專利名稱：管道化生產N-(2-羥乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化學合成方法，特別是一種利用管道化反應器制備N-(2-羥乙基)-p-D-吡喃葡萄糖胺的方法。
背景技術：
N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺是抗糖尿病藥物米格列醇的重要中間體， 其結構式為
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2005年中國專利CN 1611485A和2007年中國專利CN 1962610A公開用了催化加氫一步法直接得到相似物N-(2-羥乙基)-葡萄糖胺的方法，但未具體 提及N-(2-羥乙基)-p-D-吡喃葡萄糖胺的制備工藝條件及提純方法。而專利CN 1063754C曾公開了一種在含水/羥基溶劑中制備N-垸基多羥 基烷基胺的方法，該專利中涉及了釜式反應器中制備該中間產物的方法；但 是由于采用釜式反應器，其為間歇操作，而且該反應對工藝條件的要求較苛 刻，如反應物在較高溫度停留時間太長，產品色澤較深，副產物增多，影響 產品質量；若反應時間過短，則原料轉化率低。因此，該反應技術有待改進。 此外，上述專利均未涉及到N-(2-羥乙萄-卩-D-吡喃葡萄糖胺的分離提純方法。發(fā)明內容本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種轉化率高且能耗少的管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法。為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方法，以摩爾比為1:1 5:1的乙醇胺和葡萄糖為原料，將原料 與溶劑相混合，得混合液；將混合液用計量泵打入管道化反應器中進行胺化 反應，得含N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液，反應壓力為常壓 2.0Mpa、反應溫度為40 8(TC、反應時間10 30mins。作為本發(fā)明的管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方法的改 進將含N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液進行減壓蒸餾，蒸出溶劑 后，接著加入無水醇類進行結晶，放置36小時后，得晶體；再用上述無水醇 類洗滌所得晶體2 3次，而后5(TC下真空干燥，即得白色固體產品。作為本發(fā)明的管道化生產N-(2-羥乙萄-p-D-吡喃葡萄糖胺的方法的進一 步改進葡萄糖與溶劑的質量比為1:3 1:6，葡萄糖為無水葡萄糖、 一水葡萄 糖或高葡萄糖糖漿等。溶劑為醇與水的混合液，醇與水的體積比為1:1 5:1; 醇優(yōu)選甲醇或乙醇，醇與水的優(yōu)選體積比為1:1 2:1。作為本發(fā)明的管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法的進一 步改進胺化反應中，乙醇胺與葡萄糖的優(yōu)選摩爾比為1.05:1 1.2:1，葡萄糖 與溶劑的優(yōu)選質量比為1:3 1:4，優(yōu)選反應溫度60 80°C，優(yōu)選反應壓力 1.0 2.0Mpa，優(yōu)選反應時間10 20mins。作為本發(fā)明的管道化生產N-p-羥乙萄-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法的進一步改進無水醇類溶劑為無水甲醇和無水乙醇中的至少一種。即無水醇類溶 劑為無水甲醇、無水乙醇或者上述2者的混合物。在本發(fā)明中，將含N-(2-羥乙萄-(3-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液進行減壓脫除 溶劑后，得到紅色粘稠液體；然后將紅色粘稠液體加入無水醇類溶劑溶解， 室溫下放置36小時結晶，得晶體；再將該晶體用上述無水醇類反復洗滌2 3次， 5(TC下干燥得到白色固體。用TLC點板檢測，產物點為主要點，基本看不到雜 質點。本發(fā)明的管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方法，具有簡便、 實用、高效的特點。由于管道化反應器高的傳質傳熱效率，從而保證反應在 較高的反應溫度和較短的停留時間下，能保持很高的原料轉化率。采用本發(fā) 明方法所得的N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺，具有純度高、色澤好的優(yōu)點。與現有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果本發(fā)明采用管道化技術制得 了 N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺，與傳統(tǒng)釜式工藝相比，簡化了工藝，實 現了反應過程的連續(xù)化，而且管道中胺化反應溫度較高，反應速度快。所得 產品經后處理后純度較高，色澤較好，可直接用于下步加氫還原制備N-(2-羥 乙基)-葡萄糖胺。本發(fā)明所涉及的合成路線如下OH


下面結合附圖對本發(fā)明的具體實施方式
作進一步詳細說明。 圖1是本發(fā)明方法所用的管道式反應器的結構示意圖。
具體實施方式
實施例l、圖l給出了一種管道式反應器，包括原料罐l、計量泵4、管道 反應器14和冷凝器11;原料罐1的頂部分別設有進料管15和排管17，在進料管 15上設有截止闊IV16，在排管17上設有截止閥V18。原料罐l的底部出口通過 管路I 3與計量泵4相連，計量泵4通過管路II5與管道反應器14的進口相連， 管道反應器14的出口通過管路III9與冷凝器11的進口相連，冷凝器ll的出口與 管路IV13相連。在管路I 3上設有截止閥I 2，在管路II5上按照液體流動方向 分別設有壓力表I6和截止閥I17，管道反應器14上設有溫度計8，在管路I119 上設有壓力表IIIO，在管路IV13設有截止閥I1112。按比例計量后的乙醇胺、葡萄糖和溶劑分別從進料管15進入原料罐1內， 并在原料罐l內均勻混合，得混合液?；旌弦和ㄟ^管路I 3后在計量泵4的作用 下經過管路II 5進入管道反應器14內進行胺化反應。反應后所得的含N-(2-羥乙 基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液通過管路IIl9進入冷凝器ll進行冷凝處理；冷 凝后的粗品液從管路IV13流出。設置在排管17上的截止閥V18起安全閥的作 用。管道反應器14是一個內徑0為1.4mm、壁厚0.8mm，長度為30m的圓筒式 反應器；管道反應器14內的反應壓力由截止閥12、截止閥II7和截止閥I1112 共同加以控制，計量泵4用于調節(jié)混合液在管道反應器14內的流速。利用壓力 表16，可獲知從計量泵4流出的混合液在管路II5內的壓力；利用壓力表IIIO 可獲知從管道反應器14流出的反應產物在管路III9內的壓力。實施例2、 一種管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法，采用實施例1所述的管道式反應器，依次進行以下步驟1) 、原料配制向原料罐1中加入一水葡萄糖33g (O.Hmol)，甲醇和水各50ml所組成 的溶劑；搖勻，使一水葡萄糖充分溶解；然后再加入乙醇胺13ml (0.20mol)， 搖勻；得混合液。2) 、胺化反應用計量泵4將上述混合液打入管道化反應器14中，反應溫度6(TC，反應 壓力為常壓；控制計量泵4的流量，使反應物(即混合液)在管道化反應器 的流速為140ml/h，即反應時間約為20mins，用TLC跟蹤反應，葡萄糖點消 失，結束反應，含N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液。 3)、后處理:將上述含N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液在減壓(壓力在0.02 0.05MPa)下蒸餾出溶劑甲醇和水，得到紅色粘稠液體。在紅色粘稠液體中加 入無水甲醇10ml，放置36小時結晶；將所得的晶體再次通過無水甲醇反復清 洗兩次，過濾即可得到白色晶體；5(TC下真空干燥，得到白色固體32g。其熔 點112~114°C，收率84.4%，用TLC點板檢測，產物點為主要點，基本看不 到雜質點，經ESI-MS檢觀IJ，產品確為目標產物N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖 胺，且基本不含雜質。實施例3、 一種管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法，采用 實施例1所述的管道式反應器，依次進行以下步驟1)、原料配制向原料罐1中加入無水葡萄糖30g (0.17mol)，甲醇60ml和水50ml所組 成的溶劑；搖勻，使無水葡萄糖充分溶解；然后再加入乙醇胺13ml(0.20mo1)， 搖勻；得混合液。2) 、胺化反應用計量泵4將上述混合液打入管道化反應器14中，反應溫度7(TC，反應 壓力為l.OMpa;控制計量泵4的流量，使反應物(即混合液)在管道化反應 器的流速為180ml/h，即反應時間約為15mins，用TLC跟蹤反應，葡萄糖點 消失，結束反應，含N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液。3) 、后處理將上述含N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液在減壓下蒸餾出溶劑 甲醇和水，得到紅色粘稠液體。在紅色粘稠液體中加入無水乙醇10ml，放置 36小時結晶；將所得的晶體再次通過無水乙醇反復清洗兩次，過濾即可得到 白色晶體；5(TC下真空干燥，得到白色固體33g。其熔點112 114°C，收率 87.0%，用TLC點板檢測，產物點為主要點，基本看不到雜質點，經ESI-MS 檢測，產品確為目標產物N-(2-羥乙基)-p-D-吡喃葡萄糖胺，且基本不含雜質。 實施例4、 一種管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法，采用 實施例1所述的管道式反應器，依次進行以下步驟1) 、原料配制向原料罐1中加入一水葡萄糖37g (0.19mol)，甲醇70ml和水50mi所組 成的溶劑；搖勻，使一水葡萄糖充分溶解；然后再加入乙醇胺13mK0.20mo1)， 搖勻；得混合液。2) 、胺化反應用計量泵4將上述混合液打入管道化反應器14中，反應溫度80°C，反應 壓力為2.0Mpa;控制計量泵4的流量，使反應物(即混合液)在管道化反應 器的流速為277ml/h，即反應時間約為10mins，用TLC跟蹤反應，葡萄糖點 消失，結束反應，含N-(2-羥乙萄-P-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液。3)、后處理將上述含N-(2-羥乙基)-p-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液在減壓下蒸餾出溶劑 甲醇和水，得到紅色粘稠液體。在紅色粘稠液體中加入無水甲醇10ml，放置 36小時結晶；將所得的晶體再次通過無水甲醇反復清洗兩次，過濾即可得到 白色晶體；5(TC下真空干燥，得到白色固體35.7g。其熔點112 114°C，收率 84.2%，用TLC點板檢測，產物點為主要點，基本看不到雜質點，經ESI-MS 檢觀"產品確為目標產物N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺，且基本不含雜質。實施例5、 一種管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方法，采用 實施例1所述的管道式反應器，依次進行以下步驟1) 、原料配制向原料罐1中加入高葡萄糖糖漿(葡萄糖質量分數90%) 34g (0.17mol)， 乙醇120ml和水30ml所組成的溶劑；搖勻，使高葡萄糖糖漿充分溶解；然后 再加入乙醇胺55.25ml (0.85moD，搖勻；得混合液。2) 、胺化反應用計量泵4將上述混合液打入管道化反應器14中，反應溫度40。C，反應 壓力為1.5Mpa;控制計量泵4的流量，使反應物(即混合液)在管道化反應 器的流速為99ml/h，即反應時間約為28mins，用TLC跟蹤反應，葡萄糖點消 失，結束反應，含N-(2-羥乙基)-卩-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液。3)、后處理將上述含N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液在減壓下蒸餾出溶劑 乙醇和水，得到紅色粘稠液體。在紅色粘稠液體中加入無水乙醇和無水甲醇各40ml，過濾除雜(除去糖漿中的不溶物)，濾液放置36小時結晶；將所得的晶體再次通過無水乙醇和無水甲醇以1: 1的體積比組成的混合液體反復清洗兩次，過濾即可得到白色晶體；5(TC下真空干燥，得到白色固體34g。其熔 點112 114°C，收率85.8%，用TLC點板檢測，產物點為主要點，基本看不 到雜質點，經ESI-MS檢領"產品確為目標產物N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖 胺，且基本不含雜質。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。 顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人 員能從本發(fā)明公開的內容直接導出或聯(lián)想到的所有變形，均應認為是本發(fā)明 的保護范圍。
權利要求
1、一種管道化生產N-(2-羥乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺的方法，其特征是以摩爾比為1∶1～5∶1的乙醇胺和葡萄糖為原料，將所述原料與溶劑相混合，得混合液；將所述混合液用計量泵打入管道化反應器中進行胺化反應，得含N-(2-羥乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液，反應壓力為常壓～2.0Mpa、反應溫度為40～80℃、反應時間10～30mins。
2、 根據權利要求1所述的管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方 法，其特征是將含N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液進行減壓蒸餾，蒸 出溶劑后，接著加入無水醇類進行結晶，放置36小時后，得晶體；再用所述無 水醇類洗滌所得晶體2 3次，而后5(TC下真空干燥，即得白色固體產品。
3、 根據權利要求1或2所述的管道化生產N-(2-羥乙基)-p-D-P比喃葡萄糖胺 的方法，其特征是所述葡萄糖與溶劑的質量比為1:3 1:6。
4、 根據權利要求3所述的管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方 法，其特征是所述葡萄糖為無水葡萄糖、 一水葡萄糖或高葡萄糖糖漿。
5、 根據權利要求4所述的管道化生產N-(2-羥乙萄-P-D-吡喃葡萄糖胺的方 法，其特征是所述溶劑為醇與水的混合液，所述醇與水的體積比為1:1 5:1。
6、 根據權利要求5所述的管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方 法，其特征是所述醇為甲醇或乙醇，所述醇與水的體積比為1:1 2:1。
7、 根據權利要求6所述的管道化生產N-(2-羥乙基)-P-D-吡喃葡萄糖胺的方 法，其特征是所述胺化反應中，乙醇胺與葡萄糖的摩爾比為1.05:1~1.2:1，葡 萄糖與溶劑的質量比為1:3 1:4，反應溫度60~80°C，反應壓力1.0 2.0Mpa，反 應時間10 20mins。
8、 根據權利要求2所述的管道化生產N-(2-羥乙基)-(3-D-吡喃葡萄糖胺的方 法，其特征是所述無水醇類溶劑為無水甲醇和無水乙醇中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種管道化生產N-(2-羥乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺的方法，以摩爾比為1∶1～5∶1的乙醇胺和葡萄糖為原料，將原料與溶劑相混合，得混合液；將混合液用計量泵打入管道化反應器中進行胺化反應，得含N-(2-羥乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺的粗品液，反應壓力為常壓～2.0MPa、反應溫度為40～80℃、反應時間10～30mins。采用本發(fā)明的方法生產N-(2-羥乙基)-β-D-吡喃葡萄糖胺，轉化率高且能耗少。
文檔編號C07H15/12GK101284852SQ20081006215
公開日2008年10月15日 申請日期2008年6月3日 優(yōu)先權日2008年6月3日
發(fā)明者旭 張, 帥 王, 陳小祥, 陳新志 申請人:浙江大學