專利名稱：制備氟甲基取代的雜環(huán)化合物的方法
制備氟甲基取代的雜環(huán)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過在氟化劑存在下轉(zhuǎn)換相應(yīng)氯甲基取代的化合物制備氟 甲基取代的雜環(huán)化合物的方法。
WO 2005/044804描述了氟曱基取代的雜環(huán)羧酸的低級烷基酯、通過氟 化相應(yīng)氯甲基取代的雜環(huán)羧酸酯制備所述酯以及對其進(jìn)行進(jìn)一步處理獲得 氟甲基取代的雜環(huán)羧酸的酰苯胺。所述方法在幾個方面不令人滿意。
因此本發(fā)明目的在于提供其他氟甲基取代的雜環(huán)化合物，尤其是3-二 氟甲基吡唑-4-基羧酸酯或3-三氟曱基吡唑-4-基羧酸酯，以及制備這些化合 物的方法。這些氟曱基取代的吡唑-4-基羧酸酯的特征應(yīng)在于更容易轉(zhuǎn)換為 相應(yīng)酰胺。此外，相對于N-取代能更高選擇性地提供制備氟曱基取代的吡 唑-4-基羧酸酯的起始化合物。
出人意料地發(fā)現(xiàn)下文所述式I和II的雜環(huán)羧酸酯實(shí)現(xiàn)了這些目的，并 因此有利地適于制備氟甲基取代的雜環(huán)羧酸的酰苯胺。
因此本發(fā)明提供了通式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)化合物
其中
W為氫或氟；
R2為基團(tuán)-A-0m-R3，其中 A為C2-Ct亞烷基， R3為CrCt烷基，和 m為1或2j
R4選自d-C6烷基、d-C6面代烷基、C3-C6環(huán)烷基、CrC4烷氧基-d-C烷基、d-C4烷硫基-d-C4烷基、d-C4卣代烷氧基-d-C4烷基、d-Q 烷基羰基、CVC6烷氧羰基、苯基和芐基，其中后兩個基團(tuán)可任選被l、 2或3個獨(dú)立選自卣素、M、硝基、C廣C4烷基、d-Ct鹵代烷基、C廣Q 烷氧基和CrC4卣代烷氧基的基團(tuán)Ry4的任意組合取代；
及其制備方法，其中在氟化劑存在下轉(zhuǎn)換通式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)化合
物
其中RJ'為氫或氯，112和114各自如上所定義。
可高產(chǎn)率、高選擇性和高純度制備本發(fā)明式(I)化合物。另一個優(yōu)勢是 基于基團(tuán)R"位置的高選擇性，因?yàn)樯踔量筛邊^(qū)域選擇性制備式(II)前體。 此外，本發(fā)明方法允許使用廉價原料。另一個優(yōu)勢是以下事實(shí)可沒有任 何問題地進(jìn)行氟化所得反應(yīng)混合物的后處理和將式(I)化合物進(jìn)一 步轉(zhuǎn)換為 羧酰胺。
用于定義變量的有機(jī)基團(tuán)術(shù)語如表達(dá)"閨素，，為代表這些有機(jī)單元組 中單獨(dú)成員的集合性術(shù)語。在具體情況下，前綴QrCy指可能的碳原子數(shù)。 在所有情況下術(shù)語"卣素"指氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。 其他定義的實(shí)例如下
本文以及術(shù)語d-C6烷氧基、d-C6烷基氨基、二(C!-C6烷基)氨基、 d-C6烷硫基、CrC6烷基磺酰基、CrC6烷基次磺?；?sulfoxyl)、 CrC6
烷基羰基、C廣C6烷氧羰基和d-C6烷基羰f^中使用的術(shù)語"C廣C6烷基，，
指包含l-6個碳原子，尤其是1-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如 曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二 曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、2，2-二曱基丙基、 l-乙基丙基、己基、l，l-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-甲基戊基、2-甲 基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三曱基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、 l-乙基-2-甲基丙基及其異構(gòu)體。C!-C4烷基包括例如甲基、乙基、丙基、
1- 甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
本文以及C廣C6卣代烷氧基、d-C6卣代烷氧基-d-C6烷基和卣代烷硫 基的卣代烷基單元中使用的術(shù)語"CrC6卣代烷基"描述了其中這些基團(tuán) 的某些或所有氫原子被卣原子取代的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 例如CrC4鹵代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯曱基、三氯甲基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、 一氯二氟甲基、1-氯乙基、l-溴乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、
2- 氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、 五氟乙基等。
本文所使用的術(shù)語"d-C6烷氧基，，描述了包含1-6個碳原子并通過氧 原子結(jié)合的直鏈或支鏈飽和烷基。實(shí)例包括d-C6烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、OCH2-C2H5、 OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5 、 OCH2-CH(CH3)2、 OC(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、
3- 甲基丁氧基、l，l-二甲基丙氧基、1,2-二曱基丙狄、2,2-二甲基丙氧基、
1- 乙基丙氧基、正己氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、
4- 甲基戊氧基、l，l-二曱基丁氧基、1,2-二曱基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、 2，2-二甲基丁氧基、2，3-二曱基丁氧基、3,3-二曱基丁氧基、1-乙基丁氧基、
2- 乙基丁氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-甲基丙 氧基、l-乙基-2-曱基丙氧基等。
本文所使用的術(shù)語"d-CV卣代烷氧基"描述了其中這些基團(tuán)的某些 或所有氫原子^f皮鹵原子取^f戈的上述d-C6烷氧基，即例如d-C6卣代烷氧 基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氡基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、 一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧 基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙狄、2,2,2-三氟乙 氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氡基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-
8溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七 氟丙氧基、l-氟曱基-2-氟乙氧基、l-氯甲基-2-氯乙氧基、l-溴甲基-2-溴乙 氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-l-戊氧基、 5-氯-l-戊氧基、5-溴-l-戊氧基、5-硪-l-戊氧基、5,5，5-三氯-1-戊氧基、十一 氟戊氧基、6國氟-l畫己氧基、6畫氯畫l-己緣、6-溴國l-己氧基、6國碘-1國己氧基、 6，6，6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，尤其是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲 氧基、三氟曱氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
本文所使用的術(shù)語"CrC4烷氧基-d-C4烷基"描述了其中一個氫原子 #皮d-Ci烷氧基取代的C廣C4烷基。其實(shí)例為CH2-OCH3、 CH2-OC2Hs、 正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(l-甲基丙氧基)曱基、 (2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、 2-(甲氧基)乙基、2-乙M乙基、2-正丙氧基乙基、2-(l-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(l-曱基丙氧基) 乙基、2-(2-曱基丙氧基)乙基、2-(l，l-二甲基乙氧基)乙基、2-曱氧基丙基、 2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(l-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、
2- (l-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(l，l-二甲基乙氧基)丙基、
3- 甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(l-甲基乙氧基)丙基、
3- 正丁氧基丙基、3-(l-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(l，l-二 甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(l-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧 基)丁基、2-(l,l-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正 丙氧基丁基、3-(l-甲基乙氧基)丁基、3-正丁氧基丁基、3-(l-甲基丙氧基) 丁基、3-(2-甲基丙lL^)丁基、3-(l，l-二甲基乙ltJ0丁基、4-甲氡基丁基、
4- 乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(l-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、 4-(l-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(l,l-二甲基乙氧基)丁基 等。
本文所使用的術(shù)語"d-C6烷基羰基"描述了包含1-6個碳原子并通過 羰基單元的碳原子末端或內(nèi)部結(jié)合的直鏈或支鏈飽和烷基。實(shí)例包括d-Q 烷基羰基，例如C(0)-CH3、 C(0)-C2H5、正丙基氣基、1-甲基乙基氣基、 正丁基絲、1-甲基丙基絲、2-甲基丙基絲、1,1-二甲基乙基絲、正戊基羰基、1-甲基丁基羰基、2-甲基丁基羰基、3-甲基丁基羰基、l，l-二甲 基丙基a^、 1，2-二曱基丙基M、 2，2-二甲基丙基M、 l-乙基丙基M、 正己基羰基、1-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、3-曱基戊基羰基、4-甲基 戊基羰基、l，l-二甲基丁基羰基、1，2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰 基、2，2-二甲基丁基羰基、2，3-二曱基丁基羰基、3，3-二甲基丁基羰基、1-乙基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、1,1,2-三甲基丙基羰基、1,2,2-三甲基丙基 羰基、l-乙基-l-曱基丙基羰基或l-乙基-2-甲基丙基羰基等。
本文所使用的術(shù)語"d-C6烷氧羰基"描述了包含1-6個碳原子并通過 羰基單元的碳原子結(jié)合的直鏈或支鏈烷氧基。實(shí)例包括d-Q烷氧羰基， 例如C(0)-OCH3、 C(0)-OC2H5、 C(0)-0-CH2-C2H5、 C(0)-OCH(CH3)2、 正丁氧羰基、C(0)-OCH(CH3)-C2H5 、 C(0)-OCH2CH(CH3)2 、 C(0)-OC(CH3)3、正戊氧羰基、1-曱基丁氧羰基、2-曱基丁氧絲、3-甲基 丁氧g、 2，2-二曱基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、正己氧羰基、l，l-二曱 基丙氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-甲基戊氧羰基、2-曱基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、4-甲基戊氧羰基、l，l-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰 基、1,3-二曱基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基、3，3-二曱基丁氧羰基、1-乙基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、1，1,2-三甲基丙氧羰 基、1，2，2-三曱基丙氧羰基、l-乙基-l-甲基丙氧g或l-乙基-2-甲基丙氧羰 基等。
本文所使用的術(shù)語"d-C6烷基羰氧基"描述了包含1-6個碳原子并通 過羰氧基單元的碳原子末端或內(nèi)部結(jié)合的直鏈或支鏈飽和烷基。實(shí)例包括 C廣C6烷基羰氧基，例如0-C(0)-CH3、 0-C(0)-C2H5、正丙基羰氧基、1-甲基乙基羰氧基、正丁基羰氧基、1-甲基丙基羰猛、2-甲基丙基羰狄、 1，l-二甲基乙基羰lL&、正戊基羰氧基、l-甲基丁基羰lL&、 2-曱基丁基羰 氧基、3-甲基丁基羰氧基、1，1-二曱基丙基羰*^、 1,2-二甲基丙基羰lL^ 等。
本文和<:2-(:6鏈烯氧基的鏈烯基單元使用的術(shù)語"<:2-<:6鏈烯基"描述
了包含2-6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈和支鏈不飽和烴基，例如 乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁
10烯基、l-甲基-l-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙 烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-甲基-l-丁烯基、2-曱 基-l-丁烯基、3-甲基-l-丁烯基、l-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲 基-2-丁烯基、l-甲基-3-丁烯基、2-曱基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、l，l-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、l-乙基-l-丙烯基、l-乙基-2-丙烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、l-甲基-l-戊烯基、2-甲基-l-戊烯基、3-甲基-l-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、l-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-曱基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、l-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-曱基-3-戊烯基、l-曱基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二曱基-1-丁烯基、 1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二 甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二曱基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二曱基-1-丁烯基、 3,3-二甲基-2-丁烯基、l-乙基-l-丁烯基、l-乙基-2-丁烯基、l-乙基-3-丁烯 基、2-乙基-l-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三曱基-2-丙烯基、l-乙基-l-甲基-2-丙烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯基和l-乙基-2-甲基 -2-丙烯基。
本文所使用的術(shù)語"CVC6鏈烯氧基"描述了包含2-6個碳原子并通過 氧原子結(jié)合的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯氧基、烯丙氧基(丙烯-3-基氧 基)、甲代烯丙氧基、丁烯-4-基氧基等。
本文以及C2-C6炔氧基、C2-C6炔基氨基、C2-C6炔硫基、C2-C6炔基
磺酰基、CVC6炔基羰基、C2-C6炔ft^羰基和d-C6炔基羰氧基的炔基單
元中使用的術(shù)語"C2-C6炔基"描述了包含2-6個碳原子和至少一個碳碳畚 鍵的直鏈和支鏈不飽和烴，例如乙炔基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基、正 丁-l-炔-l-基、正丁-l-炔-3-基、正丁-l-炔-4-基、正丁-2-炔-l-基、正戊-l-炔-l-基、正戊-l-炔-3-基、正戊-l-炔-4-基、正戊-l-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊誦2國炔-4-基、正戊-2-炔-5畫基、3畫甲基丁-l-炔畫3畫基、3國曱基丁曙1-炔 -4隱基、正己-l-炔-l-基、正己-l-炔-3-基、正己-l-炔-4-基、正己-l-炔-5-基、正己-l-炔-6-基、正己-2-炔-l-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-l-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-l-炔-l-基、3-甲基戊 -1-炔-3-基、3-甲基戊-l-炔-4-基、3-甲基戊-l-炔-5-基、4-甲基戊-l-炔-l-基、 4-曱基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基和其他。
本文所使用的術(shù)語"C3-Cs環(huán)烷基"描述了包含3-8個碳原子，尤其是
3- 6個碳原子的單-、雙-或多環(huán)烴基。單環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。雙環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括雙環(huán)[2，2.1]庚基、 雙環(huán)[3.1.1庚基、雙環(huán)[2.2.2辛基和雙環(huán)[3.2.1辛基。三環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為金 剛烷基和高金剛烷基。
各環(huán)烷基可任選被l、 2、 3、 4或5個前述基團(tuán)11#取代。換而言之， 這些基團(tuán)的l、 2、 3、 4或5個氫原子可各自獨(dú)立被前述基團(tuán)W取代。優(yōu) 選環(huán)烷基的取代基11#選自閨素(尤其是氟或氯)或d-C6烷基。
本文所使用的術(shù)語"C2-C4亞烷基，，描述了乙烷-l,2-二基、丙烷-1,3-二基和丁烷-l,4-二基。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，通式(I)中的W和通式(II)中的W各自為氫。
在式(I)和(II)化合物中，優(yōu)選m為l。
其中m為1的合適基團(tuán)W的實(shí)例為2-甲氡基乙基、3-甲氧基丙基、
4- 甲氧基丁基、2-乙lL&乙基、3-乙H&丙基、4-乙Il&丁基、2-丙氧基乙 基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基、2-(l-甲基乙氧基)乙基、3-(l-甲基乙氧 基)丙基、4-(l-甲基乙氧基)丁基、2-丁氧基乙基、3-丁氧基丙基、4-丁氧基 丁基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、4-(2-甲基丙氧基)丁 基、2-(l，2-二甲基乙氧基)乙基、3-(l,2-二甲基乙猛)丙基和4-(l,2-二甲基 乙氧基)丁基，優(yōu)選2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氡基乙基或3-乙氧 基丙基，更優(yōu)選2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
優(yōu)選W選自氫、d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和任選被取代的苯基，尤
其是氫和d-C4烷基。更優(yōu)選R4為d-Ct烷基；R"尤其為甲基。
用于在氟化劑存在下轉(zhuǎn)換通式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)化合物(下文稱 作卣素交換反應(yīng))的合適氟化劑原則上為常用于囟素交換反應(yīng)的所有氟化劑。然而，優(yōu)選氟化劑選自堿金屬氟化物(例如氟化鈉、氟化鉀或氟化銫)、 氟化鈷(III)、氟化銻、氟化鉬、氟化氫、氟化氬/吡啶混合物、氫氟化叔銨
鹽或通式1^HF/N(d-C4烷基)3的氫氟化三烷基胺，其中n為1、 2或3。
更優(yōu)選氟化劑選自三氫氟化三乙胺、三氫氟化三正丁胺和氟化氬/吡啶混合
物，尤其是三氫氟化三乙胺和三氫氟化三正丁胺。
以氟化物當(dāng)量/待取代的氯原子的摩爾比為1:1-3:1使用氟化劑。優(yōu)選
以1:1-1.5:1的摩爾比使用氟化劑。
優(yōu)選在80-170°C ，尤其是100-150°C的溫度下進(jìn)行囟素交換反應(yīng)。 可在標(biāo)準(zhǔn)壓力或在高壓釜中于自生壓力下進(jìn)行卣素交換反應(yīng)。優(yōu)選壓
力為0.1-50巴，尤其是1-10巴。
除卣素交換反應(yīng)外，本發(fā)明還涉及通式(II)化合物的提供。 可以類似于制備類似氯曱基取代的雜環(huán)的合成路線制備通式(II)化合
物，這些合成路線中的某些是已知的(WO 92/12970， WO 93/11117， WO
2005/044804)。
下文舉例說明提供通式(II)化合物的特別合適的合成路線。
可通過2-?；?N，N-二烷基-3-氨基丙烯酸酯(III)與肼或合適肼衍生物 的反應(yīng)獲得通式(II)的吡唑化合物。在該反應(yīng)中，通常以約等摩爾的量使用 肼或肼衍生物，例如(III):(肼或肼衍生物)的摩爾比為0.8:1-1:1.2。一般而言， 在無水惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，例如芳烴，例如甲苯、二甲苯等。 一般在保 護(hù)氣體氣氛中進(jìn)行反應(yīng)，例如在氮?dú)庵小?一般而言，先加入肼或肼衍生物， 然后在冷卻下加入3-氨基丙烯酸酯在如果合適已干燥過的惰性溶劑中的溶 液。如果需要，則接著通過合適的分離方法分離產(chǎn)物，例如萃取、結(jié)晶和/ 或柱層析。R1
CI
Cl CI
NR2
可例如通過使3-N，N-二烷基氨基丙烯酸酯與卣代乙酰氯反應(yīng)提供2-酰 基-N，N-二烷基-3-氨基丙烯酸酯(m)。通常在惰性溶劑如曱苯中進(jìn)行反應(yīng)。 二乙基氨基丙烯酸酯與鹵代乙酰氯的摩爾比通常為0.8:1-1:1.2，尤其是為 約等摩爾。對所述反應(yīng)而言，通常首先將二烷基氨基丙烯酸酯加入惰性溶 劑中，然后在冷卻下將卣代乙酰氯以溶液緩慢加入其中。然后如上文所述 通過常用分離方法分離反應(yīng)產(chǎn)物。
NH(R)2*HCI -0—R2 _^
Na 0_ r。n
■2,
3-N，N-二甲基氨基丙烯酸酯則可通過與仲胺的鹽酸鹽(尤其是二甲胺 鹽酸鹽)反應(yīng)由甲酰乙酸酯的堿金屬鹽(尤其是鈉鹽)提供。通常首先將仲胺 的鹽酸鹽加入惰性非極性溶劑中，然后緩慢加入甲酰乙酸酯的鹽的溶液。 (甲酰乙酸酯的堿金屬鹽):(仲胺的鹽酸鹽)的摩爾比一般為0.8:1.2-1:1.2;通 常以約等摩爾量使用這兩種化合物。當(dāng)以副產(chǎn)物形成的鹽在特定反應(yīng)* 下沉淀析出時，可在反應(yīng)結(jié)束后通過合適方法如過濾去除所述鹽，并且例 如通過蒸發(fā)去除包含所需反應(yīng)產(chǎn)物的濾液中的揮發(fā)性組分。如果需要，則 通過合適的分離方法從殘留物中分離反應(yīng)產(chǎn)物。
因此本發(fā)明還涉及制備通式(II)化合物的方法，其中在肼或式(d-C4 烷基)NH-NH2的肼衍生物存在下轉(zhuǎn)換其中W和R2各自具有上文給出的定 義的通式(III)化合物。具體而言，為此使用甲基肼。
有利的是本發(fā)明通式(I)化合物適于合成作為活性組分引人注目的許多 化合物，例如殺真菌的羧酰胺。
因此本發(fā)明還涉及制備通式(IV)的酰胺的方法<formula>formula see original document page 15</formula>
R1和R4各自具有上文給出的定義；
R5選自d-C6烷基、CrC6卣代烷基、C3-Q環(huán)烷基、CVQ面代環(huán)烷基、 C廣C4烷氧基-d-C4烷基、CrC4囟代烷氧基-d畫C4烷基；
R6選自氫、鹵素、d畫C6烷基、C廣C6烷氧基、C廣Q烷硫基、d-C6鹵代 烷基、d-C6閨代烷氧基或d-C6卣代烷硫基；
n為1、 2、 3或4;
R7選自可任選被基團(tuán)Ray的組合取代的C廣C20烷基、C2-C2()鏈烯基、C2-C20 炔基，
其中Ray各自獨(dú)立選自卣素、M、硝基、羥基、巰基、M、 、
C廣Q烷氧基、C2國C6鏈烯氧基、C2-C6炔緣、CrQ鹵代烷氧基、 C廣C6烷硫基、d-C6烷基氨基、二(d-C6烷基)M、 d-C6烷基磺酰
基、d-C6烷基次磺?；?、甲?；?、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧M、
甲酰氧基和d-Q烷基羰氧基； 可任選被1、 2、 3、 4或5個基團(tuán)11"的組合取代的CVC8環(huán)烷基、C4-C14 雙環(huán)烷基和苯基，
其中Rax各自獨(dú)立選自卣素、M、硝基、羥基、巰基、M、 、
Cr"Q烷基、d-C6卣代烷基、<:3-<:6環(huán)烷基、d-C6烷lu&、 <:2-<:6鏈
烯緣、C2畫C6炔緣、d-C6卣代烷氧基、C廣C6烷硫基、d-C6烷
基"ll&、 二(CVC6烷基)M、 d-C6烷基磺酰基、Q-C6烷基次磺酰 基、甲?；?、d-Q烷基羰基、d-C6烷氧羰基、曱酰氧基和d-C6烷 基羰氧基；
其中使至少 一種通式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)化合物進(jìn)行氣基至酰胺官能團(tuán) 的化學(xué)轉(zhuǎn)換。將酯轉(zhuǎn)換為酰胺的合適方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知。例如，可在 酸或堿存在下(優(yōu)選在堿存在下)通過水解將通式(I)化合物的酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)換 為游離羧酸或相應(yīng)羧酸根陰離子?？山又诤线m反應(yīng)^下使羧酸與相應(yīng)
苯胺衍生物反應(yīng)直接得通式(IV)化合物，或者如果合適，則可在與苯胺衍
生物反應(yīng)前將所述羧酸轉(zhuǎn)換為活性更強(qiáng)的物質(zhì)，例如酰氯。取決于所選擇 的合成路線，如果合適，羧酸衍生物與苯胺衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)可在催化劑、 縮合劑、酸結(jié)合劑存在下和/或例如通過共沸蒸餾分離水的條件下進(jìn)行。用
于該目的的方法和分離通式(IV)的所需產(chǎn)物的方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知。
下文參考實(shí)施例闡述氟甲基取代的雜環(huán)化合物的制備。這些實(shí)施例純 粹是為了示意之目的，不應(yīng)以限定性方式對其進(jìn)行解釋。
實(shí)施例1: 3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-基甲酸2-甲氧基乙基酯的制備
1.1 3-N，N-二甲基氨基丙烯酸2-甲氧基乙基酯 以一定速率向氫化鈉(12.0g， 0.30摩爾)的無水甲苯(100ml)懸浮液中滴
加2-甲氧基乙醇(22.8g， 0.30摩爾)從而使溫度不明顯超過30。C (約30分鐘)。 不再逸出氣體后，在室溫下再攪拌反應(yīng)溶液3小時。使反應(yīng)溶液與無水甲 苯(20ml)和乙酸2-曱氧基乙基酯(47.9g， 0.40摩爾)混合，并轉(zhuǎn)移至高壓釜 中。在20巴CO壓力下加熱高壓釜至60。C并保持12小時。冷卻和解壓后， 使反應(yīng)混合物再次與甲苯(20ml)混合，在30分鐘內(nèi)將其滴加至在甲苯 (100ml)中的二曱胺鹽酸鹽(24.8g, 0.30摩爾)中。再攪拌反應(yīng)混合物3小時， 過濾去除沉淀的晶狀固體，減壓去除濾液中的溶劑。分餾得所需反應(yīng)產(chǎn)物。 ^-麗R(楊MHz, CDCl3)"2.6畫3.1(s寬，6H)， 3.4(d， 3H)， 3.62(t， 2H), 4.22(t， 2H)， 4.57(d， 1H)， 7.47ppm(d， 1H)。
1.2 4,4-二氯-2-(N，N-二甲基氨基亞甲基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯 首先將3-N，N-二甲基氨基丙烯酸2-甲氡基乙基酯(14g, 0.08摩爾)加入
甲苯(200ml)中，冷卻至0-5。C的溫度。在20分鐘內(nèi)滴加二氯乙酰氯(12.0g， 0.08摩爾)的甲苯(20ml)溶液。接著，在0-5。C的溫度下將NaOH水溶液 (10%, 0.08摩爾)緩慢滴加至反應(yīng)溶液中。在該溫度下攪拌3小時后，使 混合物溫?zé)嶂潦覝?。相分離后，用甲苯(50ml)萃取7jc相。用水(50ml)洗滌合
16并的有才M目，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上去除揮發(fā)性組分。獲得23g 4，4-二氯-2-(N，N-二甲基氨基亞甲基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯。
1.3 3-二氯曱基-l-甲基-111-吡唑-4-甲酸2-甲氧基乙基酯 首先在氮?dú)庵袑⒓谆?3.8g， 0.08摩爾)加入無水甲苯(卯ml)中，冷卻
至約0°C。在該溫度下于H小時內(nèi)緩慢滴加4,4-二氯-2-(N，N-二曱基M亞 曱基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(23g， 0.08摩爾)的無水甲苯(90ml)溶液。加 完后，在0。C下再攪拌混合物3小時，然后溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)結(jié)束后，用 水(100ml)洗滌反應(yīng)溶液。用甲苯(100ml)萃取洗滌相；合并兩個有樹目，減 壓去除揮發(fā)性組分。將殘余物用柱層析(SK)2,乙酸乙酯:石油醚，l:l)純化 并利用GC監(jiān)控和NMR分析。以7.7g(0.(B摩爾)產(chǎn)量和95.5面積％純 度得所需產(chǎn)物。
CI-MS m/e=267(M+); & NMR(500MHz， CDC13) 6=3.4(s， 3H)， 3.67(t， 2H), 3.95(s， 3H)， 4.4(t， 2H)， 7.4(s， 1H), 7.9ppm(s， 1H); 13C NMR(127MHz， CDC13) 5=39.82(CH3)， 58.93(CH3)， 62.59(CH)， 63.51(CH2)， 70,39(CH2)， 110.19(季C)， 134.87(CH)， 151.39(季C)， 161.79ppm(季C)。
1.4 3-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-基曱酸2-甲氧基乙基酯
在145°。和自生壓力(<1巴)下于高壓釜中加熱3-二氯甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-曱酸2-甲氧基乙基酯和三氫氟化三乙胺10小時。冷卻至室溫后， 將反應(yīng)混合物溶解在二氯甲烷中，用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgS04 干燥，減壓去除揮發(fā)性組分。以2.7g(0.01摩爾，理論值的88%)產(chǎn)量得所 需產(chǎn)物。利用iHNMR測定純度，為約卯％。
!HNMR(500MHz， CDC13) 5=3.4(s， 3H)， 3.65(t, 2H)， 3.97(s， 3H)， 4.4(t， 2H)， 7.12(t， 1H， "F2j偶合-74Hz)， 7.95ppm(s， 1H)。
1權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)化合物的方法其中R1為氫或氟；R2為基團(tuán)-[A-O]m-R3，其中A為C2-C4亞烷基，R3為C1-C4烷基，和m為1或2；R4選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、苯基和芐基，其中后兩個基團(tuán)可任選被1、2或3個獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的基團(tuán)Ry4的任意組合取代；其中在氟化劑存在下轉(zhuǎn)換通式(II)的氯甲基取代的雜環(huán)化合物其中R1′為氫或氯，R2和R4各自如上所定義。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式(I)中的W和通式(II)中的W各自為氫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中m為1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中ie為2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、 2-乙氧基乙基或3-乙氧基丙基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中W為2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中R"為氫或d-C4烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R"為d-d烷基。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述氟化劑選自堿金屬氟 化物、氟化鈷(III)、氟化銻、氟化鉬、氟化氫、氟化氬/吡啶混合物、氫氟 化叔銨鹽或通式！^HF/N(C廣C4烷基)3的氫氟化三烷基胺，其中n為l、 2 或3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述氟化劑選自三氫氟化三乙胺、三 氬氟化三正丁胺和氟化氬/吡啶混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述氟化劑選自三氫氟化三乙胺和 三氫氟化三正丁胺。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中使通式(II)化合物在 80-170 。C的溫度下進(jìn)行閨素交換反應(yīng)。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法還包括提供通式(II) 化合物。
13. —種制備通式(II)化合物的方法，其中在肼或式(d-Q烷 基)NH-NH2的肼衍生物存在下轉(zhuǎn)換通式(III)化合物其中W和112各自具有上文給出的定義。
14. 一種制備通式(IV)的酰胺的方法:<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1和W各自具有上文給出的定義；Rs選自氫、d-C6烷基、d-C6囟代烷基、C3-Q環(huán)烷基、C3-C8卣代環(huán)烷 基、CrC4烷氧基-CrQ烷基和CrC4卣代烷氧基-d-d烷基；R6選自氫、鹵素、d-C6烷基、d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、d-C6鹵代 烷基、d-C6卣代烷氧基或d-Q囟代烷硫基；n為1、 2、 3或4;R7選自可任選被基團(tuán)Ray的組合取代的d-Qo烷基、C2-C2o鏈烯基、C2-C20 炔基，其中Ray各自獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、#J-、 、d畫C6烷氧基、CrC6鏈烯氧基、QrC6炔氧基、d-C6鹵代烷氧基、 d-C6烷硫基、d-C6烷基氨基、二(d-C6烷基)氨基、d-Q烷基磺酰 基、d-C6烷基次磺?；⒓柞；廣C6烷基g、 d-Q烷氧絲、 甲酰氧基和d-C6烷基羰氧基；可任選被1、 2、 3、 4或5個基團(tuán)11"的組合取代的C3-Cs環(huán)烷基、C4-C14雙環(huán)烷基、苯基，其中Rax各自獨(dú)立選自鹵素、M、硝基、羥基、巰基、M、 、 CVC6烷基、d-Q卣代烷基、C3-C6環(huán)烷基、d-C6烷lL^、 CrC6鏈 烯氧基、CrC6炔狄、C廣Q鹵代烷氧基、d國C6烷石克基、d畫C6烷基M、 二(C廣C6烷基)絲、d國Q烷基磺?；?、d舉C6烷基次磺酰 基、甲?；-C6烷基羰基、d-C6烷氧羰基、甲酰氧基和d-C6烷基羰氧基；其中使至少 一種通式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)化合物進(jìn)行羧基至酰胺官能團(tuán)的化學(xué)轉(zhuǎn)換<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 ！^和Het各自具有前述權(quán)利要求中任一項給出的定義。
15.通式(I)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1 、 R2和R4各自具有權(quán)利要求1-5中任一項給出的定義,
16.通式(II)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R、 R2和W各自具有權(quán)利要求1-5中任一項給出的定義,
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在氟化劑存在下轉(zhuǎn)換相應(yīng)氯甲基取代的化合物(II)制備通式(I)的氟甲基取代的雜環(huán)化合物的方法，其中R¹為H或F；R²為基團(tuán)-[A-O]_m-R³，其中A為C₂-C₄亞烷基，R³為C₁-C₄烷基，m為1或2；涉及制備氯甲基取代的化合物(II)的方法，制備通式(IV)的酰胺的方法以及通式(I)和(II)化合物。
文檔編號C07D231/00GK101558044SQ200780046490
公開日2009年10月14日 申請日期2007年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者M·拉克, T·齊克 申請人:巴斯夫歐洲公司