專利名稱：一種(s)-托利洛爾的合成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種有機物的合成方法，具體地說是涉及一種(5^-托利洛爾的合 成方法。
技術(shù)背景托利洛爾(Betasantin,Toliprolol)，又名甲苯心安，化學名為(^》-1-異丙胺基 -3-間甲苯氧基-2-丙醇。它屬于無內(nèi)在活性,有膜穩(wěn)定作用的非選擇性|3 —受體阻 斷劑。P—受體阻斷劑是20世紀60年代發(fā)展起來的一類治療心血管疾病的藥物， 在對抗心絞痛、心律失常和高血壓上顯示了良好效果，其重要性己得到全球醫(yī) 藥界的認可，已成為治療心血管疾病的基本藥物之一。在對抗心力衰竭和心肌 梗塞上效果尤其突出，是當前治療慢性心力衰竭和心肌梗死的重要手段。目前，該藥在臨床上主要是以消旋體形式供給的，而藥理學研究表明QM^/ C/^m33:l):々一受體阻斷劑類藥物，其不同對映異構(gòu)體對y5—受體的阻斷作用 相差很大，有些產(chǎn)品，其對映異構(gòu)體具有不同的藥理活性。近年來，隨著合成 技術(shù)的發(fā)展和用藥安全性要求的提高，提供單一異構(gòu)體形式的手性藥物已成為 醫(yī)藥工業(yè)領域的發(fā)展趨勢和新的要求。傳統(tǒng)的O托利洛爾的合成方法(British Pat.No. 1,069,343)是以二(對甲苯 基)-D-酒石酸拆分外消旋托利洛爾，通過分步結(jié)晶的辦法得到(^-托利洛爾二(對 甲苯基)-D-酒石酸鹽，再調(diào)堿得到O托利洛爾。該方法需要化學計量的手性試 劑，且該試劑價格昂貴，不適于工業(yè)化應用。Olivro等(WO. Pat. No. 93/22451)報道了以消旋體4-羥甲基-l,3-二氧戊環(huán) -2-酮為原料，經(jīng)酶催化酯化拆分得CR)-l，2-縮酮甘油醇，經(jīng)磺酸化、取代反應、 異丙胺化得0>托利洛爾。該方法原料價格昂貴，不易制備，手性中間體的光學 純度不高，且生產(chǎn)周期長，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。1999年，Dai等(7^ra/z^raw:^ymme/^ 10:12)人報道了以(5:》-Salen-Com催 化劑催化水解動力學拆分外消旋N-節(jié)基—N—異丙基-2,3-環(huán)氧丙胺得問-N-節(jié) 基—N—異丙基一2,3-環(huán)氧丙胺，再與間甲酚縮合，催化氫化脫芐得到f5^-托利洛 爾。該方法所用原料難以制備，水解拆分反應中所得產(chǎn)物與催化劑不易分離， 需用柱層析方法分離提純得到ON-芐基一N—異丙基一2，3-環(huán)氧丙胺，不適于大 規(guī)模生產(chǎn)。2005年，Sayyed等人(7fe ra/2ec/ra"61:ll)報道了以間甲酚為原料，經(jīng)醚化、 不對稱雙羥化、環(huán)化生成環(huán)狀硫酸酯，再經(jīng)水解、成環(huán)反應轉(zhuǎn)化為0>3-間甲苯 氧基-l，2-環(huán)氧丙烷，最后異丙胺化得(^-托利洛爾。該方法步驟多、收率低，且 O托利洛爾的光學純度低，不利于實現(xiàn)工業(yè)化應用?？朔尘凹夹g(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供操作簡單、產(chǎn)物收率和光 學純度高且生產(chǎn)成本低的一種0>托利洛爾的合成方法。 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下該方法的步驟如下a) 無機酸和O環(huán)氧氯丙垸的摩爾比為0.6 1.2%:1，升溫至60 80'C，往無 機酸里滴加(》-環(huán)氧氯丙垸，滴畢，80 11(TC反應1 3小時，冷卻，用堿中和， 減壓蒸餾，收集130-136。C/2.67KPa的餾分，得向-3-氯-l，2-丙二醇。b) 將間甲酚溶于有機溶劑中，與氫氧化鈉和向-3-氯-1,2-丙二*的摩爾比為 1:1.1 2.0:1.3 4，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，于55 85°。反應3 10小時，趁熱 過濾，重結(jié)晶得03-間甲苯氧基-l,2-丙二醇。。將0>3-間甲苯氧基-1，2-丙二醇溶于二氯甲垸中，與氯化亞砜的摩爾比為 1:1.0 L5，于-15 5。C滴加氯化亞砜，滴畢，-10 251:反應0.5 5小時，萃取， 干燥，濃縮得淺黃色液體W-4-間甲苯氧甲基-l,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物。d) 0^-4-間甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物與異丙胺以1: 20 100 摩爾比溶于有機溶劑中，50 80'C反應3 10小時，濃縮、堿液溶解、萃取、 干燥、重結(jié)晶得白色固體01-異丙胺基-3-間甲苯氧基-2-丙醇。發(fā)明內(nèi)容在a)步驟中所述的無機酸為質(zhì)量濃度為0.5 2%的稀鹽酸或稀硫酸；所述的 堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或質(zhì)量濃度為25 30%的氫氧化 鈉或氫氧化鉀溶液。在b)步驟中所述的有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、N,N-二甲基 甲酰胺或叔丁醇；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或 四丁基硫酸氫銨；所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲 烷、石油醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷和四氯化碳中的一種或兩種。在d)步驟中所述的有機溶劑為乙腈、乙醇、1，2-二氯乙垸、N,N-二甲基甲 酰胺、甲苯、二氧六環(huán)或二甲基亞砜；所述的堿液為摩爾濃度為0.5 2的氫氧 化鈉溶液、0.5 2的氫氧化鉀溶液、0.5 3的碳酸鈉溶液或飽和碳酸氫鈉溶液； 所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸 乙酯、環(huán)己烷、甲苯或四氯化碳。本發(fā)明與背景技術(shù)相比具有的有益效果是1) 手性Salen-C(/催化劑催化水解動力學拆分末端環(huán)氧氯化物技術(shù)的應用， 可以方便、經(jīng)濟地得到高光學純的末端環(huán)氧化物和二醇。O環(huán)氧氯丙垸已經(jīng)成 為一種廉價、易得的化工原料。2) 文獻(及wsw.aM CTzewz'ca/5w〃e""' ￡<i"/o" 53:1),艮道部分3-芳氧 基-l，2-丙二醇具有自我拆分的能力。而本發(fā)明通過實驗結(jié)果證明，向-3-間甲苯 氧基-l,2-丙二醇的光學純度可以通過重結(jié)晶的方法得以提高。03-間甲苯氧基 -1，2-丙二醇與氯化亞砜反應成環(huán)，生成亞硫酸酯后，再與異丙胺縮合生成f^-托 利洛爾，既可以有效地保持0-3-間甲苯氧基-l，2-丙二醇的構(gòu)型，又減少了由于 2—羥基取代和雙羥基取代所產(chǎn)生的副產(chǎn)物，故該方法目標產(chǎn)物的光學純度和收 率都較高。3) 該方法反應條件溫和，操作簡單，周期短，有較好的工業(yè)化應用前景。
具體實施方式
為對本發(fā)明進行更好地說明，舉實施例如下實施例1: 0>托利洛爾(化合物4)的制備 (1)制備化合物l[滯-3-氯l， 2-丙二醇]將濃度為2%的稀硫酸(120g， 0.024mol)緩慢升溫到80°C，滴加(》-環(huán)氧 氯丙烷(160mL， 2.043mol)，滴畢，控溫100-105。C反應2小時。冷卻至室溫， 水浴下用濃度為30e/。的氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為7，減壓濃縮除水，再減壓蒸餾， 收集130-136 °C/2.67KPa的餾分，得無色粘稠液體向-3-氯-l，2-丙二醇168g，產(chǎn)率76.5%，實驗數(shù)據(jù)如下氣相色譜含量99.4%(分析條件為柱長30m，直徑0.25mm的AT，SE-30 毛細管柱；氫火焰檢測；柱溫180°C，監(jiān)測器溫度230°C;載氣為&,流速 30ml/min，氫氣流速1.5ml/min); [a]D2Q=+7.3 (cl.0,H2O)。(2) 制備化合物2
將間甲酚(10.8g， O.lmol)溶于120mL無水乙醇中，室溫下分批加入氫氧 化鈉(5.1g， 0.13moD，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(0.16g， 0.5mmo1)， 滴加化合物l (14.4g， 0.13mol)，滴畢，70 73'C反應5小時，反應完畢，趁熱 過濾，濾液減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得白色固體0>3-間甲苯氧基-1，2-丙二醇 14.7g，收率80.5%，實驗數(shù)據(jù)如下mp 60-62°C， [a]D20=+9.5(c l.O,EtOH); iHNMR(400MHz， CDC13) S(ppm): 2.33(s,3H,CHA3.73-3.86(m，2H,CH2OH),4.02-4.05(m, 2H, ArOCH2), 4.11-4.13 (m, 1H， CH), 6.72畫7.20(m,4H,ArH); IR (KBr)cm-':3390, 2930， 1610, 1590, 1490， 1453， 1290, 1160, 1056, 923, 770, 690; CI誦MS:183(M+1)。(3) 制備化合物3 [ "H間甲苯氧甲基-l,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物] 將化合物2 (9.1g， 0.05mol)溶于70mL 二氯甲烷中，控溫-5 0。C滴加氯化亞砜(6.5g， t).055mo1)和10mL 二氯甲烷的混合溶液，滴畢，控溫0 5。C反 應約5小時，反應完畢后，緩慢加入60mL水,分層，二氯甲烷(50mLx3)萃取， 合并有機層，水(60mLx2)洗有機層，無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮得 淺黃色液體"人4-間甲苯氧甲基-l，3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物10.9g，收率95.6%， 實驗數(shù)據(jù)如下氣相色譜含量含量97.6%(分析條件為柱長30m，直徑0.25mm的AT*SE-30 毛細管柱；氫火焰檢測；柱溫250°C，監(jiān)測器溫度280°C;載氣為N2,流速 30ml/min ， 氫氣流速1.5ml/min) ;[a]D2Q=+47.5(c 1.0, EtOH); iHNMR(400麗z,CDCl3)5(ppm): 2.04(s,3H,CH3), 4.66-5.27(m,2H, ArOCH2), 3.98-4.50(m,3H), 6.69-7.25(m, 4H， ArH)。(4) 制備化合物4 [(^-托利洛爾]將化合物3 (2.3g， O.Olmol)和異丙胺(17mL， 0.20mol)溶于34mL DMF 中，60 7(TC反應8小時，反應完畢，先常壓回收異丙胺，再減壓回收DMF，加入 60mL lM的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mL><3)萃取，合并有機層，無水 Na2S04干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，石油醚重結(jié)晶得白色固體f^-托利洛爾 1.86g，收率83.4%，實驗數(shù)據(jù)如下mp 53國55。C; [a]D2U=-9.9(c 1.0, EtOH); 'HNMR(400MHz， CDC13) S(ppm): 1.09(d， J=6.4, 6H，(CH3)2), 2.32(s, 3H,CH3)， 2.70-2.75 (m， IH,CH)， 2.78-2.90 (m,2H,CH2NH), 3.96-4.03(m,3H,ArOCH7,CH), 6.71 — 7.18(m,4H, ArH) 。 IR (KBr)cm":3430， 3306， 2924， 2874， 1680， 1583， 1471， 1383， 1291， 1257， 895， 766， 687。 CI-MS: 224(M+1)。實施例2:(1) 制備化合物1
將濃度為2%的稀硫酸(60g， 0.012mol)緩慢升溫到70。C，滴加(》-環(huán)氧氯丙烷(160 mL, 2.043mol),滴畢，控溫80-9(TC反應3小時。冷卻至室溫，水 浴下用濃度為25c/。的氫氧化鉀溶液調(diào)pH值為7，減壓濃縮除水，再減壓蒸餾， 收集130-134 °C/2.67KPa的餾分，得無色粘稠液體03-氯-l,2-丙二醇162g,產(chǎn) 率73.8%，實驗數(shù)據(jù)如下氣相色譜含量99.6%(分析條件為柱長30m，直徑0.25mm的AT*SE-30 毛細管柱；氫火焰檢測；柱溫180°C，監(jiān)測器溫度230°C;載氣為N2，流速 30ml/min，氫氣流速1.5ml/min); [a]D2Q=+7.4 (cl.0,H2O)。(2) 制備化合物2 [(5>3-間甲苯氧基-1,2-丙二醇]將間甲酚(10.8g， O.lmol)溶于120mL無水甲醇中，室溫下分批加入氫氧 化鈉(8.0g， 0.2mol)，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(0.16g， 0.5mmol)， 滴加化合物l (25.4g， 0.23mol)，滴畢，55 6(TC反應10小時，反應完畢，趁 熱過濾，濾液減壓濃縮，乙酸乙酯和石油醚(V:V=1:6)重結(jié)晶得白色固體03-間甲苯氧基-l,2-丙二醇14.9g，收率81.6%， mp 60-62°C， [a]D20=+9.4(c l.O,EtOH)。(3) 制備化合物3 [ -4-間甲苯氧甲基-1,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物] 將化合物2 (9.1g, 0.05mol)溶于70mL二氯甲垸中，控溫-15 -l(TC滴加氯化亞砜(8.8g， 0.074mol)和lOmL二氯甲垸的混合溶液，滴畢，控溫5 10'C 反應2小時，反應完畢后，緩慢加入60mL水，分層，二氯甲烷(50mLx3)萃取， 合并有機層，水(60mLx2)洗有機層，無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮得 淺黃色液體"人4-間甲苯氧甲基-l,3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物10.5g，收率92.1%， 氣相色譜含量含量97.6% ,[a]D2()=+47.4(c 1.0, EtOH)。(4) 制備化合物4 [^-托利洛爾]將化合物3 (2.3g， O.Olmol)和異丙胺(85mL， l.Omol)溶于190mL DMF 中，70 80'C反應3小時，反應完畢,先常壓回收異丙胺，再減壓回收DMF,加入 60mL0.5M的NaOH溶液溶解，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有機層，無水Na2S04干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，環(huán)己烷重結(jié)晶得白色固體(^-托利洛爾 1.81g，收率82.5%， mp 53-55。C; [a]D20=-9.9(c 1.0, EtOH)。 實施例3:(1) 制備化合物1 [f^-3-氯1 ， 2-丙二醇] 將濃度為1.5%的稀硫酸(130g， 0.02mol)緩慢升溫到60。C，滴加(》-環(huán)氧氯丙烷(160mL， 2.043mol)，滴畢，控溫105-110。C反應1小時。冷卻至室溫， 水浴下用碳酸鈉調(diào)pH值為7，減壓濃縮除水，再減壓蒸餾，收集130-136 °C/2.67KPa的餾分，得無色粘稠液體03-氯-l,2-丙二醇170g，產(chǎn)率77.4c/。，氣 相色譜含量99.6%(分析條件為柱長30m，直徑0.25mm的AT，SE-30毛細管 柱；氫火焰檢測；柱溫180°C，監(jiān)測器溫度230°C;載氣為N2,流速30ml/min， 氫氣流速1.5ml/min); [a]D2。=+7.3 (cl.0,H2O)。(2) 制備化合物2 [③-3-間甲苯氧基-l，2-丙二醇]將間甲酚(10.8g， O.lmol)溶于120mL異丙醇中，室溫下分批加入氫氧化 鈉(6.8g， 0.17mol)，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(0.16g， 0.5mmo1)，滴 加化合物l (44.3g， 0.4mol)，滴畢，80 85。C反應3小時，反應完畢，趁熱過 濾，濾液減壓濃縮，四氯化碳重結(jié)晶得白色固體0-3-間甲苯氧基-l,2-丙二醇 15.1g，收率82.7%， mp60-62°C， [a]D20=+9.5(c 1.0,EtOH)。(3) 制備化合物3 [ -4-間甲苯氧甲基-1,3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物] 將化合物2 (9.1g， 0.05mol)溶于70mL 二氯甲烷中，控溫0 5'C滴加氯化亞砜(7.7g， 0.065mol)和10mL 二氯甲垸的混合溶液，滴畢，控溫20 25'C 反應約0.5小時，反應完畢后，緩慢加入60mL水,分層，二氯甲烷(50mLx3)萃 取，合并有機層，水(60mLx2)洗有機層，無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃 縮得淺黃色液體"J-4-間甲苯氧甲基-1，3,2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物10.3g，收率 90.3%，氣相色譜含量含量97.3%(分析條件為柱長30m，直徑0.25mm的 AT*SE-30毛細管柱；氫火焰檢測；柱溫250°C ，監(jiān)測器溫度280°C;載氣為 N2,流速30ml/min，氫氣流速1.5ml/min); [a]D2°=+47.5(c 1.0， EtOH)。(4) 制備化合物4 [(5>托利洛爾]將化合物3 (2.3g， O.Olmol)和異丙胺(43mL， 0.50mol)溶于50mL乙腈 中，50 60。C反應10小時，反應完畢,先常壓回收異丙胺，再減壓回收乙腈,加 入60mL飽和碳酸鈉溶液溶解，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有機層，無水 Na2S04干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，甲苯重結(jié)晶得白色固體0>托利洛爾 1.87g，收率83.8%， mp53國55。C; [a]D20=-9.9(c 1.0, EtOH)。
權(quán)利要求
1、一種(R)-托利洛爾的合成方法，其特征在于該方法的步驟如下a)無機酸和(S)-環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為0.6～1.2％∶1，升溫至60～80℃，往無機酸里滴加(S)-環(huán)氧氯丙烷，滴畢，80～110℃反應1～3小時，冷卻，用堿中和，減壓蒸餾，收集130-136℃/2.67KPa的餾分，得(S)-3-氯-1，2-丙二醇。b)將間甲酚溶于有機溶劑中，與氫氧化鈉和(S)-3-氯-1，2-丙二醇的摩爾比為1∶1.1～2.0∶1.3～4，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，于55～85℃反應3～10小時，趁熱過濾，重結(jié)晶得(S)-3-間甲苯氧基-1，2-丙二醇。c)將(S)-3-間甲苯氧基-1，2-丙二醇溶于二氯甲烷中，與氯化亞砜的摩爾比為1∶1.0～1.5，于-15～5℃滴加氯化亞砜，滴畢，-10～25℃反應0.5～5小時，萃取，干燥，濃縮得淺黃色液體(R)-4-間甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物。d)(R)-4-間甲苯氧甲基-1，3，2-二氧硫戊環(huán)-2-氧化物與異丙胺以1∶20～100摩爾比溶于有機溶劑中，50～80℃反應3～10小時，濃縮、堿液溶解、萃取、干燥、重結(jié)晶得白色固體(S)-1-異丙胺基-3-間甲苯氧基-2-丙醇。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的O托利洛爾的合成方法，其特征在于，在a)步 驟中所述的無機酸為質(zhì)量濃度為0.5 2%的稀鹽酸或稀硫酸；所述的堿為碳酸 鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或質(zhì)量濃度為25 30%的氫氧化鈉或氫氧 化鉀溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的^)-托利洛爾的合成方法，其特征在于在b)步 驟中所述的有機溶劑為無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或叔 丁醇；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸 氫銨；所述的重結(jié)晶所用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、 乙酸乙酯、環(huán)己烷和四氯化碳中的一種或兩種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的O托利洛爾的合成方法，其特征在于在d)步 驟中所述的有機溶劑為乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、 二氧六環(huán)或二甲基亞砜;所述的堿液為摩爾濃度為0.5 2的氫氧化鈉溶液、0.5 2的氫氧化鉀溶液、0.5 3的碳酸鈉溶液或飽和碳酸氫鈉溶液；所述的重結(jié)晶所 用的溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、環(huán)己烷、 甲苯或四氯化碳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(S)-托利洛爾的合成方法。該方法以高光學純的(S)-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)水解、與間甲酚縮合、氯化亞砜環(huán)化、異丙胺化開環(huán)得到高對映體純的(S)-托利洛爾。該合成方法原料廉價易得，操作簡單，條件溫和，周期短，產(chǎn)物的收率和光學純度高，有較好的工業(yè)化應用前景。
文檔編號C07C217/00GK101219961SQ20081005948
公開日2008年7月16日 申請日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者宋光偉, 朱錦桃, 燕 王, 王朝陽 申請人:浙江理工大學