專利名稱：雙羥基-2-酰基苯乙酸酯及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有雙羥基-2-?；揭宜狨ソY(jié)構(gòu)的化合物，尤其是涉及一種具有抗腫瘤 活性的雙羥基-2-?；揭宜狨ゼ捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用。
有機(jī)小分子化合物從最初的細(xì)胞毒作用發(fā)展到目前作為各類生物靶點(diǎn)的抑制劑，始終是 抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)之一。研究開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的化合物，尋找新的抗腫瘤藥物，對(duì)于保障 人類健康具有重要意義。
2005年，廈門大學(xué)徐慶妍等(徐慶妍等，廈門大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2005， 44， 425-428) 從福建九龍江口浮宮鎮(zhèn)紅樹(shù)林自然保護(hù)區(qū)內(nèi)紅樹(shù)植物桐花樹(shù)樹(shù)皮分離的內(nèi)生真菌小穴殼菌屬 (Do"n'o/r/to取)HTF3菌株的代謝物中分離得到10個(gè)結(jié)構(gòu)不同的3,5-二羥基-2-酰基-苯乙 酸酯或它的衍生物，并發(fā)現(xiàn)它們具有不同的抗腫瘤活性。其它文獻(xiàn)(Paranagama,P.A.etal,乂 iVa/.2007, 70, 1939 -1945; Huang， Z., et al， i^otoc/zewzW/j, 2008， 69, 1604-1608)也報(bào)道 了 3,5-二羥基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(CytosporoneB)的某些生物活性測(cè)試結(jié)果。
然而，至今尚未見(jiàn)Cytosporone B及其同系物合成報(bào)道。目前，Cytosporone B及其類似 物是從真菌代謝產(chǎn)物中分離得到的，其數(shù)量有限，影響了它們的研究與應(yīng)用進(jìn)展。
本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的雙羥基-2-?；揭宜狨?CsA)及其制備方法。 本發(fā)明的另一目的在于將雙羥基-2-?；揭宜狨プ鳛榭鼓[瘤藥物或其它活性藥物的先 導(dǎo)物。
本發(fā)明所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 0</formula>
其中，R^d C化烷基或烯基，R^d C2o垸基或烯基，Y=OH，位于苯環(huán)C3， C4或C6位。 本發(fā)明所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒ǖ穆肪€如下
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容<formula>formula see original document page 0</formula>本發(fā)明所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒òㄒ韵虏襟E
1) 制備二羥基苯甲酸甲酯2
將二羥基苯甲酸l溶于甲醇中，制成0.3 0.6mol/L的溶液，加入氯化亞砜，攪拌至反應(yīng) 完成，減壓下濃縮，加入水，用乙醚提取，合并有機(jī)提取液，洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層 析純化，得到產(chǎn)物二羥基苯甲酸甲酯2;
2) 制備二烷氧基苯甲酸甲酯3
將二羥基苯甲酸甲酯2溶于丙酮中，制成0.5 0.8mol/L的溶液，分別加入鹵代烴RX (R=CH3、 CH2C6H5、 X=C1、 Br、 I)和粉末狀的無(wú)水碳酸鉀，加熱，攪拌下回流至反應(yīng)完成， 過(guò)濾，濾液減壓下濃縮，柱層析純化，得到產(chǎn)物二垸氧基苯甲酸甲酯3;
3) 制備芳基甲醇4 將LiAlH4懸浮于無(wú)水四氫呋喃(THF)中，加入二烷氧基苯甲酸甲酯溶于無(wú)水THF的溶
液，攪拌至反應(yīng)完成，加入鹽酸溶液，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，洗滌，干燥，減 壓下濃縮，柱層析分離，得到芳基甲醇4;
4) 制備甲磺酸酯5
芳基甲醇4溶于二氯甲垸中，制成0.1 0.3mol/L的溶液，加入甲磺酰氯和三乙胺，攪拌 直至反應(yīng)完成，加入水，分出有機(jī)層，水層用二氯甲垸提取，合并有機(jī)提取液，洗滌，干燥， 減壓濃縮，柱層析分離，得到產(chǎn)物甲磺酸酯5;
5) 制備芳基乙腈6
將甲磺酸酯5溶于甲氧基乙二醇，制成0.2 0.5mol/L的溶液，加入KCN，攪拌直至反應(yīng)完成，加入乙醚，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析純化，得到產(chǎn)物芳基乙腈6， KCN的用量相當(dāng) 于甲磺酸酯5的1.2 2.0倍摩爾；
6) 制備芳基乙酸7
將芳基乙腈6溶于乙醇中，制成0.2 0.4mol/L的溶液，加入氫氧化鉀，攪拌下回流，直 至反應(yīng)完全，減壓下濃縮，加入水，用鹽酸酸化，所得水溶液用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提 取液，洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到產(chǎn)物芳基乙酸7;
7) 制備芳基乙酸酯8
將芳基乙酸7溶于醇R1011 (R^d-Cu)烷基或烯基)中，制成0.2 0.4mol/L的溶液，加 入硫酸，將反應(yīng)混合物加熱，回流直至反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉中和，減壓下濃縮，柱層析 分離，得到產(chǎn)物芳基乙酸酯8;
8) 制備2-?；蓟宜狨?
將芳基乙酸酯8溶于三氟乙酸酐(TFAA),制成0.2 0.4mol/L的溶液，加入羧酸R2C02H (R^d-C2o的烷基或烯基)，其用量為化合物8的1.0 1,2倍摩爾，攪拌直至反應(yīng)完全，加入 碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，有機(jī)提取液用氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析分離， 得到2-?；蓟宜狨?;
制備2-?；蓟宜狨?的另一方法為混合芳基乙酸酯8和羧酸R2C02H (R^d-C20 的烷基或烯基)，加入相當(dāng)于芳基乙酸酯8的6 10倍摩爾數(shù)的多聚磷酸(PPA)，將反應(yīng)混合 物在70 9(TC下攪拌，直至反應(yīng)完全，加入冰水，用二氯甲垸提取，用飽和碳酸氫鈉溶液及 氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析分離，得到2-?；蓟宜狨?;
9) 制備化合物CsA
對(duì)于R=CH2C6H5的化合物9:將相應(yīng)的2-酰基芳基乙酸酯9溶于乙醇中，制成0.1 0.3mol/L的溶液，加入10% Pd/C，其用量為化合物9質(zhì)量的5% 20%，反應(yīng)體系用氫氣洗 漆后，在室溫、常壓下與氫氣作用，直至反應(yīng)完全，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，柱層析純化， 得到化合物CsA;
對(duì)于R=CH3的化合物9:將相應(yīng)的2-酰基芳基乙酸酯溶于二氯甲烷中，制成0.1 0.3mol/L 的溶液，加入無(wú)水AlCl3，其用量為化合物9的5 10倍摩爾數(shù)，攪拌直至反應(yīng)完成，加入鹽 酸，用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分 離，得到化合物CsA。
在步驟l)中，氯化亞砜的加入量最好相當(dāng)于二羥基苯甲酸1的1.5倍摩爾數(shù)，洗滌可用 碳酸氫鈉溶液洗滌。在步驟2)中，鹵代烴RX (R=CH3、 CH2C6H5、 X=C1、 Br、 I)的加入量最好相當(dāng)于二 羥基苯甲酸甲酯2的1.2 3.0倍摩爾數(shù)，粉末狀的無(wú)水碳酸鉀的加入量最好相當(dāng)于二羥基苯 甲酸甲酯2的2 5倍摩爾數(shù)。
在步驟3)中，加入二烷氧基苯甲酸甲酯溶于無(wú)水THF的溶液的溫度最好為0°C，洗滌
可用碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌。
'在步驟4)中，甲磺酰氯的加入量最好相當(dāng)于芳基甲醇4的1.0 1.5倍摩爾數(shù)，三乙胺 的加入量最好相當(dāng)于芳基甲醇4的1.2 2.0倍摩爾數(shù)，洗滌可用氯化鈉溶液洗滌。
在步驟6)中，氫氧化鉀的用量最好為芳基乙腈6的8 12倍摩爾，用鹽酸酸化最好至 pH=2，洗滌可用氯化鈉溶液洗滌。
在步驟7)中，硫酸的加入量最好為催化量硫酸，加入碳酸氫鈉中和最好至pH-7。
本發(fā)明所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ牧硪环N制備方法是采用酯交換法，該方法適合于 制備R^C3-do烷基或烯基的CsA系列化合物。利用含有較小分子量的雙羥基2-?；揭宜?甲酯或乙酯(R^CH3，C2Hs)化合物，在酸催化下用C3-do的醇I^OH進(jìn)行酯交換反應(yīng)，合成 相應(yīng)的含有R^C3-do基團(tuán)的CsA系列化合物。
本發(fā)明所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ牧硪环N制備方法的路線如下
CsA (R1=CH3,C2H5) CsA (尺1=(33-010垸基或烯基)
其中，R=CH2C6H5,CH3， R^d C2o垸基或烯基，OH位于苯環(huán)C3， C4或C6位。 其具體步驟為
將雙羥基2-?；揭宜峒柞セ蛞阴?R^CH3,C2Hs)化合物溶于R^CVdo的醇R1011中， 制成0.05 0.2mol/L的溶液，加入催化量的濃硫酸，反應(yīng)混合物在55 6(TC下攪拌4 12 h， 加入堿NaHC03中和，硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到產(chǎn)物CsA (R^Crdo)。
本發(fā)明所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯可作為抗腫瘤藥物或其它活性藥物的先導(dǎo)物。 對(duì)本發(fā)明所涉及的化合物，測(cè)定了它們的生物活性。利用細(xì)胞毒MTT法(四甲基偶氮唑 鹽微量酶反應(yīng)比色法)進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)試。例如，化合物CsAl, CsA2， CsA3分別以 0.5、 1.00、 4.00、 8.00、 12.00[xg/mL5個(gè)濃度試驗(yàn)對(duì)人胃癌細(xì)胞株BGC-823的細(xì)胞毒性抑制， 化合物CsA的細(xì)胞毒活性見(jiàn)表1 。表l
CsAl CsA2 CsA3
化合物 R1=C2H5 R1=C2H5 R1=C2H5
R2=n-C7H15R2=n-C8H17 R2=n-C9H19
0.50ng/mL 10.98 3.35 /
l.OOpg/mL 12.00 12.35 4.23
抑制率(％) 4.00嗎/mL 42.58 43.63 30.7
8.00pg/mL 68.45 71.78 54.06
__12.00 pg/mL 75.18__96.06__71.44
試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所合成的化合物CsAl,CsA2，CsA3具有較好的細(xì)胞毒活性，化合 物CsA2在濃度為12 ng/mL時(shí)，抑制率高達(dá)96.06%。
此外，還用MTT法對(duì)化合物CsAl， CsA2， CsA3進(jìn)行了抗腫瘤活性試驗(yàn)?；衔顲sA的 抗腫瘤活性見(jiàn)表2。
表2
CsA4
化合物CsAlCsA2R1=C2H5
R2=(CH2)6CH(CH3)2
1.00 pg/mL30.4245.1315.67
抑制率(％) 5.00 ng/mL57.3779.6157.05
10.00 pg/mL75.7496.1782.93
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用本發(fā)明方法合成的化合物CsAl， CsA2， CsA4對(duì)人胃癌細(xì)胞株BGC-823 有較強(qiáng)的抑制活性。其中化合物CsA2的抑制率達(dá)到96.17%。這些結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明所涉及的 化合物可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物或其它生物活性藥物的先導(dǎo)物。
本發(fā)明通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)，制備Cytosporone B及其類似物，開(kāi)展抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系， 尋找其高活性先導(dǎo)物，為開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥奠定基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例1
3,5-二羥基-2-壬?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA2， R^C2Hs， R2=n-C8H17) 1) 3，5-二羥基苯甲酸甲酯(化合物2)
3,5-二羥基苯甲酸(2.4mrno1)溶于5mL甲醇中，加入氯化亞砜(3.6mmo1)，混合物在 室溫下攪拌3h。蒸去甲醇及過(guò)量氯化亞砜，加入水，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，用碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓下濃縮，殘留物用柱層析分離，得到3,5-二羥基 苯甲酸甲酯，產(chǎn)率95%。
2) 3，5-二芐氧基苯甲酸甲酯(化合物3， R=CH2C6H5)
3,5-二羥基苯甲酸甲酯(20 mmol)溶于30 mL丙酮，加入芐溴(43 mmol)和粉末狀無(wú)水 K2C03 (85mmol)，攪拌下加熱回流4.5h，過(guò)濾，減壓下蒸去溶劑，殘留物用柱層析純化， 得到產(chǎn)物3,5-二芐氧基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率96%。
3) 3,5-二芐氧基苯甲醇(化合物4， R=CH2C6H5)
往懸浮于無(wú)水THF (2mL)中的氫化鋁鋰(2.4 mmol)中加入3,5-二芐氧基苯甲酸甲酯 (2mmo1)溶于4mL無(wú)水THF的溶液，室溫下攪拌下1.5h，加入4N HC1 (10 mL)，用乙酸 乙酯提取，合并提取液，用碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓下蒸去溶劑，柱層析 純化，得到產(chǎn)物3,5-二芐氧基苯甲醇，產(chǎn)率90%。
4) 3,5-二芐氧基苯甲醇甲磺酸酯(化合物5， R=CH2C6H5)
3,5-二芐氧基苯甲醇(1.6mmol)溶于lOmL干燥二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(l.Ommol) 和三乙胺(2.1mmo1)，混合物在氮?dú)夥罩袛嚢?h，加入水(8mL)，分出有機(jī)層，水層用二氯 甲垸提取，合并有機(jī)提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓下濃縮，殘留 物用柱層析純化，得到產(chǎn)物3,5-二芐氧基苯甲醇甲磺酸酯，產(chǎn)率94%。
5) 3,5-二芐氧基苯乙腈(化合物6， R=CH2C6H5)
3,5-二節(jié)氧基苯甲醇甲磺酸酯(1.4mmol)和氰化鉀(2.1 mmol)的混合物中加入甲氧基乙 二醇(4mL)，室溫下攪拌18h。加入乙醚，過(guò)濾，濾液減壓下濃縮，殘留物用柱層析純化， 得到3,5-二芐氧基苯乙腈，產(chǎn)率71%。
6) 3,5-二芐氧基苯乙酸(化合物7， R=CH2C6H5)
3，5-二芐氧基苯乙腈(0.8mmol)溶于3mL乙醇中，加入氫氧化鉀(9mmo1)，混合物在 攪拌下加熱回流18h。減壓下蒸去溶劑，加入水，用鹽酸調(diào)至pl^2，用乙酸乙酯提取，合并 有機(jī)提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到3,5-二芐氧基苯乙酸，產(chǎn)率84%。
7) 3,5-二芐氧基苯乙酸乙酯(化合物8， R=CH2C6H5， R^C^Hs)
3，5-二芐氧基苯乙酸(OJmmol)溶于無(wú)水乙醇(25mmol)，加入2滴濃硫酸，將反應(yīng)混 合物加熱回流4h。小心力B入NaHC03，調(diào)節(jié)pH至中性。過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮，殘留物 用柱層析分離，得到3,5-二芐氧基苯乙酸乙酯，產(chǎn)率86%。
8) 3，5-二芐氧基-2-壬?；?苯乙酸乙酯(化合物9， R=CH2C6H5， R^QHs, R2=n-C8H17)3,5-二節(jié)氧基苯乙酸乙酯(0.53mrno1)溶于三氟乙酸酐(1.8mL)中，加入正-壬酸(0.54 mmol)，混合物在室溫下攪拌48 h。加入1 mL碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，合并有機(jī)提取 液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃縮，柱層析純化得到3，5-二芐氧基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率71%。9) 3,5-二羥基-2-壬?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA2， 1^<:必5， R2=n-C8H17)3,5-二節(jié)氧基-2-壬?；?苯乙酸乙酯(1.4mmo1)溶于24mL乙醇中，加入10n/oPd/C (70 mg)，反應(yīng)體系用氫氣洗滌三次，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌12 h。過(guò)濾，濾液減壓下濃 縮，柱層析分離，得到3,5-二羥氧基-2-壬?；?苯乙酸乙酯，產(chǎn)率95%。實(shí)施例23,5-二羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsAl (cytosporoneB)， R^QHs, R2=n-C7H15) CsAl的制備從中間產(chǎn)物3,5-二芐氧基苯乙酸乙酯8 (R-CH2C6Hs.Ri-C2H5)開(kāi)始。1) 3,5-二芐氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物9， R=CH2C6H5， R^CzHs, R2=n-C7H15) 3,5-二節(jié)氧基苯乙酸乙酯(1 mmol)溶于三氟乙酸酐(3.8 mL)中，加入正-辛酸(1.05mmol)，混合物在室溫下攪拌48 h。加入2 mL碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，合并有機(jī)提取 液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到3,5-二芐氧基 -2-辛?；?苯乙酸乙酯，產(chǎn)率74%。2) 3，5-二羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsAl， Ri-CzHs, R2=n-C7H15) 3,5-二節(jié)氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(1.5mmo1)溶于25mL乙醇中，加入10。/。Pd/C (75mg)，反應(yīng)體系用氫氣洗滌三次，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌12 h。過(guò)濾，濾液減壓下濃 縮，柱層析分離，得到3，5-二羥氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯CsAl (cytosporoneB)，產(chǎn)率93%。 實(shí)施例33,5-二羥基-2-丙?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA5， R'=C2H5， R2=C2H5) CsA5的制備從中間產(chǎn)物3，5-二芐氧基苯乙酸乙酯8 (R=CH2C6H5. R^C2H5)開(kāi)始。1) 3，5-二芐氧基-2-丙?；?苯乙酸乙酯(化合物9， R=CH2C6H5， R^C^Hs, R2=C2H5) 3,5-二節(jié)氧基苯乙酸乙酯(0.8mmol)溶于三氟乙酸酐(2.5mL)中，加入丙酸(0.96mmo1)，混合物在室溫下攪拌48 h。加入lmL碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，合并有機(jī)提取液，用飽 和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃縮，柱層析純化得到3，5-二芐氧基-2-丙?；?苯乙酸乙酯，產(chǎn)率76%。2) 3,5-二羥基-2-丙?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA5， R^C^Hs, R2=C2H5) 3,5-二節(jié)氧基-2-丙?；?苯乙酸乙酯(2 mmol)溶于25 mL乙醇中，加入10% Pd/C(88 mg)，反應(yīng)體系用氫氣洗滌三次，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌12 h。過(guò)濾，濾液減壓下濃縮，柱 層析分離，得到3,5-二羥氧基-2-壬?；揭宜嵋阴?，產(chǎn)率96%。 實(shí)施例43,5-二羥基-2-十八烷?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA6， R^C2Hs， R2=n-C17H35) CsA6的制備從中間產(chǎn)物3,5-二芐氧基苯乙酸乙酯8 (R《H2C6H5.R^C2H5)開(kāi)始。1 )3，5-二芐氧基-2-十八烷酰基-苯乙酸乙酯(化合物9，R-CH2C6H5，R^C2Hs，R2=n-C17H35) 3,5-二芐氧基苯乙酸乙酯(0.5 mmol)溶于三氟乙酸酐(1.8 mL)中，加入正十八垸酸(0.52 mmol)，混合物在室溫下攪拌48 h。加入1 mL碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，合并有機(jī)提取 液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃縮，柱層析純化得到3,5-二芐氧基-2-十八烷?；?苯乙酸乙酯，產(chǎn)率70%。2) 3,5-二羥基-2-十八垸?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA6， R^C^Hs, R2=n-C17H35) 3,5-二芐氧基-2-十八烷?；?苯乙酸乙酯(1.5 mmol)溶于25 mL乙醇中，加入10%Pd/C (80mg)，反應(yīng)體系用氫氣洗滌三次，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌12 h。過(guò)濾，濾液減壓 下濃縮，柱層析分離，得到3,5-二羥氧基-2沖八烷酰基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率90%。 實(shí)施例53,5-二羥基-2-壬?；?苯乙酸[(Z)-2-戊烯醇]酯(化合物CsA7， R!= (Z)-CH2CH=CHC2H5， R2=n-C8H17)CsA7的制備采用CsA2經(jīng)酯交換法1) CsA2的制備見(jiàn)實(shí)施例1。2) 3,5-二羥基-2-壬?；?苯乙酸[(Z)-2-戊烯醇]酯(化合物CsA7)CsA2 (R^C2Hs，R^n-C8Hn) (0.32 mmol)溶于(Z)-2-戊烯-l-醇(3 mL)，加入2滴濃硫酸， 將反應(yīng)混合物加熱至IJ'55-60。C，攪拌過(guò)夜。加入NaHC03中和，硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮， 殘留物用柱層析純化，得到化合物CsA7，產(chǎn)率60%。實(shí)施例64，5-二羥基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsA8， R^C2Hs， R2=n-C7H15)1) 3,4-二羥基苯甲酸甲酯(化合物2)按照實(shí)施例1中步驟1)所述的方法，將起始原料3，5-二羥基苯甲酸改為3,4-二羥基苯甲 酸，其他操作相同，得到3，4-二輕基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率92%。2) 3,4-二芐氧基苯甲酸甲酯(化合物3， R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中步驟2)所述的方法，3,4-二羥基苯甲酸甲酯在堿作用下與芐溴反應(yīng)，得到3,4-二芐氧基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率95%。3) 3，4-二芐氧基苯甲醇(化合物4， R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中步驟3)所述的方法，將3，4-二芐氧基苯甲酸甲酯用氫化鋁鋰還原，得到 3，4-二節(jié)氧基苯甲醇，產(chǎn)率95%。4) 3，4-二芐氧基苯甲醇甲磺酸酯(化合物5， R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中步驟4)所述的方法，將3，4-二芐氧基苯甲醇用甲磺酰氯處理，得到3,4-二節(jié)氧基苯甲醇甲磺酸酯，產(chǎn)率90%。5) 3，4-二芐氧基苯乙腈(化合物6， R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中步驟5)所述的方法，將3,4-二芐氧基苯甲醇甲磺酸酯與氰化鉀作用，得 到3,4-二芐氧基苯乙腈，產(chǎn)率70%。6) 3,4-二芐氧基苯乙酸(化合物7， R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中步驟6)所述的方法，將3，4-二芐氧基苯乙腈水解，得到3,4-二芐氧基苯 乙酸，產(chǎn)率80%。7) 3，4-二節(jié)氧基苯乙酸乙酯(化合物8， R=CH2C6H5， R^C^Hs)按照實(shí)施例l中步驟7)所述的方法，3,4-二芐氧基苯乙酸用乙醇酯化，得到3，4-二芐氧 基苯乙酸乙酯，產(chǎn)率85%。8) 4,5-二芐氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯(化合物9， R=CH2C6H5， 1^=(:2115， R2=n-C7H15) 混合3,4-二節(jié)氧基苯乙酸乙酯(1.2 mmol)和正-辛酸(1.3 mmol)，加入多聚磷酸(9.5mmol)。將反應(yīng)混合物在8(TC下攪拌12 h。加入冰水，用二氯甲垸提取，用飽和碳酸氫鈉溶 液及氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水MgS04干燥，減壓濃縮，柱層析分離，得到4,5-二芐氧基-2-辛酰 基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率64%。9) 4，5-二羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA8 ， R^C^Hs, R2=n-C7H15) 按照實(shí)施例l中步驟9)所述的方法，用Pd/C催化氫解，脫去雙芐基保護(hù)基，得到4,5-二羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsA8),產(chǎn)率92%。
權(quán)利要求
1.雙羥基-2-?；揭宜狨ィ涮卣髟谟谄浣Y(jié)構(gòu)式為其中，R1＝C1～C10烷基或烯基，R2＝C1～C20烷基或烯基，Y＝OH，位于苯環(huán)C3，C4或C6位。
2. 如權(quán)利要求1所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于其路線為<formula>formula see original document page 2</formula>脫保護(hù)基r hc>\2 r2 -",c02r1 ho"CsA (r^d-do烷基或烯基) 。
3.如權(quán)利要求2所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟诎ㄒ韵虏襟E1) 制備二羥基苯甲酸甲酯2將二羥基苯甲酸l溶于甲醇中，制成0.3 0.6mol/L的溶液，加入氯化亞砜，攪拌至反應(yīng) 完成，減壓下濃縮，加入水，用乙醚提取，合并有機(jī)提取液，洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層 析純化，得到產(chǎn)物二羥基苯甲酸甲酯2;2) 制備二烷氧基苯甲酸甲酯3將二羥基苯甲酸甲酯2溶于丙酮中，制成0.5 0.8mol/L的溶液，分別加入鹵代烴RX (R=CH3、 CH2C6H5、 X=C1、 Br、 I)和粉末狀的無(wú)水碳酸鉀，加熱，攪拌下回流至反應(yīng)完成， 過(guò)濾，濾液減壓下濃縮，柱層析純化，得到產(chǎn)物二垸氧基苯甲酸甲酯3;3) 制備芳基甲醇4將LiAlH4懸浮于無(wú)水四氫呋喃(THF)中，加入二垸氧基苯甲酸甲酯溶于無(wú)水THF的溶 液，攪拌至反應(yīng)完成，加入鹽酸溶液，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到芳基甲醇4;4) 制備甲磺酸酯5芳基甲醇4溶于二氯甲烷中，制成0.1 0.3mol/L的溶液，加入甲磺酰氯和三乙胺，攪拌 直至反應(yīng)完成，加入水，分出有機(jī)層，水層用二氯甲垸提取，合并有機(jī)提取液，洗滌，干燥， 減壓濃縮，柱層析分離，得到產(chǎn)物甲磺酸酯5;5) 制備芳基乙腈6將甲磺酸酯5溶于甲氧基乙二醇，制成0.2 0.5mol/L的溶液，加入KCN，攪拌直至反 應(yīng)完成，加入乙醚，過(guò)濾，減壓濃縮，柱層析純化，得到產(chǎn)物芳基乙腈6， KCN的用量相當(dāng) 于甲磺酸酯5的1.2 2.0倍摩爾；6) 制備芳基乙酸7將芳基乙腈6溶于乙醇中，制成0.2 0.4mol/L的溶液，加入氫氧化鉀，攪拌下回流，直 至反應(yīng)完全，減壓下濃縮，加入水，用鹽酸酸化，所得水溶液用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提 取液，洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到產(chǎn)物芳基乙酸7;7) 制備芳基乙酸酯8將芳基乙酸7溶于醇R1011 (R^d-Cu)烷基或烯基)中，制成0.2 0.4mol/L的溶液，加 入硫酸，將反應(yīng)混合物加熱，回流直至反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉中和，減壓下濃縮，柱層析 分離，得到產(chǎn)物芳基乙酸酯8;8) 制備2-酰基芳基乙酸酯9將芳基乙酸酯8溶于三氟乙酸酐，制成0.2 0.4mol/L的溶液，加入羧酸R2C02H (R^d-C2o的烷基或烯基)，其用量為化合物8的1.0 1.2倍摩爾，攪拌直至反應(yīng)完全，加入 碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，有機(jī)提取液用氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析分離， 得到2-酰基芳基乙酸酯9;或混合芳基乙酸酯8和羧酸WC02H (R^d-C2Q的垸基或烯基)，加入相當(dāng)于芳基乙酸酯8 的6 10倍摩爾數(shù)的多聚磷酸，將反應(yīng)混合物在70 90。C下攪拌，直至反應(yīng)完全，加入冰水， 用二氯甲烷提取，用飽和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析分離， 得到2-?；蓟宜狨?;9) 制備化合物CsA對(duì)于R=CH2C6H5的化合物9:將相應(yīng)的2-酰基芳基乙酸酯9溶于乙醇中，制成0.1 0.3mol/L的溶液，加入10% Pd/C，其用量為化合物9質(zhì)量的5% 20%，反應(yīng)體系用氫氣洗 滌后，在室溫、常壓下與氫氣作用，直至反應(yīng)完全，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，柱層析純化，得到化合物CsA;對(duì)于R=CH3的化合物9:將相應(yīng)的2-?；蓟宜狨ト苡诙燃淄橹?，制成0.1 0.3mol/L 的溶液，加入無(wú)水AlCl3，其用量為化合物9的5 10倍摩爾數(shù)，攪拌直至反應(yīng)完成，加入鹽 酸，用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分 離，得到化合物CsA。
4. 如權(quán)利要求3所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟谠诓襟El)中， 氯化亞砜的加入量相當(dāng)于二羥基苯甲酸1的1.5倍摩爾數(shù)。
5. 如權(quán)利要求3所述的雙羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于在步驟2)中， 鹵代烴RX (R=CH3、 CH2C6H5、 X=C1、 Br、 I)的加入量相當(dāng)于二羥基苯甲酸甲酯2的1.2 3.0倍摩爾數(shù)，粉末狀的無(wú)水碳酸鉀的加入量相當(dāng)于二羥基苯甲酸甲酯2的2 5倍摩爾數(shù)。
6. 如權(quán)利要求3所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于在步驟4)中， 甲磺酰氯的加入量相當(dāng)于芳基甲醇4的1.0 1.5倍摩爾數(shù)，三乙胺的加入量相當(dāng)于芳基甲醇 4的1.2 2.0倍摩爾數(shù)。
7. 如權(quán)利要求3所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于在步驟6)中， 氫氧化鉀的用量為芳基乙腈6的8 12倍摩爾，用鹽酸酸化至pH-2。
8. 如權(quán)利要求3所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于在步驟7)中， 硫酸的加入量為催化量硫酸，加入碳酸氫鈉中和至p1^7。
9. 如權(quán)利要求3所述的雙羥基-2-酰基苯乙酸酯的另一種制備方法，其特征在于其路線為<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R=CH2C6H5，CH3， R^d C2o垸基或烯基，0H位于苯環(huán)C3， C4或C6位。其具體步驟為將雙羥基2-酰基苯乙酸甲酯或乙酯(R^CH3，C2Hs)化合物溶于R^C3-C化的醇WOH中， 制成0.05 0.2mol/L的溶液，加入催化量的濃硫酸，反應(yīng)混合物在55 6(TC下攪拌4 12 h， 加入堿NaHC03中和，硅藻土過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到產(chǎn)物CsA (R^C3-d。)。
10.如權(quán)利要求1所述的雙羥基-2-?；揭宜狨ピ谥苽淇鼓[瘤藥物或其它活性藥物的先 導(dǎo)物中的應(yīng)用。
全文摘要
雙羥基-2-?；揭宜狨ゼ捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用，涉及一種含有雙羥基-2-酰基苯乙酸酯結(jié)構(gòu)的化合物。提供一類結(jié)構(gòu)新穎的雙羥基-2-?；揭宜狨ゼ捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用。以二羥基苯甲酸1為原料，經(jīng)酯化，保護(hù)羥基，還原酯基成醇4，再依次用甲磺酰氯及氰化鉀處理，得到腈化物6，6水解為羧酸后與醇作用得到相應(yīng)的苯乙酸酯8；在三氟乙酸酐或多聚磷酸作用下，8與羧酸R²CO₂H反應(yīng)得到?；a(chǎn)物(9)，最后，脫保護(hù)基得到雙羥基-2-?；?苯乙酸酯CsA。此外，采用酸催化下酯交換方法也可制備雙羥基-2-?；?苯乙酸酯CsA。所涉及的制備方法具有試劑易得、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C69/00GK101402573SQ20081007218
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月19日
發(fā)明者喬 吳, 張洪奎, 曾惠妮, 沈月毛, 黃培強(qiáng) 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)