專利名稱：放射性標(biāo)記方法
方文射性標(biāo)"i己方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成放射性標(biāo)記的化合物的方法、涉及這類方法中可 用的前體并涉及可由這類方法獲得的放射性標(biāo)記的化合物。更特別 地，本發(fā)明涉及在尤其用于由放射性標(biāo)記激動(dòng)劑使神經(jīng)受體成像的正
電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET )和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT ) 中可用的方法、前體和放射性標(biāo)記的化合物。
放射性標(biāo)記的胺可用于籠統(tǒng)而言PET成像，特別用于用放射性標(biāo) 記激動(dòng)劑使神經(jīng)受體成像。
在三元絡(luò)合物模型中已經(jīng)提出，胍核苦酸-偶聯(lián)的多巴胺亞型2 受體(D2)在體內(nèi)以對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的高和低親合力狀態(tài)構(gòu)成。D2 激動(dòng)劑被認(rèn)為以高親合力結(jié)合到高親合力狀態(tài)(D2高)上并以低親合 力結(jié)合到低親合力狀態(tài)(D2低)上，這與D2拮抗劑(例如["C]雷氯必 利(raclopride ))不同，后者以相同親合力結(jié)合到兩種狀態(tài)上。因此， 激動(dòng)劑示蹤劑應(yīng)該是D2高受體的有效體內(nèi)探針。另外，由于多巴胺本 身很好地結(jié)合到D2高狀態(tài)上，因而激動(dòng)劑示蹤劑對(duì)內(nèi)源性多巴胺濃度 變化特別敏感。
已知的D2激動(dòng)劑包括阿樸嗎啡、氨基萘滿衍生物和(+)-4-丙基 -3,4,43,5,6,101)-六氫-211-萘并[1，2-1)] [1,4]喝喚-9-醇(PHNO)。
在Hwang等人腸c呵'，化C/^m&^y 2005 16第27-31頁(yè)中論述 了這些激動(dòng)劑，以及公開(kāi)了用于放射性標(biāo)記有前途的激動(dòng)劑的放射性 標(biāo)記法。
在Wilson等人丄CAe肌2005 48第4153-4160頁(yè)中也論述了 放射性標(biāo)記的PHNO,以及論述了 [UC] PHNO的放射合成方案。
在Hwang等人M/c/e"r AW/c/we awt/ ^/o/ogy第27巻(2000)第 533-539頁(yè)中論述了用UC放射性標(biāo)記的阿樸嗎啡衍生物(-)-N-丙基-去 曱阿才卜p馬p非(norapomorphine ) ( NPA )。
適用在PET和SPECT示蹤劑中的放射性核素通常具有短半衰期。 例如，兩種有用的放射性核素"C和18F分別具有大約20和110分鐘 的半衰期。其結(jié)果在于，最重要的是，放射性標(biāo)記示蹤劑化合物的方 案具有盡可能少的步驟且方便快捷并具有盡可能高的收率。不幸地，放射性標(biāo)記上述化合物的一般方法是耗時(shí)的。例如，標(biāo)
記NPA的現(xiàn)有方法只能以多步程序提供低收率，其要求形成羧酸，
隨后轉(zhuǎn)化成?；?，然后與胺前體反應(yīng)，還原相應(yīng)的酰胺并最后脫保護(hù)。
本發(fā)明旨在解決該問(wèn)題。
本發(fā)明相應(yīng)地在第一方面中提供用于合成放射性標(biāo)記的化合物 的方法，該方法包括使式I的化合物與含放射性核素的化合物在堿存
在下反應(yīng)
o
其中R！和R2:
a) 獨(dú)立地選自烴基和雜烴基；或
b) 與和它們相連的氮原子一起形成含氮的雜烴基環(huán)；且 R3和R4獨(dú)立地選自氫、烴基和雜烴基。
該方法是有利的，因?yàn)槠浜?jiǎn)單并且能夠用比目前使用的方法少的 步驟實(shí)現(xiàn)放射性標(biāo)記，提高收率和降低合成標(biāo)記的化合物所需的時(shí) 間。式I的前體特別有利，因?yàn)樽鳛橐环N乙酰胺，其相對(duì)容易合成(例 如通過(guò)用酰基氯處理相應(yīng)的胺)并且不太可能具有差的穩(wěn)定性。
該放射性核素優(yōu)選選自UC、 18F、 75Br、 "Br和1241。更優(yōu)選的放 射性核素是"C或18F。如果使用75Br、 "Br或1241，它們應(yīng)該優(yōu)選用 作芳族片段上的取代基。
在該方法的 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該含放射性核素的化合物具有 式11*乂，其中！^是含放射性核素的烴基且X是離去基。
有利地，11*是放射性標(biāo)記的烷基，尤其是d-C6烷基，最優(yōu)選選 自放射性標(biāo)記的曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。
R氺片段可以用18F (例如[，]d-C6烷基，特別是，CH2-)標(biāo)記， 但優(yōu)選用"C標(biāo)記。
X可以是具有足以在該方法中發(fā)揮作用的易變性和穩(wěn)定性的任何 離去基。如果放射性核素是"F,則該離去基應(yīng)具有比r高的易變性。優(yōu)選的離去基是磺酸根離去基或-卣素。優(yōu)選的磺酸根離去基是三
氟曱磺酸根、曱磺酸根、曱苯磺酸根或苯磺酸根(besylate)。優(yōu)選的 鹵素是氯、溴或碘。最優(yōu)選的離去基是碘或三氟曱磺酸根。
在該方法的最優(yōu)選實(shí)施方案中，含放射性核素的化合物是11CH3I。 這是有利的，因?yàn)閇UC]碘甲烷便于制備和使用。
使式I的化合物在堿存在下反應(yīng)，以致該化合物的a氫被含放射 性核素(例如R"的物類取代。
合適的堿包括雙(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰(LHMDS，通常在四 氫呋喃-THF-溶液中使用)。
為了合成激動(dòng)劑，該方法優(yōu)選包括將標(biāo)記的酰胺還原成胺的進(jìn)一 步步驟。合適的還原劑包括氫化鋰鋁。
整個(gè)方法是簡(jiǎn)單、方便的并具有將提供放射性標(biāo)記的激動(dòng)劑所需 的步驟數(shù)(包括還原和脫保護(hù))減至2個(gè)的效果，因?yàn)檫€原步驟(例 如在使用LiAlH4作為還原劑時(shí))可以在一個(gè)步驟中造成醇保護(hù)基的還 原和脫保護(hù)。這尤其在使用具有短半衰期的"C或18F時(shí)極為有利。 另 一 優(yōu)點(diǎn)在于該方法適用于 一 罐法程序，其能夠使用市售合成模件 (例如在臨床環(huán)境，如醫(yī)院中)。之前使用的具有更大量步驟并涉及 更復(fù)雜的方案的方法要求專門制成的合成模件，這提高了該方法的成 本和難度。
合適的"醇保護(hù)基"的實(shí)例是曱基、乙基或叔丁基；烷氧基甲基 或烷氧基乙基；千基；乙酰基；苯曱?；?；三苯曱基(Trt)或三烷基 曱硅烷基，如四丁基二曱基曱硅烷基。
R3和R4優(yōu)選為氬，但可以獨(dú)立自選自C廣C6烷基，優(yōu)選d至Q 烷基。如果R3和R4獨(dú)立地為d至Q烷基，它們優(yōu)選為直鏈烷基， 例如甲基、乙基、正丙基或正丁基。
R2可以選自烷基、芳基和烷芳基，特別是正丙基F-(CH2)5-、 -CH2CH2C6H5或-CH2CH2C6Hn且優(yōu)選為<formula>formula see original document page 11</formula>其中-0 Protect是醇保護(hù)基。&更優(yōu)選是:
O Protect
醇保護(hù)基的還原和脫保護(hù)會(huì)產(chǎn)生可用作激動(dòng)劑的氨基萘滿。
或者，R!和R2與和它們相連的氮一起構(gòu)成
其中-0 Protect是醇保護(hù)基。還原和脫保護(hù)在這種情況下(當(dāng)該方 法中的R承X是"CH3l時(shí))會(huì)產(chǎn)生PHNO,也是可用的激動(dòng)劑。 另一備選方案是&和R2與和它們相連的氮一起構(gòu)成
其中-0 Protect是醇保護(hù)基。還原和脫保護(hù)會(huì)產(chǎn)生NPA，是可用 的激動(dòng)劑。
在另一實(shí)施方案中，R!和R2—起形成5或6元環(huán)。 如上文對(duì)本發(fā)明的第一方面所述，乙酰胺前體是有利的，因?yàn)槠?具有良好穩(wěn)定性(例如在儲(chǔ)存時(shí))并且在制備上相對(duì)簡(jiǎn)單。 本發(fā)明相應(yīng)地在第二方面中提供式II的化合物
12<formula>formula see original document page 13</formula>其中Rg和R^獨(dú)立地選自氫、烴基和雜烴基；且R7和Rs如下文 (a) 、 (b)或(c)中所定義
a) R7是"〃 v 、且Rs選自烴基和雜烴基；
b) R7和Rs與和它們相連的氮一起構(gòu)成
;或
c) 117和Rs與和它們相連的氮一起構(gòu)成
其中Ru、 R12、 R13、 R14和R!s各自獨(dú)立地選自氫、羥基、烷氧
基和-[醇保護(hù)基];附帶條件是當(dāng)R 和Rs如(b)中定義時(shí)，R9和R,0
都不是曱基。
優(yōu)選地，在式II的定義中的另一附帶條件是當(dāng)R7和Rs如(c)中
定義時(shí)，1113-1115都不是氫。
優(yōu)選地，119和Rw中的至少一個(gè)是氫，更優(yōu)選119和R^都是氫?；蛘撸?19和R!o可以獨(dú)立地選自Q至Q烷基，特別是d至Q烷基， 優(yōu)選曱基、乙基、正丙基或正丁基。
如上^r述，可以方^f更地通過(guò)用乙酰氯處理相應(yīng)的胺來(lái)制備該乙酰 胺前體。
在本發(fā)明的第二方面的更優(yōu)選實(shí)施方案中，符合式II的化合物具
有下式
<formula>formula see original document page 14</formula>
具有下式
<formula>formula see original document page 14</formula>
或具有下式
<formula>formula see original document page 14</formula>
當(dāng)使用"CH3l(或另一[HC]-曱基試劑)時(shí)并在酰胺還原后，本發(fā)明的第 一 方面的方法的產(chǎn)物是丙胺。
本發(fā)明相應(yīng)地在第三方面中提供式III的化合物:
<formula>formula see original document page 15</formula>
其中Rs和R6:
a) 獨(dú)立地選自烴基或雜爛基；或
b) 與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成5或6元環(huán) Rs可以是
在-OH位于5位時(shí)，該化合物具有下式:
<formula>formula see original document page 15</formula>
或者，Rs和R6與和它們相連的氮一起構(gòu)成:
在這種情況下，該化合物可以具有下式:或者，R5和R6與和它們相連的氮一起構(gòu)成:
其中Rw選自氫、羥基和烷氧基。在這種情況下，該化合物可以
具有下式
CH2CH2 CH3
NPA。
在本說(shuō)明書(shū)中，除非另行指明，否則"烴基"是指任選取代的烴基， 并包括烷基、鏈烯基、炔基、5-或6-元環(huán)(可以是脂環(huán)族或芳基，并
包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)稠環(huán)體系)，優(yōu)選d至C32，更優(yōu)選Q至C24，
最優(yōu)選d至ds。
'N——CH2CH211CH3
(PHNO)'
-三三o"雜烴基"是指如上對(duì)烴基所定義的但含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自
N、 O和S的雜原子的基團(tuán)。
烷基優(yōu)選是d至C6，更優(yōu)選直鏈d至Q,特別是曱基、乙基、
正丙基或正丁基。
本發(fā)明還提供了包含如上定義的式m化合物以及生物相容性載 體的放射性藥物組合物。
"生物相容性載體"是流體，尤其是液體，將式III的化合物懸浮或 溶解在其中，以使該組合物在生理學(xué)上可接受，即可以在沒(méi)有毒性或 過(guò)度不適的情況下施用于哺乳動(dòng)物身體。該生物相容性載體介質(zhì)合適
地為可注射的載體液，如無(wú)菌、無(wú)致熱原的注射用水；水溶液，如鹽
水(可以有利地將其平衡以使最終注射產(chǎn)品等滲或不是低滲的)；一
種或多種張力調(diào)節(jié)物質(zhì)的水溶液(例如血漿陽(yáng)離子與生物相容性抗衡 離子的鹽)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露 醇)、甘醇(例如甘油)或其它非離子多元醇材料(例如聚乙二醇、 丙二醇和類似物)。該生物相容性載體介質(zhì)還可以包含生物相容性有 機(jī)溶劑，如乙醇。這類有機(jī)溶劑可用于溶解更親脂的化合物或制劑。 該生物相容性載體介質(zhì)優(yōu)選是無(wú)致熱原的注射用水、等滲鹽水或乙醇
水溶液。用于靜脈注射的生物相容性載體介質(zhì)的pH值合適地為4.0 至10.5。
本發(fā)明的另一方面是如上定義的式III的化合物用于醫(yī)療用途。 優(yōu)選地，所述醫(yī)療用途是診斷其中高親合力多巴胺亞型2受體(D2高) 的表達(dá)受擾的癥狀的方法。例如，已經(jīng)表明，在阿爾茨海默氏癥中在 顳葉皮質(zhì)中(Joyce等人1998 Brain Research 784: 7-17)以及在亨廷頓 舞蹈病中在紋狀體中(van Oostrom等人2005 Neurology 65: 941-3 ), 這些受體的可利用率與正常水平相比降低，但在早期帕金森氏癥中， 在主要癥狀對(duì)側(cè)的殼核中，與同側(cè)殼核相比，這些受體的可利用率提 高(Kassinen等人2000 J. Nuc. Med. 41: 65-70)。這種醫(yī)療用途優(yōu)選 包括產(chǎn)生人體或動(dòng)物體圖像的方法，包括
(i)提供對(duì)象，已對(duì)其施用可檢出量的本發(fā)明的放射性藥物組合
物；
(i i)使該放射性藥物組合物結(jié)合到所述對(duì)象體內(nèi)的高親合力多 巴胺亞型2受體(D2高)上；(iii) 通過(guò)PET檢測(cè)所述放射性藥物組合物發(fā)出的信號(hào)；和
(iv) 產(chǎn)生表示所述信號(hào)的位置和/或量的圖像。
產(chǎn)生圖像的方法以"提供"對(duì)象開(kāi)始，已對(duì)其施用可檢出量的本發(fā) 明的放射性藥物組合物。本發(fā)明的方法的目的是提供有利于診斷的圖 像。因此，向?qū)ο笫┯梅派湫运幬锝M合物可以被理解為是促進(jìn)所述圖 像的生成所必須的預(yù)備步驟。所述對(duì)象優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。 最優(yōu)選地，所述對(duì)象是完整的哺乳動(dòng)物活體。優(yōu)選施用途徑是血管內(nèi) 施用。在另一實(shí)施方案中，可以作為本發(fā)明的方法的一部分進(jìn)行可檢 出量的放射性藥物組合物的施用。
在所述提供步驟之后和在檢測(cè)步驟之前，使該放射性藥物組合物 結(jié)合到所述對(duì)象體內(nèi)的D^上。例如，當(dāng)對(duì)象是完整哺乳動(dòng)物時(shí)，該 放射性藥物組合物動(dòng)態(tài)行經(jīng)哺乳動(dòng)物身體，與體內(nèi)的各種組織接觸。
一旦該放射性藥物組合物接觸到任何D2高，就會(huì)發(fā)生特異性相互作用
以使得該放射性藥物組合物從表達(dá)D2 s的組織中清除所花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng) 于非表達(dá)組織。當(dāng)由于結(jié)合到表達(dá)D 2 s的組織上的放射性藥物組合物 與結(jié)合在非表達(dá)組織上的放射性藥物組合物的比率之緣故而能夠檢 出特異性結(jié)合到表達(dá)D2 s的組織上的放射性藥物組合物時(shí)，達(dá)到特定 時(shí)間點(diǎn)。理想的這種比率為至少2:1。
本發(fā)明的方法的"檢測(cè)"步驟涉及借助對(duì)所述信號(hào)敏感的檢測(cè)器來(lái) 檢測(cè)該放射性藥物組合物的"C發(fā)出的信號(hào)。這種檢測(cè)步驟也可以被 理解為是信號(hào)數(shù)據(jù)的采集。本發(fā)明的方法的"產(chǎn)生"步驟通過(guò)對(duì)所采集
的信號(hào)數(shù)據(jù)施加重構(gòu)算法以產(chǎn)生數(shù)據(jù)集的計(jì)算機(jī)進(jìn)行。然后處理這一 數(shù)據(jù)集以產(chǎn)生顯示對(duì)象體內(nèi)的相關(guān)區(qū)域的圖像。
在另一方面中，本發(fā)明提供了如上定義的式III的化合物用于制 造診斷高親合力多巴胺亞型2受體(D2S)的表達(dá)受擾的癥狀用的放 射性藥物的用途。
現(xiàn)在通過(guò)下列非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1
根據(jù)本發(fā)明的方法的["C]NPA合成顯示在圖示1中。 實(shí)施例2
「HCl-iV-丙?；?l，2,3,4-四氫異喹啉(l')的放射合成在含有溶解于THF ( 0.2-0.3毫升)中的iV-乙酰基-l,2,3,4-四氬異 喹啉(5-25微摩爾)的封閉管瓶上蒸鎦["C]曱基碘。使用丙酮/干水浴 將該反應(yīng)瓶冷卻至-78。C。加入在THF中的1M雙(三甲基曱硅烷基) 氨基化鋰(LHMDS)溶液(1當(dāng)量)并在1分鐘后將反應(yīng)混合物用 0.1毫升在曱醇中的0.1M乙酸猝滅，然后用HPLC流動(dòng)相(70%的含 0.1%TFA的水-30%的含0.1%TFA的乙腈)稀釋。在Phenomenex Luna C18(2)柱U50毫米3 4.6毫米35微米)中分析樣品，1毫升/分鐘， 波長(zhǎng)=254納米。HPLC放射性化學(xué)收率為92-98 % (

圖1 )。
入?yún)? (^/7//bd w/A, ^^射^標(biāo)斧^4至Y"C7-iV-丙應(yīng)J -7，2，K四產(chǎn)#塗琳遂錄
O.D，O.
0.0，4'
妻
D雄'
_ BioSc'n _ DeM6B-2 nm
停留時(shí)間停留時(shí)間 面積百分比
19通過(guò)Sep-Pak法放射合成fUCl-7V-丙基-l,2,3,4-四氫異喹啉(2 )
ii) LiAIH4
60 nc，7min
2
如上所述制備["C]-iV-丙?；?l,2,3，4-四氫異喹啉(1)。使反應(yīng)混 合物通過(guò)用THF( 15毫升)預(yù)調(diào)節(jié)的輕二氧化硅Sep-Pak。使用0.4-0.5 毫升額外的THF洗脫該放射性產(chǎn)物(1)。向該洗脫液中加入LiAlH4
(1 M在THF中，7當(dāng)量)并將該反應(yīng)加熱至60°C 7分鐘。將樣品用 0.1毫升氫氧化鈉水溶液(10%w/w)猝滅并用0.2毫升HPLC流動(dòng)相
(50% (NH4)2HP04 0.05M畫(huà)50。/。乙腈)稀釋。在Phenomenex Luna CI8(2) 柱(150毫米3 4.6毫米35微米)中分析樣品，1毫升/分鐘，波長(zhǎng)= 254納米。HPLC放射性化學(xué)收率為75-95% (圖2)。
圖2.通過(guò)Sep-Pak法制成的典型的摻雜(spiked )["(:]-^丙基-1,2,3，4-四氫異p奎啉跡線
r"Cl-iV-丙基-l,2,3,4-四氫異喹啉(2)的一罐法放射合成i) CH3OH
ii) LiA舊4
60°C,7min
2
如上所述制備["C]-,丙?；?l，2，3,4-四氫異喹啉(丄)。將反應(yīng)用 無(wú)水曱醇(2.5當(dāng)量)猝滅并升溫至室溫。加入LiAlH4(lM在THF中， 9當(dāng)量)并將反應(yīng)加熱至60°C 7分鐘。將樣品用0.1毫升氫氧化鈉水溶 液(10% w/w)猝滅并用0.2毫升HPLC流動(dòng)相(50% (NH4)2HP04 0.05M-50o/o乙腈)稀釋。在Phenomenex Luna C18(2)柱(150毫米3 4.6 毫米35微米)中分析樣品，1毫升/分鐘，波長(zhǎng)=254納米。HPLC放 射性化學(xué)收率為75-77% (圖3 )。
圖3.通過(guò)一罐法制成的典型[UC]-N-丙基-l，2,3，4-四氫異喹啉跡
線
實(shí)施例3
停留時(shí)間 停留時(shí)間
面積百分比
7
21「11 Cl-(+)-4-丙?；?3,4,4a，5,6,1 Ob-六氬-9-三異丙基曱硅烷氧基 -2H-萘并「 1,2-bl 「 1,4lg、嗪(4)的放射合成 程序1:
<formula>formula see original document page 22</formula>
將乙?；绑w(2 ) (2-3毫克，5-7.5微摩爾)溶解在100微升 THF中(需要攪拌)。將該溶液保持在丙酮/干冰浴(-78°C)中并逐 滴加入雙-(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰溶液(LHMDS, 0.2M在THF中， 相對(duì)于乙酰基前體i為2.2-3當(dāng)量，55-112微升)。使該反應(yīng)混合物 (淺黃色溶液)升溫3-7分鐘并加入25微升"CH3l/THF。在少于5 分鐘內(nèi)完成反應(yīng)(沒(méi)有觀察到痕量"CH3I)。使用含0.2毫升流動(dòng)相 和0.1毫升乙酸(0.2M在曱醇中)的管瓶猝滅分析樣品(10-20微升)。<formula>formula see original document page 22</formula>將乙?；绑w(2) (2-3毫克，5-7.5微摩爾)在室溫下溶解于 150微升"CH3I/THF溶液中(需要攪拌)。在室溫下逐滴加入LHMDS (0.2M在THF中，2.2當(dāng)量，55-82微升)，并在少于5分鐘內(nèi)完成 反應(yīng)(沒(méi)有觀察到痕量"CH3I)。使用含0.2毫升流動(dòng)相和0.1毫升 乙酸(0.2M在甲醇中)的管瓶猝滅分析樣品(10-20微升)。
HPLC條件
Phenomenex Luna 3|uC18(2), 50 3 4.6毫米，IOOA。波長(zhǎng)=280納 米，1毫升/分鐘。流動(dòng)相20%水(含0.1 % TFA)-80%乙腈(含0.1% TFA)。
程序2:留時(shí)間
乙酰基前體2(UV): 4.5-4.7分鐘
碳-11產(chǎn)物4 (放射性)6.4-6.7分鐘
未知的放射性產(chǎn)物0.7-0.9分鐘
碳-11曱基碘1.3-1.4分鐘
￡的HPLC放射性化學(xué)收率為50-85 % (塔7 。
D 1 2 3 4 5 0 7 0 0 10 " 12 13
Mnutt豕
恩4.化合* i時(shí)^型放射^-Z/尸LC遂嫂 標(biāo)注
在所有情況下使用無(wú)抑制劑的無(wú)水THF 。
雙-(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰作為在THF中的1M溶液獲自 Aldrich。在手套箱中制備石咸的0.2M溶液并且可以使用至少2天。
含2、 THF和LHMDS 0.2M的反應(yīng)混合物可以在-78。C下保持最 多30分鐘。-(+)-4-丙基-3，4,4a,5，6,10b-六氫-2H-萘并[l，2-b][l，4]-惡溱-9-醇
豕d Scan 13Seatember2O06-1.dat
停留時(shí)間 面積百分比
1SSeotimber2咖.1,加
停留時(shí)間
TIPSO
■。.023
-0.0,5
23(PHNO, 5)的放射合成:
LiAlHj 1m / THF 60。C,5min
將乙?；绑w(2)(2.6毫克，6.4微摩爾)溶解在IOO微升THF 中(需要攪拌)。將該溶液保持在丙酮/干冰浴(-78。C)中并逐滴加 入雙-(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰溶液(LHMDS， 0.2M在THF中，2.5 當(dāng)量，80微升)。使該反應(yīng)混合物(淺黃色溶液)升溫3-7分鐘并加 入25微升"CH3l/THF。反應(yīng)在5分鐘后用無(wú)水曱醇(在THF中的0.2M 溶液，5當(dāng)量，160微升)猝滅。逐滴加入氫化鋰鋁(在THF中的1M 溶液，15當(dāng)量，96微升)。由于氫生成，反應(yīng)瓶在該反應(yīng)過(guò)程中需 要排氣。在LiA舊4添加后，將該反應(yīng)瓶在60。C下加熱5分鐘(不要 求排氣)。使用含0.2毫升流動(dòng)相和兩滴乙酸的管瓶猝滅分析樣品(10 微升)。
HPLC條件:
半制備PhenomenexLuna 10jiC18(2), 250 3 IO毫米，100A。波長(zhǎng)= 280納米，3毫升/分鐘。流動(dòng)相水/0.1 M甲酸銨(用乙酸調(diào)節(jié)至pH =4.5)畫(huà)乙猜
使用梯度法
0-1分鐘25%乙腈
<formula>formula see original document page 24</formula>1-6分鐘25%至45%乙腈 6-10分鐘45%至95%乙腈 10-30分鐘95%乙腈 30-35分鐘回到25%乙腈
留時(shí)間
4-乙基-3,4，4a，5,6，10b-六氬-2H-萘并[l,2-b][l,4]嚅嗪-9-醇(還原的 和脫保護(hù)的前體，UV): 6.2-6.4分鐘
碳-11 PHNOi (放射性)7.9-8.1分鐘 未知的放射性產(chǎn)物4.1分鐘，4.7分鐘和6.7分鐘 曱基碘13.7分鐘 冷前體2: 25.8分鐘
5的HPLC放射性化學(xué)收率為60% (塔2> 。
0 2 4 0 0 10 12 14 10 'B W
Mnut,s
5.滲^VA^射^標(biāo)脊^^"C7-尸/Z7VO遊4' 標(biāo)注
碳-11曱基化后和還原-脫保護(hù)后的放射性-HPLC峰面積不應(yīng)變化 很大，即具有60%的4_的收率的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該具有大約60%的i的收率。
25低溫實(shí)驗(yàn)表明，在3分鐘后發(fā)生還原-脫保護(hù)，因此放射性化學(xué)中 所用的5分鐘可以減少。
氫化鋰鋁的猝滅和溶解
用50微升LiAlH4(在THF中的1 M溶液)和0.2毫升THF開(kāi)始 酸性條件添加0.5-0.6毫升0.5 M HC1產(chǎn)生清澈溶液。 石咸性條件添加2毫升NaOH 1.5 M、 EDTA 二鈉鹽(0.125 M， 2
毫升)+0.5毫升NaOH6.25M、 EDTA三鈉鹽(0.1 M， 2 ml) +0.3毫
升NaOH6.25M,獲得清澈溶液。
如果THF蒸發(fā)，可能需要更少體積的試劑。
2權(quán)利要求
1.用于合成放射性標(biāo)記的化合物的方法，該方法包括使式I的化合物與含放射性核素的化合物在堿存在下反應(yīng)其中R1和R2a)獨(dú)立地選自烴基和雜烴基；或b)與和它們相連的氮原子一起形成含氮的雜烴基環(huán)；且R3和R4獨(dú)立地選自氫、烴基和雜烴基。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述放射性核素選自UC、 18F、 75Br、、和124I。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述放射性核素是"C或18F。
4. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含放射性核素的 化合物具有式11*乂，其中Rf是含所述放射性核素的烴基且X是離去 基。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述11*是放射性標(biāo)記的烷基。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述放射性標(biāo)記的烷基選自放 射性標(biāo)記的曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。
7. 如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述放射性標(biāo)記 的烷基用"C標(biāo)記。
8. 如權(quán)利要求4至8任一項(xiàng)所述的方法，其中X選自氯、溴、 碘和三氟曱磺酸根。
9. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含放射性核素的 化合物是UCH3I。
10. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中使式I的化合物在 石咸存在下反應(yīng)。
11. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中R3和R4獨(dú)立地選 自氫和d至Q烷基。
12. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中R2選自烷基、芳基和烷芳基。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中Ri是O Protect其中-O Protect是醇保護(hù)基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中R!是:O Protect
15.如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的方法，其中R4和R2與和它 們相連的氮一起構(gòu)成其中-O Protect是醇保護(hù)基。
16.如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的方法，其中R!和R2與和它 們相連的氮一起構(gòu)成其中R!6選自氬、羥基、烷氧基和-0 Protect;其中-O Protect是醇保護(hù)基。
17. 如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的方法，其中R!和R2與和它 們相連的氮一起構(gòu)成5或6元環(huán)。
18. 式II的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R9和RK)獨(dú)立地選自氫、烴基和雜烴基；且R7和Rs如以下 的(a) 、 (b)或(c)中所定義(a) R7是^v v 、且Rs選自烴基和雜烴基；(b) R 和Rs與和它們相連的氮一起構(gòu)成;或(c) 117和Rs與和它們相連的氮一起構(gòu)成:<formula>formula see original document page 5</formula>其中Ru、 R12、 R13、 R14和Ri5各自獨(dú)立地選自氫、羥基、烷氧 基和-[醇保護(hù)基];附帶條件是當(dāng)R7和Rs如(b)中定義時(shí)，R9和Rk)都不是甲基。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物，其具有的另一附帶條件是當(dāng) R7和Rs如(c)中定義時(shí)，1113-1115都不是氫。
20. 如權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的化合物，其中Rq和R10 獨(dú)立地選自氫和d至C6烷基。
21. 如權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)所述的化合物，具有下式<formula>formula see original document page 5</formula>I其中R6是烴基或雜烴基。
22.如權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)所述的化合物，具有下式:<formula>formula see original document page 5</formula>其中1112如權(quán)利要求18中所定義。
23.如權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)所述的化合物，具有下式:其中Rw和1115如權(quán)利要求18中所定義。
24.式III的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中Rs和R6:(a) 獨(dú)立地選自烴基或雜烴基；或(b) 與和它們相連的氮原子一起構(gòu)成5或6元環(huán)。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R5是
26.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中Rs和R6與和它們相連的 氮一起構(gòu)成<formula>formula see original document page 7</formula>
27.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中R5和R6與和它們相連的 氮一起構(gòu)成<formula>formula see original document page 7</formula>其中Rw選自氫、羥基和烷氧基。
28.如權(quán)利要求24或25所述的化合物，具有下式:<formula>formula see original document page 7</formula>其中R6如權(quán)利要求24中所定義。
29.如權(quán)利要求24或權(quán)利要求26所述的化合物，具有下式:<formula>formula see original document page 7</formula>
30.如權(quán)利要求24或27所述的化合物，具有下式:CH2CH2 CH3
31. 包含根據(jù)權(quán)利要求24至30任一項(xiàng)的化合物以及生物相容性 載體的放射性藥物組合物。
32. 根據(jù)權(quán)利要求24至30任一項(xiàng)的化合物，用于醫(yī)療用途。
33. 如權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述醫(yī)療用途是診斷與高 親合力多巴胺亞型2受體(D2S)的表達(dá)受擾相關(guān)的癥狀。
34. 如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述醫(yī)療用途包括產(chǎn)生人 體或動(dòng)物體圖像的方法，包括(i) 提供對(duì)象，已對(duì)其施用可檢出量的權(quán)利要求31的放射性藥 物纟且合物； (ii) 使該放射性藥物組合物結(jié)合到所述對(duì)象體內(nèi)的高親合力多 巴胺亞型2受體(D2S )上；(iii) 通過(guò)正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)檢測(cè)由所述放射性藥 物組合物發(fā)出的信號(hào)；和(iv) 產(chǎn)生表示所述信號(hào)的位置和/或量的圖像。
35. 根據(jù)權(quán)利要求24至30任一項(xiàng)的化合物用于制造與高親合力 多巴胺亞型2受體(D2高)的表達(dá)受擾相關(guān)的癥狀的診斷方法中所用 的放射性藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成放射性標(biāo)記的化合物的方法，涉及這類方法中可用的前體并涉及可由這類方法獲得的放射性標(biāo)記的化合物。更特別地，本發(fā)明涉及在尤其用于用放射性標(biāo)記激動(dòng)劑使神經(jīng)受體成像的正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)中可用的方法、前體和放射性標(biāo)記的化合物。
文檔編號(hào)C07B59/00GK101563305SQ200780047185
公開(kāi)日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者D·特頓, E·阿斯塔德 申請(qǐng)人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司