一種阿苯達(dá)唑的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種阿苯達(dá)唑的精制方法，具體為：將阿苯達(dá)唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脫色0.5～2小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，向上述濾液中滴加有機(jī)溶劑，靜置，結(jié)晶，抽濾并收集濾餅，濾餅用蒸餾水洗滌3～5次，然后干燥，即得阿苯達(dá)唑精品，本發(fā)明改善了精制產(chǎn)品的外觀色澤，提高了藥物含量從而大大提高了其生物利用度，降低了有機(jī)溶劑的殘留量，而且該方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，成品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種阿苯達(dá)唑的精制方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及藥物的提純與精制，特別涉及一種阿苯達(dá)唑的精制方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿苯達(dá)唑，化學(xué)名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是美國(guó)SmithKline公司1997年上市的的一種廣譜、高效、低毒的驅(qū)腸蟲藥。目前該藥廣泛用于臨床治療各種蠕蟲感染性疾病，對(duì)人體及動(dòng)物寄生的線蟲、吸蟲、絳蟲有強(qiáng)大殺作用，對(duì)人體囊蟲病、腸道線蟲病有效率高達(dá)100%，并可顯著抑制蟲卵發(fā)育，在體內(nèi)無(wú)積蓄作用。在苯并咪哇類藥物中，其作用最強(qiáng)，屬高效廣譜驅(qū)蟲藥。
[0003]美國(guó)Smith Kline公司對(duì)阿苯達(dá)唑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求越來(lái)越高，高于中國(guó)藥典2000版標(biāo)準(zhǔn)、歐洲藥典第4版及美國(guó)藥典26版，增加了殘留溶劑、異物含量、粒徑、緊密度等控制項(xiàng)目。只要能達(dá)到該公司的標(biāo)準(zhǔn)要，銷售價(jià)格具有明顯優(yōu)勢(shì)，經(jīng)濟(jì)效益顯著，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量的提高，也保證了用藥的安全有效。
[0004]但是目前，阿苯達(dá)唑的精制方法的現(xiàn)狀為:
混合溶劑法1:將阿苯達(dá)哇粗品干燥，加入乙醇一甲苯混合溶劑攪拌均勻浸透后離心分離，濾餅再用混合溶劑攪拌分散，滴加硫酸加熱溶解，加活性炭脫色過(guò)濾，濾液用氨水中和，冷卻離心，干燥得阿苯達(dá)唑。此法操作繁瑣，過(guò)濾時(shí)間長(zhǎng)，溶劑消耗大，操作環(huán)境差，收率較低，外觀較差，且甲苯是有毒的II類溶劑，不宜用于精制。
[0005]混合溶劑法2:將阿苯達(dá)唑在甲醇-甲苯混合溶劑攪拌均勻浸透后離心分離，甲醇漂洗，重復(fù)攪拌，離心后水洗，并用熱水水磨，然后離心脫水，潮品在烘箱中烘干，得阿苯達(dá)唑。此法同樣操作繁瑣，溶劑消耗大，操作環(huán)境差，收率低，工序中沒(méi)有溶解過(guò)濾環(huán)節(jié)，不能有效阻止不溶性異物進(jìn)入阿苯達(dá)唑中，且甲苯是有毒的II類溶劑，不宜用于精制。
[0006]稀溶劑法將阿苯達(dá)唑粗品，加入乙醇和水?dāng)嚢杓訜?，再加入鹽酸溶解，用活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用氨水中和，冷卻離心，干燥得阿苯達(dá)唑。此法是獸藥精制成人用藥物即改善外觀色澤的一種較好的方法，消耗溶劑少，精制收率高，操作也較簡(jiǎn)單。但是精制中加入乙醇并加熱，容易在酸性條件下發(fā)生酷交換，導(dǎo)致雜質(zhì)偏高，含量偏低。不適宜于高質(zhì)量阿苯達(dá)唑的精制。
[0007]鄧曉林提出阿苯達(dá)唑又一精制方法，將阿苯達(dá)哇粗品溶解于甲酸中，加入連二亞硫酸鈉、活性炭和脫色，過(guò)濾，濾液用氨水中和，冷卻離心、干燥得阿苯達(dá)唑，也可以屬于此稀溶劑法。
[0008]水法:將阿苯達(dá)唑粗品，加水和鹽酸攪拌溶解，用活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用氨水中和，冷卻離心，干燥得阿苯達(dá)唑。此法類似于稀溶劑法，操作簡(jiǎn)單，但粗品中的大顆粒不易溶解，有可能留在濾渣中流失，導(dǎo)致收率偏低，此方法精制后的阿苯達(dá)唑色澤明顯變白，但也暴露出以下問(wèn)題:a.有臭氣；b.精制后，阿苯達(dá)唑水解，特別是干燥過(guò)程中水解，使雜質(zhì)增大，含量偏低。
[0009]鹽析分離:閉環(huán)完成后，降溫，加入等摩爾的濃鹽酸，萃取，加入乙醇，攪拌溶解，力口活性炭脫色，過(guò)濾，濾液通氨中和，冷卻離心，干燥得阿苯達(dá)唑。此法省去了一次干燥工序，但仍不能避免酸性條件下酯交換和精制干燥過(guò)程中水解。
[0010]鹽酸丙酮成鹽法:阿苯達(dá)唑粗品在丙酮和鹽酸中溶解成鹽，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾分離出鹽酸阿苯達(dá)唑，除去雜質(zhì)。再將阿苯達(dá)唑溶解于鹽酸和甲醇溶液中，活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用氨水調(diào)節(jié)PH中和結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得阿苯達(dá)唑。精制后雖然阿苯達(dá)唑顏色白，無(wú)臭味，在精制中基本不水解，但是本工藝操作繁瑣復(fù)雜，精制周期長(zhǎng)，阿苯達(dá)唑在丙酮鹽酸中不穩(wěn)定，且雜質(zhì)F有明顯增加的趨勢(shì)。另外，本方法精制所得阿苯達(dá)唑，經(jīng)殘留溶劑檢測(cè)含甲醇達(dá)一，內(nèi)含氯化銨，使阿苯達(dá)睡含量偏低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種產(chǎn)品的外觀色澤好，有機(jī)溶劑殘留量低，方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便，成品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿苯達(dá)唑精制方法。
[0012]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種阿苯達(dá)唑的精制方法，具體為:將阿苯達(dá)唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脫色0.5?2小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，向上述濾液中滴加有機(jī)溶劑，靜置，結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水洗滌3?5次，再用食用乙醇洗滌3次，然后干燥，即得阿苯達(dá)唑精品。
[0013]冰乙酸的用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的I?10倍。
[0014]活性炭的用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的0.01?0.05倍。
[0015]所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一種。
[0016]所述的有機(jī)溶劑用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的0.8?6倍。
[0017]所述的結(jié)晶溫度為常溫20?30°C。
[0018]所述的蒸懼水用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的10?200倍。
[0019]所述的食用乙醇用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的5?30倍。
[0020]所述的干燥方法為減壓條件下70?80°C干燥。
[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:
1、精制所得阿苯達(dá)唑精品顏色白、外觀色澤好，無(wú)臭味，收率高；
2、用蒸餾水洗滌多次有效除去了氯化銨無(wú)機(jī)鹽，將阿苯達(dá)唑的含量提高到99%以上，可實(shí)現(xiàn)阿苯達(dá)唑人用化，進(jìn)入歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家可實(shí)現(xiàn)很好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益；
3、乙醇洗滌，易于干燥，可有效程度降低水解程度，也不會(huì)產(chǎn)生乙酯交換；
4、室溫下結(jié)晶，即使用乙醇做重結(jié)晶的有機(jī)溶劑也避免的乙醇在酸性環(huán)境中的酯交換；
5、本發(fā)明精制所得阿苯達(dá)唑精品中的有機(jī)溶劑殘留量低，符合美國(guó)SmithKline公司的要求；
6、本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便,成品質(zhì)量穩(wěn)定,收率高、成本低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為本發(fā)明的方法流程圖。

【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說(shuō)明，而不是限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0024]實(shí)施例1
如圖1所示，向反應(yīng)瓶中加入20 g阿苯達(dá)唑粗品，60 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脫色I(xiàn)小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，然后向?yàn)V液中緩慢滴加丙酮60 g，靜置，室溫下結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約500 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇150 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時(shí)，得到阿苯達(dá)唑精品17.8 g，收率為89%。
[0025]實(shí)施例2
如圖1所不，向反應(yīng)瓶中加入20 g阿本達(dá)卩坐粗品，80 g冰乙酸，攬祥，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脫色I(xiàn)小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，然后向?yàn)V液中緩慢滴加丙酮90 g，靜置，室溫下結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約600 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇180 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時(shí)，得到阿苯達(dá)唑精品18.2 g，收率為91%。
[0026]實(shí)施例3
如圖1所示，向反應(yīng)瓶中加入20 g阿苯達(dá)唑粗品，50 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入0.2 g活性炭吸附脫色I(xiàn)小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，然后向?yàn)V液中緩慢滴加甲醇60 g，靜置，室溫下結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約500 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇150 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時(shí)，得到阿苯達(dá)唑精品17.5 g，收率為87.5%。
[0027]實(shí)施例4
如圖1所示，向反應(yīng)瓶中加入20 g阿苯達(dá)唑粗品，70 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入0.4 g活性炭吸附脫色I(xiàn)小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，然后向?yàn)V液中緩慢滴加甲醇80 g，靜置，室溫下結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約600 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇180 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時(shí)，得到阿苯達(dá)唑精品17.8 g，收率為89%。
[0028]實(shí)施例5
如圖1所示，向反應(yīng)瓶中加入20 g阿苯達(dá)唑粗品，70 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入
0.2 g活性炭吸附脫色I(xiàn)小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，然后向?yàn)V液中緩慢滴加乙醇80 g，靜置，室溫下結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約600 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇180 ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時(shí)，得到阿苯達(dá)唑精品17.6 g，收率為88%。
[0029]實(shí)施例6
如圖1所示，向反應(yīng)瓶中加入20 g阿苯達(dá)唑粗品，50 g冰乙酸，攪拌，完全溶解后加入
0.4 g活性炭吸附脫色I(xiàn)小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，然后向?yàn)V液中緩慢滴加乙酸乙酯70 g，靜置，室溫下結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水約500 ml洗滌3?5次，再用食用乙醇150ml洗滌3次，然后減壓80°C干燥5小時(shí)，得到阿苯達(dá)唑精品17.5 g，收率為85.5%。
【權(quán)利要求】
1.一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:將阿苯達(dá)唑粗品溶解于冰乙酸中，加活性炭吸附脫色0.5?2小時(shí)，過(guò)濾，收集濾液，向上述濾液中滴加有機(jī)溶劑，靜置，結(jié)晶，抽濾，收集濾餅，濾餅用蒸餾水洗滌3?5次，再用食用乙醇洗滌3次，然后干燥，即得阿苯達(dá)唑精品O
2.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:冰乙酸的用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的I?10倍。
3.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:活性炭的用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的0.01?0.05倍。
4.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑選自氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一種。
5.如權(quán)利要求4所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的0.8?6倍。
6.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:所述的結(jié)晶溫度為常溫 20 ?30°C。
7.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:所述的蒸餾水用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的10?200倍。
8.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:所述的食用乙醇用量為原料阿苯達(dá)唑粗品重量的5?30倍。
9.如權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑的精制方法，其特征在于:所述的干燥方法為減壓條件下70?80°C干燥。
【文檔編號(hào)】C07D235/32GK104447568SQ201410728828
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】李明哲, 李俊娜, 鄒志剛, 王金煥 申請(qǐng)人:河南慧錦藥業(yè)有限公司