專利名稱：一種阿苯達唑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種苯并咪唑氨基甲酸酯類化合物的制備方法，具體涉及抗寄生 蟲原料藥阿苯達唑的制備方法。二、 背景技術阿苯達唑，又名丙硫咪唑，化學名為5-(丙硫基)-lH-苯并咪唑-2-氨基甲酸 甲酯，是一種可人獸兩用的廣譜高效的抗寄生蟲藥物。阿苯達唑不僅對豬、牛、 羊等動物體內(nèi)的蟯蟲、蛔蟲、鉤蟲和鞭蟲有良好的治療效果，而且對華支睪吸蟲、 絳蟲、包蟲、旋毛蟲、囊尾蚴蟲等均有相當?shù)闹委熜Ч?，此外，阿苯達唑還可用 于治療人體腦型、皮肌型囊蟲病等。阿苯達唑是苯并咪唑類抗寄生蟲藥物中藥效 最強的，對人體和動物毒性低、副作用小。阿苯達唑最初于1976年由美國史克(Smith Kline)制藥公司研制成功。目 前國內(nèi)外專利報道的合成路線可歸納為如下幾類1、 美國專利US 4 152 522報道的，用鄰硝基苯胺與硫氰酸鹽在低碳級醇中 加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后將其與溴代正丙烷和正丙醇在氰化鈉 水溶液中，以甲基三丁基氯化銨或四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，生成2-硝基 -4-丙硫基苯胺，再用硫化鈉還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲 酯環(huán)合得到阿苯達唑產(chǎn)品。2、 歐洲專利EP 31 473、 EP 191 940，美國專利US 4 675 413、日本專利 JP 56 - 95 172和中國專利CN 1 147 507A報道的，用氯磺酸和多菌靈反應生 成4-氯磺?；讲⑦溥虬被姿峒柞ィ€原得到4-巰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯 或其硫酚鹽，再和鹵代正丙垸縮合得到阿苯達唑產(chǎn)品。3、 日本專利JP 74 - 117 460報道的，用多菌靈與氯氣和硫氰酸鉀反應生 成5-硫氰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，水解得到4-巰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或 其硫酚鹽，再與鹵代正丙烷縮合得到阿苯達唑產(chǎn)品。相較于第2種和第3種合成路線，第1種合成路線(即鄰硝基苯胺路線，美 國專利US 4 152 522)的收率高，工藝穩(wěn)定，成本低，是目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)阿苯達唑的主要工藝路線。但這一合成路線主要存在如下不足1、 制備2-硝基-4-丙硫基苯胺的過程中使用了劇毒品氰化鈉；2、 得到2-硝基-4-丙硫基苯胺固體的過程中，需要使用超低溫條件(零下 50-70°C)冷卻析晶，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；3、 制備4-丙硫基鄰苯二胺的過程中，使用硫化鈉進行還原，會產(chǎn)生大量的 含硫廢水，污染環(huán)境。目前，阿苯達唑的工業(yè)化生產(chǎn)路線是在第1種合成路線(美國專利US 4 152 522路線)上做了部分改進(1)、制備2-硝基-4-丙硫基苯胺過程中，使用氫氧 化鈉或硫化鈉代替劇毒品氰化鈉；(2)、由于中間體2-硝基-4-丙硫基苯胺難分離， 中間體4-丙硫基鄰苯二胺易被氧化，工業(yè)生產(chǎn)都采用"一鍋煮"法制備阿苯達唑產(chǎn)品，中間不分離。但是，這些合成工藝都存在一些不足，其中主要是如下兩 占."、、■1、 合成過程中使用大量硫化鈉，包括縮合過程和還原過程，產(chǎn)生大量含硫 廢水，污染環(huán)境；同時，環(huán)合制備阿苯達唑的過程中，由于使用氰氨基甲酸甲酯 為閉環(huán)劑，其本身帶有重量比占80 90%的水，從而產(chǎn)生大量廢水，污染環(huán)境。2、 由于采用"一鍋煮"法，中間不分離，導致合成得到的阿苯達唑粗品純 度低，色澤深，雖經(jīng)多次精制后產(chǎn)品純度可達到98%，但產(chǎn)品色澤仍為偏黃或偏 紅的類白色，單個雜質(zhì)含量高，質(zhì)量很難達到美國藥典和歐洲藥典等先進藥典標 準，不能用于制備人用抗寄生蟲藥劑。三、技術內(nèi)容針對上述缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)過程 清潔安全、產(chǎn)品純度高和能實現(xiàn)工業(yè)化的阿苯達唑制備方法。本發(fā)明的技術內(nèi)容為 一種阿苯達唑的制備方法，其制備過程如下(1)、縮合反應過程向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入Cl C4垸基醇，攪拌 溶解，Cl C4烷基醇的體積與2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比為4 10;在惰性 氣體保護下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量2 3倍的濃度為20 60重量％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；在50 12(TC溫度下反應6 11小時；待冷卻至室 溫后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量1 2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯 胺摩爾量1% 10%的聚乙二醇200 20000，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反 應完全；待冷卻至室溫后，分出有機層溶液，將有機層溶液在攪拌下滴加2-硝 基_4-硫氰基苯胺摩爾量1 1. 2倍的濃度為20 80重量％的氯化鋅溶液；加畢攪 拌0. 3 1小時，過濾得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物中加入甲醇和去離子水混合液后打漿，甲醇和去離 子水混合液中甲醇和去離子水的體積比為1: 3 9，加入的甲醇和去離子水混合 液的體積與2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比為3 10;再在惰性氣體保護下，滴 加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量2 3倍的濃度為20 60重量％的氫氧化鈉或氫 氧化鉀溶液，加畢攪拌0.3 1小時，過濾，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯 胺；(2) 、還原反應過程在惰性氣體保護下，將2-硝基-4-丙硫基苯胺加入Cl C4烷基醇中溶解，C1 C4烷基醇的體積與2-硝基-4-丙硫基苯胺的重量比為4 10;再加入2-硝基-4-丙硫基苯胺總重量的1 10%的活性炭和2-硝基-4-丙硫基 苯胺摩爾量的1 10%的三氯化鐵，加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下，滴加2-硝基 -4-丙硫基苯胺摩爾量1 2倍的濃度為50 85重量％的水合肼；加畢回流反應， HPLC跟蹤至原料反應完全，過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收C1 C4烷 基醇溶劑后，切入惰性氣體減壓脫除殘余溶劑，冷卻到室溫，得到4-丙硫基鄰 苯二胺；(3) 、閉環(huán)反應過程在惰性氣體保護下，向4-丙硫基鄰苯二胺中加入4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量1 3倍的濃度為10 20重量％的0_甲基異脲甲酸甲酯甲 苯液，加熱到40 5(TC攪拌0. 5 1. 5小時；加入4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量l 3倍的C1 C4有機酸，回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；冷卻到室溫，加 去離子水析晶，去離子水的體積和4-丙硫基鄰苯二胺的重量比為3 10，過濾即 得阿苯達唑粗品，阿苯達唑粗品用溶劑打漿泡洗后過濾干燥得到阿苯達唑產(chǎn)品。本發(fā)明中各反應的化學方程式如下: NH2<formula>formula see original document page 7</formula>在上述制備方法中，C1 C4垸基醇優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；溴丙 烷的滴加量優(yōu)選為2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量的1. 1 1.3倍；采用的聚乙二 醇200 20000優(yōu)選聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量優(yōu)選為2-硝基-4-丙硫 基苯胺摩爾量的3 5%;氯化鋅溶液的濃度優(yōu)選為40 60重量％。在上述制備方法中，活性炭加入量優(yōu)選為2-硝基-4-丙硫基苯胺總重量的 3 6%;三氯化鐵加入量優(yōu)選為2-硝基-4-丙硫基苯胺摩爾量的3 5%;水合肼的 濃度優(yōu)選為80 85重量％，滴加量優(yōu)選為2-硝基-4-丙硫基苯胺摩爾量的1. 3 1.8倍；0-甲基異脲甲酸甲酯甲苯液的濃度優(yōu)選為10 13重量％，用量優(yōu)選為4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量的1.2 2倍；C1 C4有機酸優(yōu)選甲酸和乙酸，其用量優(yōu) 選為4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量的1. 5 2倍。在上述制備方法中，阿苯達唑粗品進行打漿泡洗時用的溶劑為甲醇、乙醇、 乙腈、丙酮、四氫呋喃或其中的兩種或數(shù)種以任意比混合的溶劑，打漿泡洗用的 溶劑的體積和4-丙硫基鄰苯二胺重量的比為3 10。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點-1、 在制備縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺過程中，由于2-硝基-4-巰基苯胺的 硫酚鹽溶于水中，呈水相，而溴丙烷呈油相，直接反應時速度慢、收率低；本發(fā) 明通過加入聚乙二醇類相轉(zhuǎn)移催化劑，大幅縮短反應時間；同時聚乙二醇類相轉(zhuǎn) 移催化劑不會被堿液破壞，反應中用純氫氧化鈉溶液代替已報道工藝中的氰化鈉 和硫化鈉溶液，不僅提高了產(chǎn)品合成收率，而且摒棄使用有毒或易污染環(huán)境的氰 化鈉和硫化鈉。2、 在分離縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺過程中，由于體系中各種有機物( 如產(chǎn)品2-硝基-4-丙硫基苯胺及其前體2-硝基-4-硫氰基苯胺的堿中和產(chǎn)物等) 和無機物(如副產(chǎn)物溴化鈉，含硫化物等)混合在一起，很難通過物理方法分離 出2-硝基-4-丙硫基苯胺產(chǎn)品。本發(fā)明通過采用化學分離法——氯化鋅絡合分離 法，從反應混合物中直接分離得到縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅絡合物， 再用堿破壞絡合物并溶解氯化鋅，得到2-硝基-4-丙硫基苯胺純品，過程簡單， 易操作。3、 通過氯化鋅絡合分離法分離出縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺后，體系中 殘留的大部分是無機鹽類，主要是溴化鈉，直接排放會污染環(huán)境；在本發(fā)明工藝 中，由于已分離出縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺，殘液可以直接蒸餾，回收體系 中的有機溶劑后，蒸除部分水，使溶液過飽和，然后冷卻析晶，得到溴化鈉固體， 回收率可達80%以上。4、 本發(fā)明使用清潔高效的水合肼還原工藝替代硫化鈉還原工藝，避免產(chǎn)生 大量含硫廢水，影響環(huán)境；同時，采用水合肼進行還原，4-丙硫基鄰苯二胺收率 超過90%，產(chǎn)品純度超過99%，過程中使用的溶劑幾乎可以全部蒸除，回收率大 于90%。5、環(huán)合制備阿苯達唑的過程中，本發(fā)明采用O-甲基異脲甲酸甲酯為環(huán)合試 劑，使整個反應在有機溶媒中進行，反應結束后，可以通過蒸餾回收有機溶媒， 減少過程中使用的水量，避免目前工業(yè)生產(chǎn)中普遍使用的采用氰氨基甲酸甲酯工 藝，會產(chǎn)生大量酸性廢水的問題。四、具體實施下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。實施例1、(1) 、縮合反應過程向500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，依 次加入39. 0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、200毫升甲醇，攪拌溶解；在氮氣保護下， 滴加40克濃度為40重量％的氫氧化鈉溶液；加畢，在65'C溫度下反應10小時； 反應完畢，冰水冷卻至室溫，加入29. 5克溴丙烷和4克的聚乙二醇400(PEG400); 加畢攪拌，升溫回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；反應完畢，冰水冷卻， 靜置片刻，分液，分出有機層溶液，將有機層溶液在攪拌下滴加54.5克濃度為 50重量％的氯化鋅溶液；加畢攪拌0.5小時，過濾得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化 鋅固體絡合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物用20毫升甲醇和80毫 升去離子水混合液打漿，氮氣保護下，滴加40克濃度為40重量％的氫氧化鈉溶 液，加畢攪拌0. 5小時，過濾，真空干燥得到34. 7克2-硝基-4-丙硫基苯胺， 收率為81.8%，含量^99%;(2) 、還原反應過程在氮氣保護下，向500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的 四口燒瓶中，依次加入34. 7克上步制備的2-硝基-4-丙硫基苯胺、330毫升甲醇， 攪拌溶解；加入1. 2克活性炭和0. 8克三氯化鐵，加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下， 滴加15. 4克濃度為80重量％的水合肼，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完 全；過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收大部分甲醇后，切入氮氣，減壓脫 除殘余溶劑，冷卻到室溫，得到27. 1克4-丙硫基鄰苯二胺，收率為91.0%，含 量^99%;(3)、閉環(huán)反應過程在氮氣保護下，向500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的 四口燒瓶中，依次加入27.1克上步制備的4-丙硫基鄰苯二胺、230克濃度為13 重量％的0-甲基異脲甲酸甲酯甲苯液，加熱到45'C攪拌1小時；加入17.9克乙 酸，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；冷卻到室溫，加150毫升去離 子水析晶，過濾得阿苯達唑粗品，阿苯達唑粗品用90毫升甲醇和90毫升四氫呋 喃打漿泡洗，得到33.9克阿苯達唑產(chǎn)品，收率為85.9%，含量^99%，總收率為 64. 0%。實施例2、(1) 、縮合反應過程向500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，依 次加入39. 0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、200毫升丙醇，攪拌溶解；在氮氣保護下， 滴加45克濃度為50重量％的氫氧化鉀溶液；加畢，在95"C溫度下反應9小時； 反應完畢，冰水冷卻至室溫，加入32克溴丙垸和6克的聚乙二醇600 (PEG600); 加畢攪拌，升溫回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；反應完畢，冰水冷卻， 靜置片刻，分液，分出有機層溶液，將有機層溶液在攪拌下滴加68. 5克濃度為 40重量%的氯化鋅溶液；加畢攪拌0.5小時，過濾得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化 鋅固體絡合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物用20毫升甲醇和80毫 升去離子水混合液打漿，氮氣保護下，滴加40克濃度為40重量%的氫氧化鈉溶 液，加畢攪拌0. 5小時，過濾，真空干燥得到36. 0克2-硝基-4-丙硫基苯胺， 收率為84. 9%，含量^99%。(2) 、還原反應過程在氮氣保護下，向500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的 四口燒瓶中，依次加入36. 0克上步制備的2-硝基-4-丙硫基苯胺、280毫升丙醇， 攪拌溶解；加入1. 7克活性炭和1. 4克三氯化鐵，加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下， 滴加15. 5克濃度為85重量％的水合肼，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完 全；過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收大部分丙醇后，切入氮氣，減壓脫 除殘余溶劑，冷卻到室溫，得到28.1克4-丙硫基鄰苯二胺，收率為90.9%，含 i^99%。(3)、閉環(huán)反應過程在氮氣保護下，向500毫升帶有溫度計和攪拌裝置的 四口燒瓶中，依次加入28.1克上步制備的4-丙硫基鄰苯二胺、305克濃度為10 重量％的0-甲基異脲甲酸甲酯甲苯液，加熱到45'C攪拌1小時；加入13.6克甲 酸，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；冷卻到室溫，加150毫升去離 子水析晶，過濾得阿苯達唑粗品，阿苯達唑粗品用90毫升丙酮和90毫升四氫呋 喃打漿泡洗，過濾干燥得到34.3克阿苯達唑產(chǎn)品，收率為83.8%，含量^99%， 總收率為64. 7%。 實施例3、(1)、縮合反應過程向IOOO毫升帶有溫度計和攪拌裝置的四口燒瓶中，依 次加入78. 0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、400毫升丙醇，攪拌溶解；在氮氣保護下， 滴加80克濃度為40重量％的氫氧化鈉溶液；加畢，在65'C溫度下反應10小時； 反應完畢，冰水冷卻至室溫，加入64.0克溴丙烷和12克的聚乙二醇600 (PEG600);加畢攪拌，升溫回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；反應完畢， 冰水冷卻，靜置片刻，分液，分出有機層溶液，將有機層溶液在攪拌下滴加140 克濃度為40重量％的氯化鋅溶液；加畢攪拌0.5小時，過濾得2-硝基-4-丙硫基 苯胺氯化鋅固體絡合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物用40毫升甲醇 和160毫升去離子水混合液打漿，氮氣保護下，滴加80克濃度為40重量％的氫 氧化鈉溶液，加畢攪拌0. 5小時，過濾，真空干燥得到70. 2克2-硝基-4-丙硫 基苯胺，收率為82.8%，含量^99%。(2)、還原反應過程在氮氣保護下，向1000毫升帶有溫度計和攪拌的四口 燒瓶中，依次加入70. 2克上步制備的2-硝基-4-丙硫基苯胺、400毫升丙醇，攪 拌溶解；加入3. 5克活性炭和2. 7克三氯化鐵，加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下， 滴加30. 5克濃度為85重量％的水合肼，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完 畢；過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收大部分丙醇后，切入氮氣，減壓脫 除殘余溶劑，冷卻到室溫，得到54.9克4-丙硫基鄰苯二胺，收率為91.1%，含 量，％。(3)、閉環(huán)反應過程在氮氣保護下，向1000毫升帶有溫度計和攪拌的四口 燒瓶中，依次加入54. 9克上步制備的4-丙硫基鄰苯二胺、460克濃度為13重量 %的0-甲基異脲甲酸甲酯甲苯液，加熱到45。C攪拌1小時；加入36.2克乙酸， 加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；冷卻到室溫，加300毫升去離子水 析晶，過濾得阿苯達唑粗品，粗品用150毫升甲醇和IOO毫升丙酮打漿泡洗，過 濾干燥68. l克阿苯達唑產(chǎn)品，收率為85.2%，含量^99%，總收率為64. 2%。
權利要求
1. 一種阿苯達唑的制備方法，其制備過程如下(1)、縮合反應過程向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，攪拌溶解，C1～C4烷基醇的體積與2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比為4～10；在惰性氣體保護下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量2～3倍的濃度為20～60重量％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；在50～120℃溫度下反應6～11小時；待冷卻至室溫后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量1～2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；待冷卻至室溫后，分出有機層溶液，將有機層溶液在攪拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量1～1.2倍的濃度為20～80重量％的氯化鋅溶液；加畢攪拌0.3～1小時，過濾得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅固體絡合物中加入甲醇和去離子水混合液后打漿，甲醇和去離子水混合液中甲醇和去離子水的體積比為1∶3～9，加入的甲醇和去離子水混合液的體積與2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比為3～10；再在惰性氣體保護下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量2～3倍的濃度為20～60重量％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，加畢攪拌0.3～1小時，過濾，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺；(2)、還原反應過程在惰性氣體保護下，將2-硝基-4-丙硫基苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～C4烷基醇的體積與2-硝基-4-丙硫基苯胺的重量比為4～10；再加入2-硝基-4-丙硫基苯胺總重量的1～10％的活性炭和2-硝基-4-丙硫基苯胺摩爾量的1～10％的三氯化鐵，加畢加熱至回流；回流狀態(tài)下，滴加2-硝基-4-丙硫基苯胺摩爾量1～2倍的濃度為50～85重量％的水合肼；加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全，過濾掉活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收C1～C4烷基醇溶劑后，切入惰性氣體減壓脫除殘余溶劑，冷卻到室溫，得到4-丙硫基鄰苯二胺；(3)、閉環(huán)反應過程在惰性氣體保護下，向4-丙硫基鄰苯二胺中加入4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量1～3倍的濃度為10～20重量％的O-甲基異脲甲酸甲酯甲苯液，加熱到40～50℃攪拌0.5～1.5小時；加入4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量1～3倍的C1～C4有機酸，回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全；冷卻到室溫，加去離子水析晶，去離子水的體積和4-丙硫基鄰苯二胺的重量比為3～10，過濾即得阿苯達唑粗品，阿苯達唑粗品用溶劑打漿泡洗后過濾干燥得到阿苯達唑產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權利要求1所述的阿苯達唑的制備方法，其特征是C1 C4烷基醇為 甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；溴丙烷的滴加量為2-硝基-4-硫氰基苯胺摩爾量的 1.1 L3倍；聚乙二醇200 20000為聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量為 2-硝基-4-丙硫基苯胺摩爾量的3 5%;氯化鋅溶液的濃度為40 60重量％，活 性炭加入量為2-硝基-4-丙硫基苯胺總重量的3 6%;三氯化鐵加入量為2-硝基 -4-丙硫基苯胺摩爾量的3 5%;水合肼的濃度為80 85重量％，滴加量為2-硝 基-4-丙硫基苯胺摩爾量的1.3 1.8倍；O-甲基異脲甲酸甲酯甲苯液的濃度為 10 13重量％，用量為4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量的1.2 2倍；C1 C4有機酸優(yōu) 選甲酸和乙酸，其用量為4-丙硫基鄰苯二胺摩爾量的1. 5 2倍。
3、 根據(jù)權利要求1所述的阿苯達唑的制備方法，其特征是阿苯達唑粗品進 行打漿泡洗時用的溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃或其中的兩種或數(shù) 種以任意比混合的溶劑，打漿泡洗用的溶劑的體積和4-丙硫基鄰苯二胺重量的 比為3~10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿苯達唑的制備方法，其制備過程是通過縮合反應、還原反應和閉環(huán)反應制得阿苯達唑產(chǎn)品。在本發(fā)明的在縮合反應中以聚乙二醇類相轉(zhuǎn)移催化劑，用純氫氧化鈉溶液代替氰化鈉或硫化鈉溶液，通過采用氯化鋅絡合分離法，從反應混合物中直接分離得到縮合物2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化鋅絡合物，再用堿破壞絡合物并溶解氯化鋅，得到2-硝基-4-丙硫基苯胺純品；在還原反應中采用水合肼進行還原；在閉環(huán)反應中采用0-甲基異脲甲酸甲酯為環(huán)合試劑。本發(fā)明具有產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)過程清潔安全、產(chǎn)品純度高和能實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點。
文檔編號C07D235/00GK101270091SQ20081002396
公開日2008年9月24日 申請日期2008年4月23日 優(yōu)先權日2008年4月23日
發(fā)明者劉祥宜, 張建峰, 朱建民, 邢國平 申請人:常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司