、異位性皮炎、蕁麻滲和其他濕疹樣皮炎。在PCT公開申請WO2005/042515中，式I化合物的新晶型得以鑒定，鑒定為晶型IV和晶型V。在WO2005/042515中還描述了制備式I化合物的方法，該方法包括在適宜的堿和溶劑存在下，使(2-氯苯基)[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮或其磷酸鹽與1-疊氮曱基-3，5-二-三氟曱基苯反應。在工業(yè)規(guī)模的合成中使用這種方法會出現(xiàn)幾個缺點。例如，使用含有(2-氯苯基)[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮磷酸鹽的溶劑DMSO需要傾向乳化的復雜工藝。這種方法還需要用CH2Cl2進行萃取，使用CH2Cl2是不利的因為其為潛在的職業(yè)相關(guān)致癌物；這種方法還需要使用MgS04和酸洗炭，其在工業(yè)規(guī)模中會產(chǎn)生大量的廢物。WO2005/042515中所描述的用含(2-氯苯基)[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮的異丙醇進行反應也是不理想的，因為需要摻入游離堿的步驟。此外，應用WO2005/042515中所述的方法會產(chǎn)生不定量的殘余物l-疊氮曱基-3，5-二-三氟曱基苯，該物質(zhì)為已知的誘變劑。制備式I化合物的改良方法可控制l-疊氮曱基-3，5-二-三氟曱基苯雜質(zhì)的水平并且提高產(chǎn)量。我們發(fā)現(xiàn)使用新型鹽(2-氯苯基)[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽并使用叔丁醇作為反應溶劑可縮短反應時間；提高終產(chǎn)量并減少在終產(chǎn)物中的雜質(zhì)。此外，制備(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽的新方法可提高總產(chǎn)率和純度而對工業(yè)規(guī)模有利，在該方法中預制的4-乙酰基吡啶的烯醇化物加到(2-苯磺?；?吡啶-3-基)(2-氯苯基)曱酮中。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新型化合物(2-氯苯基).[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽和(2-氯苯基)'[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基)曱酮曱苯曱酸鹽，它們是制備式I化合物的有用中間體。本發(fā)明還涉及制備晶體化合物(其為IV型(2-[l-(3,5-二-三氟曱基-千基)-5-吡啶-4-基-lH-[l,2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)曱酮)的方法，該方法包括使產(chǎn)物從乙酸異丙酯和庚烷的混合溶劑中結(jié)晶。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，其包括在叔丁醇存在下使(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮的鹽與1-疊氮曱基-3,5-二-三氟曱基苯反應。發(fā)明詳述在制備和實施例中所用術(shù)語和縮寫有其普遍含義，除非另外指明。其它縮寫包括以下"h"表示小時(hour或hours);"HPLC"表示高效液相色譜；"HRMS"表示高分辨質(zhì)鐠;"/-PrOAc"表示乙酸異丙酯;"KOrfBu"表示叔丁醇鉀；"min"表示分鐘(minute或minutes);"MS"表示質(zhì)譜；"NMR"表示核磁共振譜；"ppm，，表示百萬分之一；"RT，，表示室溫；"TLC，，表示薄層層析；"DMF，表示N,N-二曱基曱酰胺；"DMSO"表示二曱亞砜；"MeOH，，表示曱醇；"THF，表示四氫呋喃。本文所用術(shù)語"庚烷"表示7個碳原子的單價(monovalent)飽和脂肪鏈溶液。所述溶液可包含直鏈庚烷(正庚烷)或直鏈與支鏈庚烷的組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員之一將認識式I化合物的備選名稱為曱酮，[2-[1-[[3,5-二(三氟曱基)苯基]曱基]-5-(4-吡啶基)-111-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)曱酮。以下實施例進一步闡明了制備化合物{2-[1-(3，5-二(三氟曱基)卡基)-5-吡咬-4-基-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-吡咬-3-基"(2-氯苯基)曱酮(IV型)的改良方法。(2-[l-(3，5-二(三氟曱基)千基)-5-吡啶-4-基-lH-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}'(2-氯苯基)曱酮(IV型)<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>將(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽(204Z7g;1.04當量；445毫摩爾)懸浮在叔丁醇(614mL)中，用碳酸鉀(124.2g;898.6毫摩爾)處理漿液。加熱到70°C機械攪拌1小時。以單獨部分加入1-疊氮曱基-3,5-二-三氟曱基苯(115.6g;1.00克當量；429.4毫摩爾)，然后加熱回流混合物。用循環(huán)水浴使冷凝器的溫度維持在30°C?；亓?8h后，HPLC顯示反應已完全(〈20/0l-疊氮曱基-3,5-二-三實施例實施例1氟曱基苯剩余)。將混合物冷卻到70。C，加入異丙醇(818mL)，然后將混合物于70。C攪拌1小時。過濾混合物，用異丙醇(409mL)洗滌廢濾餅。將合并的濾液與洗滌液轉(zhuǎn)移到反應器中，加熱經(jīng)機械攪拌的內(nèi)容物至70。C。在35min內(nèi)將水(1.84L)緩慢加入到深紫色溶液中。將溶液冷卻到60。C，然后攪拌1小時，期間形成稀薄沉淀物。將混合物緩慢冷卻到室溫，然后過濾固體，先用1:1異丙醇/水(614mL)洗滌，再用異丙醇(410mL)洗滌，然后于45。C真空干燥，獲得200.3g粗{2畫[1-(3,5-二(三氟曱基)千基)-5-吡啶-4-基-lH-[l,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)甲酮，為白色固體。將粗{2-[1-(3，5-二(三氟曱基)芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[l,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)曱酮(200.3g)和乙酸異丙酯(600mL)裝入5L夾套三頸燒瓶，然后將內(nèi)容物加熱到75°C。完成溶解后，將容器的內(nèi)容物冷卻到55°C，然后使溶液通過5微米過濾器進行精煉過濾(polishfilter),用乙酸異丙酯(200mL)洗滌過濾器。完成精煉過濾操作后，合并濾液，并將容器的內(nèi)容物調(diào)節(jié)到50°C。于50。C攪拌至少15分鐘后，加入0.21g{2-[1-(3，5-二(三氟曱基)芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[l，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)曱酮IV型晶種(d90=40微米)，然后將混合物于50°C攪拌至少2h。然后在至少2h內(nèi)加入庚烷(1.90L)。完成庚烷加入后，漿液于50。C攪拌1小時，以低于每小時20。C的速率冷卻到23°C，于23。C老化1小時然后分離。然后將混合物分成部分通過反應器的底部出口閥進入600mL過濾器進行過濾。將所得濕濾餅用含有庚烷(420mL)和乙酸異丙酯(180mL)的溶液分批洗滌，其直接通過5L結(jié)晶器。該濕濾餅用氮氣經(jīng)5分鐘吹干，然后轉(zhuǎn)移到500mL塑料瓶。于50。C將產(chǎn)物干燥4h，獲得190.3g純{2-[1-(3,5-二(三氟曱基)芐基)-5-吡啶-4-基-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)曱酮(IV型)，通過HPLC分析確定75.0。/。收率和100%純度。經(jīng)銷棒粉碎機或氣流粉碎機將粒度減小。'HNMR(400MHz,CDC13):5.46(s,2H);7.19(m，5H);7.36(dd,1H,4.9，7.8);7.45(s，2H);7.59(m,1H);(2-氯苯基)[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽將粉末狀KOu(221.1g,1.93摩爾，1.40當量)裝入反應器A，然后在10min內(nèi)于25°C裝入DMSO(2L)。將KO出u/DMSO溶液于23。C下攪拌30min,然后在反應器B中制備4-乙酰基吡啶溶液(92mL，2.07摩爾，1.50當量)的DMSO(250mL)。IO分鐘內(nèi)將反應器B中的內(nèi)容物加到反應器A，然后將反應器A中烯醇化物溶液于23°C攪拌1h。在單獨的12L燒瓶(反應器C)中，于23°C伴隨攪拌將固體LiOH(84.26g,3.45摩爾，2.0當量)傾入(2-^t?；?吡啶-3-基)'(2-氯苯基)曱酮(500.0g,1.34摩爾，1.0當量)和DMSO(2L)的混合物中。在至少15分鐘內(nèi)將在反應器A中的烯醇化物溶液加到反應器C中，然后將紅色的懸浮液加熱到40°C。將該反應攪拌進行3小時，其后HPLC分析顯示少于2%(2-苯磺?；?吡啶-3-基).(2-氯苯基)曱酮。裝入曱苯(2.5L)，并將反應器溫度冷卻到30°C。通過加入冰醋酸(316mL,5.52摩爾，4.0當量)隨后加入10%NaCl(2.5L)猝滅混合物。將兩相混合物轉(zhuǎn)移到22L底部有出口的莫頓(Morton)瓶，并移出水層。然后用曱苯(750mL)萃取水層。合并的有機層用10%NaCl(750mL)洗滌，然后濃縮到4體積，轉(zhuǎn)移到12L莫頓(Morton)瓶，并用乙酸異丙酯(4體積，2L)洗滌。該不透明的琥珀色溶液在40min內(nèi)溫熱到70-75°C。將苯曱酸(171.lg,1.34摩爾，1.0當量)溶解到熱乙酸異丙酯(1.5L)中，然后在至少30min內(nèi)加到粗游離堿溶液中。將含有苯曱酸鹽的粗溶液于75。C攪拌0.5h，然后冷卻到23。C。一旦發(fā)現(xiàn)固體，立即停止冷卻，并將混合物在最初發(fā)現(xiàn)晶體的溫度下老化1小時?；蛘撸粲芯ХN，可于75。C下向該混合物接入(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基"比啶-3-基]甲酮苯曱酸鹽(2.25g)晶種，隨后于75°C攪拌0.5h,然后在1.5h內(nèi)冷卻到23°C。然后將混合物冷卻到<5°C，通過24cm單板濾器(single-platefilter)上的濾紙進行過濾。將濾餅用冷/-PrOAc(750mL)洗滌，獲得527.3g(收率為83%)純度為99.9%的(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)p比啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽。C26H19N2C104的分析計算值為C,68.05;H,4.17;N，7.13,實測值為C,67.89;H，4.15;N6.05.HRMS:C,9HnClN202的分析計算值為336.0666;實測值為336.0673。當4-乙酰基吡啶的烯醇化鉀用含KO出u的DMSO進行預制備時，(2-氯苯基)[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽的合成則最理想地進行。預制備烯醇化物使得SNAR(芳香親核取代)反應能在室溫和40。C之間進行，這可使降解量減至最低。在這些條件下，SNAR具有高度區(qū)域選擇性，導致比例為約95:5的優(yōu)先C-?；?。在所有情況中，極性較小的溶劑(例如THF或甲苯)或者這些溶劑與DMSO混合的共溶劑顯著增加SNAR中氧的?；?，從而導致產(chǎn)物的收率降低。這對WO2005/042515中描述的游離堿或磷酸鹽合成方法而言是極大的改進，在該方法中SNAP在60-70。C間進行，導致化學雜質(zhì)的大幅度增加。使用WO2005/042515中描述的條件，當規(guī)模達到2kg時，在次優(yōu)的效能下最大收率為55%。相比之下本文描述的改良條件可以在0.4-2kg的范圍可重現(xiàn)地進行以獲得77-83%的收率，>99%純度。此外，此反應可于40°C下以最少降解維持過夜，然而在完成此反應后于60-70°C維持此反應1h就可產(chǎn)生大量芳香雜質(zhì)。此反應還可使用叔戊氧基鈉(sodiumtert-amylate)作為堿與疏質(zhì)子溶劑例如DMSO或DMF聯(lián)合來進行。標題化合物以互變異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的混合物存在。應該理解的是，每種這些形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>制備1-B(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)他啶-3-基]曱酮曱苯曱酸鹽除了以下步驟之外，遵循制備l-A描述的步驟。將固體曱苯曱酸(1.0當量)于55°C下加到粗游離;咸溶液中，然后將溶液冷卻到45。C。將溶液于45。C下攪拌1小時，然后慢慢冷卻到23°C。一旦發(fā)現(xiàn)固體時，立即停止冷卻，并使混合物在最初發(fā)現(xiàn)晶體的溫度下老化1小時。或者，若有晶種，可對此混合物接入晶種，于45。C老化3h，然后冷卻到0。C超過4h。過濾分離的漿液，用MeOH(3體積)洗滌濕濾餅。于50。C干燥該濕濾餅，獲得14.0g(76.4%)(2-氯苯基>[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮曱苯曱酸鹽，為淡紅色粉末。如同曱苯酸鹽，甲苯曱酸鹽也可以以互變異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的混合物存在，其中每種形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。(2-氯苯基).[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮甲苯曱酸鹽。13CNMR(125MHz，函S0-d6)5194.5，167.8，167.4,155.5，150.7(2C),147.4,144.0,143.4，142.7,138.6,133.0，130.8,130.7，130.5,129,8(2C)，129.5(2C)，128.5，128.0,127.9，119,9(2C),118.6,92.6,21.5。制備l-C(2-苯磺?；?他啶-3-基)*(2-氯苯基)甲酮使三頸瓶中經(jīng)機械攪拌的5體積含1.3當量二異丙胺(基于2-苯磺?；拎び嬎?的THF溶液冷卻到-70至-75。C。以維持溫度低于-60。C的速率向此溶液中加入1.05當量正丁基鋰(在己烷中為1.6M)。將淺黃色溶液于-60至-70。C下攪拌30分鐘。一旦溫度回冷至-60至-65。C，立即以最快速度加入3體積含1.0當量2-苯-磺?；拎さ腡HF溶液，以使反應溫度維持在-60。C以下。在加入期間形成黃色懸浮液，經(jīng)更長時間攪拌變黃橙色。此混合物在-60至75。C下攪拌3小時，然后以足夠速度逐滴加入1體積含1.06當量2-氯苯曱醛的THF溶液，以保持溫度在-55。C以下。此懸浮液逐漸變成橙紅色，逐漸變澄清，然后變成澄清的紅色溶液。此反應混合物可在-60至-70。C下攪拌1小時，在20-30分鐘內(nèi)加入3N水性HC1(7體積)，溫度可因放熱而升溫到010°C。顏色大片地消失，剩下兩相黃色溶液。將溶液溫熱到至少1CTC，分離各層，并用IO體積乙酸乙酯反萃取水層。用IO體積飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機層，并濃縮為大約2體積。加入乙酸乙酯(10體積)，再次將溶液濃縮為2體積。濃稠的溶液可放置過夜，然后進行下一步驟，其中的粗醇中間體不作純化。把粗醇中間體轉(zhuǎn)移到裝有足量乙酸乙酯的三頸瓶中，使其總?cè)芤杭s為IO體積。此黃色溶液用3.2體積10%水性(w/w)溴化鉀處理，接著用0.07當量2,2,6,6-四曱基哌咬-N-氧化物(TEMPO)。將橙色混合物冷卻到0-5。C，并在30-60分鐘內(nèi)用含1.25當量碳酸氫鈉的12%w/w次氯酸鈉(9體積)和5體積水的溶液處理，同時允許溫度的放熱升溫至20。C的最大值。在加入期間混合物變成深棕色，但隨后變黃并有濃稠的沉淀物形成。兩相的淡黃色混合物可在環(huán)境溫度下攪拌l-3小時，通常該反應在此時間內(nèi)完成。將兩相混合物冷卻到0-5。C，然后在此溫度攪拌3小時。濾出固體，用4體積冷乙酸乙酯洗滌，接著用4體積水洗滌，然后于45。C真空干燥到恒重。通常收率為80-83%，純度大于98%。'HNMR(600MHz，CDClrJ)5ppm7.38(td,^7.52,1.28Hz,1H)7.47(dd，聲7.80,1.30Hz,1H)7.51(td,1.60Hz,1H)7.51(t,/=7.89Hz，2H)7.50-7.54(m，/=7.75,4.63Hz,1H)7.60(t,/=7.43Hz,1H)7.73(dd,/=7.75,1.60Hz,1H)7.81(dd，/=7.79,ii1.56Hz,1H)8.00(dd，《/=8.44，1.10Hz,2H)8.76(dd,</=4.63,1.61Hz,1H)。制備1-D1-疊氮甲基-3,5-二(三氟曱基)-苯將疊氮化鈉(74.3g，1.14mol)用水(125mL)懸浮，然后加入DMSO(625mL)。經(jīng)30分鐘攪拌后，在30分鐘內(nèi)加入由3，5-二(三氟曱基)千基氯(225.3g，0.97mol)和DMSO(500mL)組成的溶液。(將3,5-二(三氟曱基)千基氯加熱到35。C液化隨后分裝(熔點-30-32。C)。用DMSO(50mL)沖洗千基氯進料瓶(feedvessel),使節(jié)基氯進入疊氮化鈉溶液中，將混合物加熱到40°C,然后在4(TC保溫1小時，然后冷卻到23°C。過程分析:在d6-DMS0中溶解1滴反應混合物，然后整合亞曱基信號的相對強度(NMR證實3,5-二(三氟曱基)千基氯為0.35%限度試驗)。精制(workup):混合物達到23。C后，用庚烷(1500mL)稀釋，然后加入水(1000mL)，在夾套設(shè)定值為23。C下混合物放熱升溫到35°C。移出水層(約2200mL)，然后用水(2x750mL)洗滌有機層。分析合并的水層(約3700mL)并丟棄。然后通過真空蒸餾部分地除去溶劑，其中夾套設(shè)定值為85°C，釜溫為60-65。C，蒸餾頭(distillatehead)溫度為50-55。C,獲得485g(94.5%收率)51重量％目標化合物溶液，為澄清液體。庚烷可通過真空蒸餾移除，或通過掃壁蒸發(fā)技術(shù)進一步除去。NMR(400MHz，CDC13):4.58(s,2H);7.81(s，2H);7.90(s,1H)。制備l-E2-苯基-磺?；拎は?L燒瓶裝入2-氯吡啶(75mL,790mmol)、苯硫酚(90mL，852mmol)和DMF(450mL)。加入K2C03(134.6g,962mmol)，然后加熱到110°C并攪拌18小時。過濾混合物，然后用DMF(195mL)沖洗廢濾餅。將合并的粗碌u化物溶液和洗滌液轉(zhuǎn)移到5L燒瓶，棄除廢濾餅。將冰醋酸(57mL，995mmol)加入濾液中，然后將溶液加熱到40。C，在2小時內(nèi)加入13重量％NaOCl溶液(850mL，1.7mol)n反應完成后，力口入水(150mL)，然后用20%(重量/體積)NaOH溶液(250mL)將混合物pH調(diào)節(jié)到9。將獲得的漿液冷卻到<5。C，攪拌1.5h,然后過濾，并用水(3x200mL)洗滌濾餅。將濕濾餅產(chǎn)物于55。C真空爐干燥，獲得2-苯-磺酰基吡啶(149g,676mmol)，收率為86%。'HNMR(500MHz,CDC13)S8.66(d,J=5,5Hz,1H),8.19((!，/=7.7Hz,1H),8.05(m,2H)，7.92(ddd,/=9.3,7.7，1.6Hz，1H),7.60(m,1H),7.54(m,2H)，7.44(m，1H);IR(KBr)788,984,1124，1166,1306，1424，1446,1575，3085cm";MS(TOF)w/z220.0439(CuH^NC^S計算值220.0427,MH);CnH9N02S的分析計算值為C,60.26;H,4.14;N,6.39;S,14.62.實測值為C,60.40;H,4.02;N,6.40;S,14.76。如上文所述，使用本發(fā)明改良的方法可改良式I化合物的IV型晶體的特性。此改良的特性減少了晶體的表面積，改善過濾和洗滌性能，提高了排除疊氮化物的效能。在下文中將更詳細描述這些改進。在專利申請WO2005/042515中，精煉過濾在7體積(L/kg)異丙醇中在接近其沸點(65-83。C)下進行，該方法在工業(yè)規(guī)^莫中難以進行且有危險性，因為過度飽和使得存在濾器和/或容器輸送管線上發(fā)生結(jié)晶的風險高。對于優(yōu)選的結(jié)晶溶劑乙酸異丙酯而言，精煉過濾在4體積乙酸異丙酯中在45-55。C的溫度下進行。此溫度范圍比于乙酸異丙酯的沸點低35-45°C，這提供了關(guān)鍵安全優(yōu)勢。在這些條件下，{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)節(jié)基)-5-吡啶-4-基-lH-[l,2,3]三唑-4-yl]-吡啶-3-基"(2-氯苯基)曱酮會在溶液中保留數(shù)天，這就沒有濾器和轉(zhuǎn)移管線的結(jié)晶和堵塞風險。受控的結(jié)晶作用通過以下方法進行于40-45°C下接入IV型晶體晶種，經(jīng)至少2h的催熟后，加入12-15體積使該方法的收率最大化的抗溶劑(優(yōu)選庚烷》具有優(yōu)選特性的較大API晶體(例如相對針狀而言的棱柱狀和桿狀)提供良好的加工特性，包括快速過濾、有效的洗滌和良好的粉末流動特性。以下提供了在FLT-37Hastelloy過濾-干燥器以2-3kg范圍進行的四個樣品過濾的數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)顯示優(yōu)選的乙酸異丙酯/庚烷系統(tǒng)相對現(xiàn)有的異丙醇溶劑系統(tǒng)而言過濾速率平均提高3至4倍(流量數(shù)據(jù))。乙酸異丙酯/庚烷過濾<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>通過以下條件可實現(xiàn)單峰粒度分布優(yōu)化其中晶種粒度由d9Q<20微米組成，晶種添加量=0.1重量o/。，晶種溫度=50°C,晶種老化時間=2h，以及庚烷進料速率=211。在另一個優(yōu)選的實施方案中，晶種粒度由(19()=40微米組成，接入晶種溫度=55°(:，晶種添加量=0.1-2%。在優(yōu)選的實施方案中，終產(chǎn)物被粉碎至最適用于藥物制品的目標粒度。優(yōu)選的粉碎方法包括但不限于銷棒粉碎法、渦輪轉(zhuǎn)鼓法(turborotor)、氣流粉碎法和調(diào)漿粉碎法(slurrymill)。氣流粉碎方法產(chǎn)生(190約為IO微米的終產(chǎn)物。使用乙酸異丙酯/庚烷的優(yōu)選結(jié)晶系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)適用于消除曱酮位置異構(gòu)體雜質(zhì)和疊氮化物。跟蹤研究(spikingstudy)顯示在本文所述的優(yōu)選加工條件下，這些雜質(zhì)從終產(chǎn)物中完全清除。(2-氯笨基>[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的游離堿不會從粗反應混合物中直接結(jié)晶，而必須轉(zhuǎn)換成鹽形式用以純化。如上文所述，本文描述的(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮的苯曱酸鹽和曱苯曱酸鹽容易由粗游離堿來制備。與磷酸鹽相比，苯曱酸鹽和曱苯曱酸鹽都具有改良的形態(tài)。與磷酸鹽的針狀形態(tài)相比，苯曱酸鹽和曱苯曱酸鹽都以較大片狀形態(tài)存在。這種形態(tài)的差異充分地提高了苯甲酸鹽和甲苯曱酸鹽的分離速率。與磷酸鹽的堆密度(O.l-0.2§化)相比，這種改良的形態(tài)使得苯曱酸鹽和曱苯曱酸鹽表現(xiàn)為堆密度更高的分離固體(0.4-0.5g/L)。這致使干燥能力得以提高。此外，苯曱酸鹽和曱苯曱酸鹽都是自由流動固體，而磷酸鹽似乎具有相當大的靜滯性(static)。總而言之，苯曱酸鹽是最優(yōu)選的實施方案。權(quán)利要求1.制備IV型化合物{2-[1-(3，5-二(三氟甲基)芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮的方法，所述方法包括從乙酸異丙酯和庚烷的溶劑混合物中結(jié)晶產(chǎn)物。2.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括在叔丁醇存在下使(2-氯苯基).[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮的鹽與1-疊氮曱基-3,5-二(三氟曱基)苯反應。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮的鹽是苯曱酸鹽或曱苯曱酸鹽。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮的鹽是苯甲酸鹽。5.化合物，其選自(2-氯苯基)*[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮苯曱酸鹽和(2-氯苯基)'[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]曱酮曱苯甲酸鹽。6.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物是(2-氯苯基)'[2-(2-羥基-2-他啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及新型化合物(2-氯苯基)·[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮苯甲酸鹽和(2-氯苯基)·[2-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮甲苯甲酸鹽，兩者都是制備式I化合物的有用中間體。本發(fā)明還涉及制備晶體化合物的新方法，該晶體化合物是IV型{2-[1-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}·(2-氯苯基)甲酮。文檔編號C07D401/14GK101568523SQ200780046699公開日2009年10月28日申請日期2007年12月4日優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日發(fā)明者M·E·科帕克,M·E·科比爾斯基,P·陳申請人:伊萊利利公司