一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體及其藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體及其藥物制劑，屬于藥物化合物領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 磺節(jié)西林鈉，英文名稱：Sulbenicillin Sodium,原研制商品名：里拉西林 Lilacillin,其化學(xué)名為（25,51?，61〇-3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧 代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸二鈉鹽。分子式A16H16N2Na2O 7S2，分子量： 458.42〇
[0003] 磺芐西林鈉屬于半合成青霉素類抗生素，對大腸埃希菌、變形桿菌屬、腸桿菌屬、 枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀菌屬等腸桿菌科細菌，以及銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奈 瑟菌屬等其它革蘭陰性菌具有抗菌作用。本品對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以及不產(chǎn)青霉 素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品對消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌在內(nèi)的厭氧菌也對有一 定作用。磺芐西林的作用機制為通過抑制細菌細胞壁合成發(fā)揮殺菌作用。
[0004] 中國專利201010255035. 1提供了一種磺芐西林鈉的制備方法，包括如下步驟： 由α -磺苯乙酸制備α -磺苯乙酰氯；由α -磺苯乙酰氯和6-APA在水、乙醇和2-甲基四 氫呋喃的混合溶劑中在pH至5. 6-7. 0、溫度15-25°C之間室溫反應(yīng)20-40分鐘得到磺芐西 林鈉粗品；經(jīng)后處理得到磺芐西林鈉水溶液，之后再冷凍干燥，即得到最終產(chǎn)物磺芐西林 鈉。然而通過上述方法制備的磺芐西林鈉表現(xiàn)穩(wěn)定性較差，對熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不 穩(wěn)定，表現(xiàn)在外觀易變色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問題，出現(xiàn)的原因可能是磺芐西林鈉 成品中的無法通過結(jié)晶去除的部分雜質(zhì)影響。因此，制備高純度且穩(wěn)定的磺芐西林鈉一直 是本領(lǐng)域人員所努力的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體，使小兒用磺芐西林鈉化 合物實體具有溶解性好、澄清度好、有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好、毒副作用小等優(yōu)點。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其結(jié)構(gòu)如式 (I )所示，
[0007]
[0008] 作為優(yōu)選，所述磺芐西林鈉化合物通過以下步驟制備得到：
[0009] (1)將磺芐西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0010] (2)在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振 蕩，控溫冷凍后取出；
[0011] ⑶將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5°c下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾， 洗滌，真空干燥，得到磺芐西林鈉成品。
[0012] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中磺芐西林鈉溶液濃度為0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量為 磺芐西林鈉粗品的3~10%。
[0013] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合物。
[0014] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中萃取劑與步驟（2)中純化水的體積比為1:100~200。
[0015] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中控溫冷凍溫度為-20~-KTC，冷凍時間為2~8小時。
[0016] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中丙酮的滴加量為純化水用量的3~5倍，慢速攪拌時間 為30分鐘，養(yǎng)晶時間為1小時，真空干燥溫度為40~50°C。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種包含上述小兒用磺芐西林鈉化合物實體的藥物制劑，所述制 劑為凍干制劑。
[0018] 本發(fā)明的一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體及其藥物制劑的有益效果是：
[0019] (1)將磺芐西林鈉粗品溶于純化水，用活性炭脫色，可以除去部分雜質(zhì)。
[0020] (2)磺芐西林鈉溶液在攪拌下用與其不相溶且與水也不相溶的萃取劑進行萃取， 可以將有機雜質(zhì)溶解在萃取劑中除去，提高磺芐西林鈉的純度。
[0021] (3)將混合溶液轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，進行控溫冷凍， 冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從 而提高了磺芐西林鈉中的有機雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了磺芐西林鈉成品中的雜質(zhì) 含量。
[0022] (4)溶劑水凝固成冰的過程中，有機雜質(zhì)從冰中被擠出，進一步提高了萃取效率， 降低雜質(zhì)含量。
[0023] (5)本發(fā)明提供的小兒用磺芐西林鈉化合物實體制備的粉針劑，具有溶解性好，澄 清度好（無小白點現(xiàn)象），穩(wěn)定性好，雜質(zhì)低，毒副作用小等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的實施方案作詳細的說明。應(yīng)當理解，本發(fā)明的實 施并不局限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā) 明的保護范圍。
[0025] 實施例1
[0026] 稱取磺芐西林鈉粗品100g，加純化水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入IOg活 性炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0027] 在攪拌下向上述濾液中加入5ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿 且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-20°C冷凍2h后取出。
[0028] 將液固分離，棄去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約1小時滴加 5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗絳，40°C真空干燥后得到磺節(jié)西 林鈉成品，純度為99. 4%。
[0029] 實施例2
[0030] 稱取磺芐西林鈉粗品100g，加純化水500ml，升溫至30°C至全部溶解，加入7g活性 炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0031] 在攪拌下向上述濾液中加入5ml氯仿，轉(zhuǎn)移至500ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡 去除，密封容器，振蕩，控溫-15°C冷凍5h后取出。
[0032] 將液固分離，棄去氯仿溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約1小時滴加 2000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗絳，45°C真空干燥后得到磺節(jié)西 林鈉成品，純度為99. 5%。
[0033] 實施例3
[0034] 稱取磺芐西林鈉粗品100g，加純化水350ml，升溫至30°C至全部溶解，加入3g活性 炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0035] 在攪拌下向上述濾液中加入2. 3ml乙酸乙酯和2. 3ml氯仿混合溶劑，轉(zhuǎn)移至350ml 耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-10°C冷凍8h后取出。
[0036] 將液固分離，棄去乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下 約1小時滴加1050ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，50°C真空干燥 后得到磺芐西林鈉成品，純度為99. 4%。
[0037] 實施例4(對比例）
[0038] 將52. 4g的α-磺苯乙酸攪拌溶于100ml乙醚中，于_3°C滴加氯化亞砜89ml，滴加 I. 2mlN，N-二異丙基乙胺，然后在溫度20°C的條件下攪拌反應(yīng)2. 5小時，反應(yīng)完畢后，減壓 蒸餾至干，重復(fù)2次將蒸餾后的殘留物加乙醚洗滌，然后減壓蒸餾至干，即得到61. 2g α -磺 苯乙酰氯，收率85. 4%。
[0039] 將20. 5g6-APA加入到50ml水、25ml乙醇和12. 5ml2-甲基四氫呋喃的混合溶劑 中，保持溫度在25°C，再滴加濃度為15%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0,在25°C攪拌至固體 完全溶解，保持該溫度下滴加含有34. Og α -磺苯乙酰氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持 反應(yīng)液ΡΗ6. 0,室溫反應(yīng)40分鐘，得到磺芐西林鈉粗品。
[0040] 在室溫條件下，將上述得到的磺芐西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至 1. 5,然后再加入正丁醇，其中正丁醇與磺芐西林鈉粗品溶液的體積比為3:1. 2,分層，取有 機相提取液，得到磺芐西林有機溶液；在溫度為2°C的條件下，在磺芐西林有機溶液中滴加 質(zhì)量百分比濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺芐西林與碳酸氫鈉的物質(zhì)的量比1:1. 8,保 溫攪拌20分鐘，靜置分層，分出水層，然后向水層乙醚萃洗3次，在水層在加入活性炭吸附 15分鐘，過濾除炭，濾液經(jīng)冷凍干燥得到29. 8g磺芐西林鈉，收率68. 5%，總收率58. 0%，純 度為98. 7%。
[0041] 實施例5
[0042] 將上述實施例1-3制備得到的磺芐西林鈉，溶解在注射用水中，將原藥按照1.0 g/ 瓶分裝在滅菌小瓶中，經(jīng)冷凍干燥，得到注射用磺芐西林鈉凍干制劑。
[0043] 加速試驗
[0044] 隨機取由實施例1-3的磺芐西林鈉制成的凍干制劑與實施例4傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的磺 芐西林鈉凍干制劑各一批，在溫度40°C，相對濕度75%條件下放置6個月，分別于第1、2、3、 6月取樣，考察外觀性狀、色級、含量、有關(guān)物質(zhì)等項目，并與0月結(jié)果比較，試驗結(jié)果見表1。
[0045] 表 1
[0046]
[0047] 結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的磺芐西林鈉在加速試驗中，性狀、溶液顏色、有關(guān)物 質(zhì)等無明顯變化，其穩(wěn)定性能良好，明顯好于對比例的磺芐西林鈉。
【主權(quán)項】
1. 一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，該磺芐西林鈉化合物實體的結(jié)構(gòu) 如式（I)所示，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，所述磺芐西林 鈉化合物通過以下步驟制備得到： (1) 將磺芐西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過濾； (2) 在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控 溫冷凍后取出； (3) 將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5°C下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗 滌，真空干燥，得到磺芐西林鈉成品。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（1)中 磺芐西林鈉溶液濃度為0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量為磺芐西林鈉粗品的3~10%。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中 萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中 萃取劑與步驟（2)中純化水的體積比為1:100~200。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中 控溫冷凍溫度為-20~-10°C，冷凍時間為2~8小時。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（3)中 丙酮的滴加量為純化水用量的3~5倍，慢速攪拌時間為30分鐘，養(yǎng)晶時間為1小時，真空 干燥溫度為40~50 °C。8. -種包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的小兒用磺芐西林鈉化合物實體的藥 物制劑，其特征在于，所述制劑為凍干制劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種小兒用磺芐西林鈉化合物實體，原研制商品名：里拉西林Lilacillin,所述化合物實體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：其通過以下步驟制備得到：(1)將磺芐西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；(2)在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；(3)將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5℃下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到磺芐西林鈉成品。本發(fā)明的小兒用磺芐西林鈉化合物實體具有溶解性好、澄清度好、有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好、毒副作用小等優(yōu)點。
【IPC分類】A61K31/43, C07D499/18, C07D499/62, A61P31/04
【公開號】CN104945417
【申請?zhí)枴緾N201510283121
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達中
【申請人】浙江長典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年5月28日