專利名稱：：三環(huán)化合物的對映選擇性烷基化的制作方法三環(huán)化合物的對映選擇性烷基化本申請為一項發(fā)明專利申請的分案申請，其母案的申請日為2003年10月1日、申請?zhí)枮?00380104578.1(PCT/US2003/031102)、發(fā)明名稱為"三環(huán)化合物的對映選擇性烷基化"。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明提供用于制備式I手性三環(huán)化合物的中間體的對映選擇性制備方法。美國專利第5,760,232、5,874,442、5,719,148、5,998,620和6,372,909號公開了制備式I的三環(huán)化合物的方法，及其作為法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的抑制劑的用途。美國專利第6,307,048號公開了制備式I化合物的多步驟方法。需要更短、更有效的制備式I手性三環(huán)化合物的方法。發(fā)明概要本發(fā)明也提供制備式VI表示化合物的對映選擇性方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R!為H或保護基團；所述方法包括將式V表示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在惰性有機溶劑中與至少約一當量的以下各化合物^接觸，以形成反應(yīng)混合物(i)式XI表示的手性氨基醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R為芳基、烷芳基、烷氧基芳基、芳基芳基、雜芳基或多環(huán)芳基或式xn<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中在式XII中，虛線表示任選的第二根4定，且其中W選自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和NRARB，其中RA和RB獨立為烷基或芳基，且R2任選被一個或多個烷氧基取代；(ii)式x表示化合物其中LG為離去基團，且R!為H或保護基團；和(iii)有機醚或胺添加劑或它們的混合物；其中胺為烷基胺、芳胺、烷基芳胺或芳基烷胺；然后向所述反應(yīng)混合物中加入至少約一當量的非-親核強堿的有機溶劑溶液，并任選加入有效量的水或CrC3醇來制備式VI表示的化合物。本發(fā)明也提供制備式V表示化合物的方法Br<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>所述方法包括以下步驟(1)將式IIA或IIB表示化合物或IIA和IIB的混合物"A膽在至少催化當量的堿性碘化物或碘和氫溴酸存在下，與至少約一當量的亞石壽酸在水中接觸，以形成反應(yīng)混合物，然后向所得反應(yīng)混合物中加入至少約一當量的次磷酸，以形成式niA或iiib表示化合物或式niA和IIIB表示化合物的混合物iiiai"b;(2)在有機酸和低級鏈烷醇存在下，將所得式IIIA和IIIB表示化合物或單一異構(gòu)體與至少約一當量的溴接觸，以形成式IVA或IVB表示化合物或式IVA和IVB表示化合物的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明也提供制備式i表示化合物的方法,該方法包括以下步驟將其中R!為H的式VI化合物vi與一當量的氰酸鈉(NaOCN)在包含有效量水的水互溶有機溶劑中接觸，以形成式i化合物。發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語"烷基"指的是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團。本文使用的術(shù)語"卣素"指的是氟、氯、溴或碘。本文使用的術(shù)語"烷氧基"指的是C廣C6烷氧基，包括甲氧基和乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-、異-和叔丁氧基、正-、異-、仲-和新戊基；優(yōu)選曱氧基和乙氡基。本文使用的術(shù)語"芳基"指的是具有至少一個芳環(huán)的碳環(huán)基。典型的芳基包括苯基和1-或2-萘基。本文使用的術(shù)語"芳氧基"指的是具有式AR-O-的芳基，其中AR為芳基且O為二價氧。典型的芳氧基包括苯氧基和1-或2-萘氧基。本文使用的術(shù)語"烷芳基"指的是具有一至五個烷基的芳基。典型的烷芳基包括2-、3-或4-曱基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2,3-、3,5-、2,6-和3,6-二曱基苯基、2,4，6-三曱基苯基。本文使用的術(shù)語"芳基芳基"指的是具有至少一個芳基的芳基。典型的芳基芳基包括聯(lián)苯基和苯基-取代的萘基，例如3-苯基[l-或2-萘基]。本文使用的術(shù)語"雜芳基"指的是芳環(huán)中具有一個或多個雜原子的芳基。雜芳基表示具有1個或2個獨立選自O(shè)、S或N的雜原子的5個或6個原子的環(huán)狀芳基或11-12個原子的雙環(huán)基團，所述雜原子插入碳環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)并具有足夠數(shù)目的離域7T電子以提供芳族特性，條件是該環(huán)不含有相鄰的氧和/或硫原子。對于6-元雜芳環(huán)，碳原子可被R9、R"或R"基團所取代。氮原子可形成N-氧化物。包括所有區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)，如2-口比咬基、3-吡口^J^和4-吡口^L。典型的6-元雜芳基為吡咬基、嘧咬基、吡口秦基、噠溱基以及它們的N-氧化物。5-元的為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻哇基、咪哇基、吡哇基和異嚼唑基。5-元雜芳環(huán)為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻哇基、異噻唑基、咪唑基、吡哇基和異嗯唑基。具有一個雜原子的5-元環(huán)可通過2-或3-位連接；具有兩個雜原子的5-元環(huán)優(yōu)選通過4-位連接。雙環(huán)基團典型地為衍生自以上定義雜芳基的苯并-稠合環(huán)系統(tǒng)，如喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲咮基。本文使用的術(shù)語"多環(huán)芳基"指的是具有多于兩個芳環(huán)的芳基，例如蒽。本文使用的術(shù)語"對映體過量(ee)"表示通過R-對映異構(gòu)體的量減去S-對映異構(gòu)體的量，并除以R-對映異構(gòu)體和S-對映異構(gòu)體的量之和獲得的百分比e.e.%=100x(R-對映異構(gòu)體-S-對映異構(gòu)體)/(R-對映異構(gòu)體+S-對映異構(gòu)體)。依照本發(fā)明方法制備的式I化合物具有的ee>98%，即含有小于1%的S-對映異構(gòu)體。離去基團("LG")的非限定性實例包括磺酸酯(如曱磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯磺酸酯(對-氯曱苯磺酸酯)和溴磺酸酯(對-溴甲苯磺酸酯))、磷酸酯(如磷酸烷基酯，例如磷酸二乙酯)、苯曱酸酯和卣化物。優(yōu)選離去基團LG為磺酸酯，更優(yōu)選曱磺酸酯或曱苯磺酸酯，且最優(yōu)選曱磺酸酯。保護基團可為適用于保護哌啶環(huán)中氮原子的任何基團。保護基團的非限定性實例包括磺酸酯和酰基，如叔丁氧羰基(t-Boc)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>優(yōu)選保護基團為?；腋鼉?yōu)選為叔丁氧羰基(t-Boc)。合適的非-親核強堿實例包括但不限于鋰堿，例如二異丙基氨基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>鋰(LDA)、N-丁基-N-苯基tt化鋰、N-乙基-N-苯基氨基化鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰、4-曱基哌嗪化-l-鋰、哌嗪化-l,4-二鋰、二(三曱基甲硅烷基)氨基化鋰、二(三曱基曱硅烷基)氨基化鈉、二(三甲基曱硅烷基)氨基化鉀、異丙基氯化鎂、苯基鋰、苯基氯化鎂、二乙基氨基化鋰和叔丁醇鉀。優(yōu)選非-親核強堿為二異丙基氨基化鋰(LDA)、N-丁基-N-苯基氨基化鋰、N-乙基-N-苯基氨基化鋰、二(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰，更優(yōu)選非-親核強堿為二異丙基氨基化鋰或N-乙基-N-苯基氨基化鋰、二(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰，最優(yōu)選非-親核強堿為二(三曱基甲硅烷基)氨基化鋰和二異丙基氨基化鋰。本文使用的術(shù)語"有機胺或醚添加劑"指的是烷基醚、烷基胺或芳胺和它們的混合物。合適的烷基醚實例包括但不限于低級烷基醚，如異丙醚、異丙基甲基醚、異丙基乙基醚、異丁基曱基醚、異丁基乙基醚、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚。合適的烷基胺實例包括但不限于單-、二-和三烷基胺，例如異丙基胺、異丁基胺、二-異丙基胺、四甲基乙二胺("TMEDA")和叔丁基胺。合適的芳胺實例包括但不限于苯胺、2,6-二甲基苯胺和l-萘基胺和2-萘基胺，N-烷基苯胺，如N-乙基苯胺、N-異丙基苯胺、N-丁基苯胺，N-芳基苯胺，如N-苯基-N-千基胺、N-苯基(l-萘基胺)和N-苯基(2-萘基胺)，N,N-二烷基苯胺，如甲基異丙基苯胺、N,N-二甲基苯胺，2-異丙基苯胺。優(yōu)選使用2-異丙基苯胺或N-N-苯基(l-或2-萘基胺)；更優(yōu)選使用2-異丙基苯胺。本文使用的術(shù)語"手性有機酸"包括但不限于N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-a-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺、二-對甲苯甲?；?L-酒石酸、N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸、(S)-(-)-2-羥基-3,3-二甲基-丁酸和(111)-(+)-樟腦酸。優(yōu)選使用N-乙?；?L-苯丙氨酸或N-a-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺；更優(yōu)選使用N-a-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰胺。手性有機酸用于形成其中R!為H的式VI化合物的酸加成鹽。所形成的酸加成鹽在乙醇-水溶劑中結(jié)晶(見美國專利第6,307048號的實施例6)進一步提高VI(其中R！為H)的對映體過量("ee")至大于98%ee，優(yōu)選大于99%ee，更優(yōu)選大于99.5%ee。用于形成VI化合物的酸加成鹽的手性有機酸的量為約0.0至約2.0當量，優(yōu)選約0.5至約1.4當量，更優(yōu)選約0.5至約1.2當量。手性氨基醇為由下式XI表示的基于去甲麻黃堿的衍生物。R式XI的手性氨基醇可按美國專利第6,307,048號的制備實施例A的方法制備。式XI的手性氨基醇的非-限定性實例包括3-曱氧基芐基-去甲麻黃堿、3,5-二甲氧基千基-去曱麻黃堿、3,4,5-三甲M千基-去曱麻黃堿和2-甲氧基-l-萘-去甲麻黃堿。優(yōu)選3,5-二甲氧基千基-去曱麻黃堿、3,4,5-三甲氧基千基-去曱麻黃堿，更優(yōu)選3,4,5-三曱M^芐基-去曱麻黃堿XI。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或式XII表示化合物〕，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中虛線表示任選的第二根鍵，且其中W選自烷氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或NRARB，其中RA和RB獨立為烷基或芳基，且R2任選被一個或多個烷氧基所取代。術(shù)語"烷氧基"指的是d-C6烷M^，包括甲氧基和乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-、異-和叔丁氧基、正-、異-、仲-和新戊基；優(yōu)選曱氧基和乙氧基。術(shù)語"烷氧基烷氧基"指的是d-C6烷氧基d-C6烷氧基，包括但不限于乙氧曱氧基和甲氧乙氧基；曱氧曱氧基和乙氧氧基乙氧基；優(yōu)選曱氧曱氧基和甲氧乙氧基。術(shù)語"芳基烷氧基"指的是芳基d-C6烷氧基，包括但不限于苯基曱氧基，即芐基、1-或2-萘基曱氧基，1-或2-苯基乙氧基、2-[1-或2-萘基]乙氧基、l-[l-或2-萘基]乙氧基，3-、2-或l-苯基丙ll^基、3-、2-或l-[l-或2-萘基]丙氧基，4-、3-、2-或1-苯基丁氧基、4-、3-、2誦或l-[l-或2-萘基]丁氧基，5-、4-、3-、2-或l-[l-或2-萘基]戊基、5-、4-、3-、2-或l-苯基戊基；優(yōu)選千基、2-苯基乙氧基。式XII手性氨基醇的非限定性實例包括奎寧和奎寧衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>優(yōu)選式XII中的R2為烷氧基。更優(yōu)選手性氨基醇選自式XI化合物或奎寧(XIIA)、氫化奎寧(XIIB)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>最優(yōu)選奎寧(XIIA)。對映選擇性烷基化步驟以甲磺酸酯X對化合物V的雙千位進行對映選擇性烷基化是比美國專利第6,307,048號所公開的方法更有效的方法。本發(fā)明的烷基化方法優(yōu)選這樣進行在優(yōu)選含有水或Q-C3醇(如甲醇)、最優(yōu)選水的惰性溶劑中，用非-親核強堿處理手性氨基醇(如XI或XII)、有機胺或醚添加劑或其混合物和式X哌啶化合物的反應(yīng)混合物至少一次。使用水或d-C3醇的當量量優(yōu)選為0.1-3.0當量，更優(yōu)選0.5-1.2當量，最優(yōu)選0.5-1.0當量。水或d-C3醇可先于或同時與石威、手性氨基醇XI或XII、有機胺或醚添加劑和哌啶化合物X加至三環(huán)化合物V中，或可在任何或所有這些化合物與三環(huán)起始化合物V接觸后加入。在特別優(yōu)選的實施方案中，使用以下的當量量(a)約1.2-1.4當量的非-親核強堿，優(yōu)選約1.3當量，加至含有以下組分的溶液中—當量的式V化合物(ii)式X化合物，約1.0至約2.0當量，優(yōu)選約1.0至約1.5當量，更優(yōu)選約1.1至約1.3當量，最優(yōu)選約1.2當量，和(iii)約1.0至約4.0當量、優(yōu)選約1.2至約3.5當量、更優(yōu)選約1.3至約3.0當量的手性氨基醇XI或XII，最優(yōu)選約1.5至約2.5當量的手性氨基醇XI或XII,和(iv)至少約1.0當量的有機胺或醚添加劑，優(yōu)選約1.0至約4.0當量，更優(yōu)選約1.2至約3.0當量，還更優(yōu)選約1.5至約2.5當量，最優(yōu)選約1.5至約2.0當量或2.0當量的有機胺或醚添加劑或它們的混合物，同時保持所形成反應(yīng)混合物的溫度為約5T至約50°C,優(yōu)選約l(TC至約45'C,更優(yōu)選約15'C至約25°C;(b)將步驟(a)所得混合物冷卻至約0'C至約l(TC,優(yōu)選約0。C至約5°C,并加入約0.1至約3.0當量的水，優(yōu)選約0.5至約1.2當量，最優(yōu)選約0.5至約1.0當量；(c)將另外約0.9至約1.1當量、優(yōu)選約1.0當量的非-親核強堿加至步驟(b)所得混合物中，同時保持溫度為約0。C至約l(TC，優(yōu)選約O。C至約8'C;和(d)將步驟(c)所得混合物的溫度升高至約l(TC至約5(TC,優(yōu)選約15。C至約45。C,更優(yōu)選約15。C至約40°C，并加入另外約1.0至約1.5當量的非-親核強堿，優(yōu)選約1.1至約1.4當量，同時保持溫度為約IO'C至約5(TC,優(yōu)選約15X:至約45。C，更優(yōu)選約15。C至約40°C。本發(fā)明的對映選擇性烷基化方法優(yōu)選在惰性有機溶劑中進行。合適的惰性有機溶劑包括但不限于非-質(zhì)子有機溶劑，如甲苯、苯、環(huán)己烷、四氫呋喃、苯曱醚、氯苯及它們的混合物。曱苯和乙苯或兩者的混合物為優(yōu)選的溶劑。當為混合物的情況時，甲苯與乙苯的v/v比例為1:5至1:1，優(yōu)選1:2。在制備式VI化合物的對映選擇性烷基化步驟的優(yōu)選實施方案中，手性氨基醇為奎寧，非-親核鋰堿為二-異丙基氨基化鋰(LDA)，通常為LDA-單(四氫呋喃)復(fù)合物烴溶劑溶液，如環(huán)己烷或乙苯，有機胺或醚添加劑為2-異丙基苯胺(約2當量)或N-苯基-N-千基胺和TMEDA的3:1混合物，溶劑為曱苯，且水在第一次加LDA后加入；另外約2.0至約3.0當量的LDA(為LDA-THF)分兩等份加入。見對照實施例8中的表。當使用兩種有機胺或有機醚添加劑混合物或有機胺和有機醚添加劑混合物時，混合物中添加劑的比例為約1:4至約4:1當量范圍，優(yōu)選約1:3至約3:1當量。在對映選擇性烷基化步驟的優(yōu)選實施方案中，向1.0當量的化合物V、1.2當量的化合物X、2.1當量的奎寧和2.0當量的2-異丙基苯胺的混合物中，先后加入2.1當量的LDA-THF(l-2摩爾乙苯溶液)、0.7當量的水和0.7當量的LDA-THF。將所形成的反應(yīng)混合物的溫度調(diào)節(jié)至15。-40。C之間，并在4-10小時內(nèi)加入第三部分1.3當量的LDA-THF。優(yōu)選方法獲得的式VI化合物的游離堿的對映選擇性為78%-89%e.e.。通過將游離堿VI與至少一當量的手性酸例如N-a-t-Boc-L-天冬酰胺或N-乙?；?L-苯丙氨酸接觸形成的酸加成鹽結(jié)晶，游離堿VI的對映選擇性可進一步提高。在對映選擇性烷基化步驟的更優(yōu)選的實施方案中，將1.0當量的LDA-TDF的乙苯溶液與0.5當量的異丙基苯胺預(yù)-混合。向1.0當量的化合物V、1.1當量的化合物X和1.5當量的奎寧的混合物中，先后加入2.1當量的LDA-THF/2-異丙基苯胺堿復(fù)合物、0.7當量的水和0.7當量的LDA-THF/2-異丙基苯胺堿復(fù)合物。將該混合物的溫度調(diào)節(jié)至15。C-40。C之間，在3-10小時時間內(nèi)加入第三部分1.3當量的LDA-THF/2-異丙基苯胺堿復(fù)合物。該更優(yōu)選的方法獲得的式VI化合物的游離^5威的ee。/。為88%-92%ee。通過將游離石威VI與至少一當量的手性酸例如N-a-t-Boc-L-天冬酰胺或N-乙酰基-L-苯丙氨酸接觸形成的酸加成鹽結(jié)晶，游離堿VI的對映選擇性可進一步提高。該更優(yōu)選的方法使用LDA-THF/異丙基苯胺堿復(fù)合物，為更強的方法，在保持更低雜質(zhì)方面提供更好的控制，且使用更少量的化合物X和第三次加入的LDA-THF/異丙基苯胺堿復(fù)合物。我們發(fā)明的方法是經(jīng)濟的，因為手性氨基醇可以回收并循環(huán)再使用。例如，反應(yīng)經(jīng)HPLC判斷已經(jīng)完成后，反應(yīng)混合物可加入水猝滅，并在約0。C至約5。C的溫度攪拌，以沉淀手性氨基醇，其可以通過過濾來回收。三重還原和溴化步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明為化合物n(通常為異構(gòu)體iia和iib的混合物)轉(zhuǎn)化為化合物in(通常為異構(gòu)體niA和niB的混合物)提供一種新的三重還原方法。三重還原是指ii的硝基還原成相應(yīng)的氨基、酮基還原成羥基和羥基還原成亞甲基。未見報道使用亞磷酸(H3P03)或次磷酸(H3P02)或這兩種酸的組合和Nal用于還原硝基為氨基。用于還原芳族酮的該組合優(yōu)于報道的方法(r"ra/2a/ra"2000,41,7817;/.CVg.C/2em.1993,58,7149)，^Ji方法中使用危險的三價磷元素為試劑。開發(fā)了兩種可供選擇的化合物II轉(zhuǎn)化為化合物IV的方法。第一種稱為兩-鍋(pot)法，在該方法中三重還原產(chǎn)物化合物III以異構(gòu)體IIIA和IIIB的混合物被分離出來，溴化反應(yīng)以獨立步驟進行，得到化合物IV，其以9-氨基-異構(gòu)體IVA和7-氨基-異構(gòu)體IVB的異構(gòu)體混合物被分離出來。第二種方法將兩個步驟合并成一-鍋反應(yīng)，直接從II(為異構(gòu)體IIA和IIB的混合物)制備化合物IV(為異構(gòu)體IVA和IVA的混合物)，沒有分離出III(為異構(gòu)體IIIA和IIIB的混合物)。如美國專利第6,307,048號中所描述方法制備的化合物XIII經(jīng)硝化制備化合物II。在三重還原步驟中，使用亞磷酸的當量量為約2至約8當量，優(yōu)選約3.5至約4.5當量。催化量的堿性碘化物(如Nal或KI，優(yōu)選Nal)或碘為約0.01至約4當量，優(yōu)選約0.05至約0.15當量。優(yōu)選使用堿性碘化物；更優(yōu)選使用碘化鈉(NaI)。氫溴酸的當量量為約6至約32當量，優(yōu)選約13至約19當量。次磷酸的當量量為約1至約5當量，優(yōu)選約2至約3當量。三重還原在溫度范圍為約50°至120。C下進行；優(yōu)選在溫度范圍約100。至ll(TC。三重還原在惰性氣氛下進行，優(yōu)選在氮氣下、在試劑的水性溶劑混合物中進行。在溴化步驟中，溶劑為C廣C3醇和C廣C6鏈烷酸(alkananoicacid)的混合物；優(yōu)選甲醇和乙酸的混合物或乙醇和乙酸的混合物。在兩鍋法中，溴的當量量為約1至約5當量，優(yōu)選約1.5至約2.5當量，最優(yōu)選約1.0至約1.05當量。在一鍋法中，溴的當量量為約1至約5當量，優(yōu)選約1.5至約2.0當量，最優(yōu)選約1.8至約2.5當量。溴化在溫度范圍約0°至約40°下進行，優(yōu)選約10°至約40°C。硝化步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>XIII的硝化提供主要異構(gòu)體9-硝基異構(gòu)體IIA和次要異構(gòu)體7-硝基異構(gòu)體IIB的混合物。該IIA和IIB的混和物用于三重還原步驟。脫氬基步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物IV(為異構(gòu)體IVA和IVB的混合物)的氨基用由亞硝酸鈉(NaN02)與硫酸作用形成的亞硝酸除去，形成二氮鏡鹽，用次磷酸(H3P02)處理該二氮鏡鹽形成化合物V。成脲步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>對于化合物VI的脲化(ureanation)，發(fā)現(xiàn)異氰酸鈉為比常用脲試劑更好的試劑。該試劑需要較低的反應(yīng)溫度并給出比用于以前方法的脲更好的雜質(zhì)情況。成脲步驟在與水混溶的有機溶劑例如乙腈或四氫呋喃(優(yōu)選含有約40%-60%體積水的四氫呋喃)存在下、在溫度范圍為約1(T至約6(TC下進行。氰酸鈉(NaOCN)的當量量為約1至約6當量，優(yōu)選約2.2-2.4當量。碳酸鈉(Na2CO3)的當量量為約0至約1當量，優(yōu)選約0.1-0.3當量。粗品I通過以下步驟純化將其加入四氫呋喃水(以約6:1的比例，v/v)的混合物中形成混懸液，該混懸液加熱至約60。至65。C范圍的溫度直至形成體積A的溶液。將所形成的溶液過濾，并加入約等體積的乙酸乙酯。所形成的溶液在常壓下蒸餾濃縮。將約等體積的乙酸乙酯加至熱有機溶液中，并將所形成的溶液通過在常壓下蒸餾濃縮至約體積A。所得溶液在約1小時時間內(nèi)冷卻至約20°至25。C的溫度，并將該冷卻的溶液在約20°至25。C的溫度再攪拌1小時。所得固體過濾回收，并千燥，優(yōu)選在真空烘箱中、在約55。-65。C干燥，以實質(zhì)上為化學(xué)純形式，即含有小于3%的雜質(zhì)、優(yōu)選小于1%的雜質(zhì)制備化合物I。流程i顯示了本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案。化合物n、in和iv通常以各化合物的7-和9-異構(gòu)體的混合物存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>實施例1化合物ni(異構(gòu)體iiia和iiib的混合物)的制備n02在氮氣下，向裝有機械攪拌、溫度計和冷凝器的1L三頸燒瓶中加入50.0g(0.14mol)化合物II(依照美國專利第6,307,048號12欄第20行至3欄第49行公開的方法制備)、2.0g石典化鈉(13.3mmo1)、45.0g亞磷酸(H3PO3)(0.55mo1)。向該混合物中加入250mL氬溴酸(48%)和50mL水。將所得混懸液加熱至107-1irC，并在該溫度攪4半4hr。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至6(TC并加入40mL(0.30mol)次磷酸(H3PO2)(50。/。)。將反應(yīng)混合物加熱至100-110°C并在該溫度攪拌6hr。將反應(yīng)混合物冷卻至20。C并緩')"曼轉(zhuǎn)移到200mL氫氧化銨和lOOmL甲醇的溶液中，同時保持溫度30。C以下。用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至5.0并將該混懸液在室溫攪拌lh。過濾固體并用50mL水洗滌。固體在真空烘箱中、在6(TC干燥20hr,得到46.9gIII，為一對異構(gòu)體以IIIA:IIIB比例(9異構(gòu)體7異構(gòu)體)為約70:30比例的混合物，94%的HPLC純度和99%的收率。9-氨基-異構(gòu)體IIIA(主要)2,3Hz,1H),7.00(s,1H),6.66(s,1H)'5.14(s,2H),4.10(s,2H),3.05-3.02(m2H),2.97-2.93(m,2H).13CNMR(DMSO-d6)156.5，146,7,143.0,140.1,136.9,136.8,129.6,127.6,118,2,116.2,115.6.7-絲-異構(gòu)體，ll舊:1HNMR(DMSO-d6)8.35(d,J-2.3Hz,1H)'7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H)'HNMR(DMSO-d6)8.34(d'J-2,3Hz,1H),7.77(d,J-6.49(d'J=8.1Hz，1H),5.06，(s，2H0,4.189s、2H)、3.15-3.12(m、2H)、2、89-2.86(m,2H).13CNMR(DMSO-de)157.8,146.9,142,5,139.0,137.1,135.9,126.6,123.3,118.9,118.4'116.7，42.4,29.4,26.7.實施例2化合物IV(異構(gòu)體IVA和IVB的混合物)的制備向30.og實施例i得到的化合物in(為niA和niB的混合物)(hplc純度94%,87.1mmol)在90mL甲醇和30mL乙酸的混懸液中，加入15mL氫溴酸溶液(48。/。)，同時保持溫度在1(TC-20。C之間。向所得溶液中加入4.5mL溴(87.1mmol)，于15。C-20。C之間溫度分次加入溶液中。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌1h，然后于10。C-20。C之間溫度倒入到6.0g的硫代石危酸鈉五水合物的150mL水和60mL氫氧化銨的溶液中。將所得混懸液加熱至40。C并攪拌lh，同時使溫度降回到20°C。過濾固體，用30mL水洗滌并在真空烘箱中于6(TC干燥，得到33.3g化合物IV(為異構(gòu)體IVA和IVB的混合物),HPLC純度為94%和89.0%的收率)。NMR數(shù)據(jù)見實施例3。實施例3一鍋法制備化合物IV(為異構(gòu)體IVA和IVB的混合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>化合物II(為實施例1得到的異構(gòu)體IIIA和IIB混合物)(10g,27.2醒ole)、亞磷酸H3P03(9g,109.8mmol)、碘化鈉(0.4g,2.7腿ole)、氫溴酸(48%)(50mL)和水(10mL)的混合物于105。C加熱攪拌6小時，然后冷卻至約100°C。將次石壽酸H3P02(50%)(8mL,60.6mmole)加入到溶液中，然后于ll(TC加熱約6hr直至用HPLC判斷反應(yīng)完成。將該溶液冷卻至約90°C并加入乙酸(20mL)和乙醇(50mL)，并將該溶液繼續(xù)冷卻至15°C。于15。C-20。C之間溫度向混合物中滴加溴(3.3mL,63.9mmole)，并將混合物再攪拌一小時。以保持溫度在50°C以下的速率緩慢加入氫氧化銨(25。/。)(60mL)。氫氧化銨加完后，混合物于50。C保持一小時。冷卻至25。C后，過濾混合物。收集固體并于5CTC在水(150mL)中以漿狀物處理，再次過濾收集。IV的產(chǎn)量為10.3g(93。/。收率)。1HNMR(DMSOd8):主要產(chǎn)物(9-M-異構(gòu)體WA)8.55(d，J-2.3Hz,1H)，7.92(d,J-2.3Hz,1H〉，7.41(s,1H),5.45(s，2H)，4.70(s,2H),3.10-3.30(m'4H).次要產(chǎn)物(7陽絲-異構(gòu)體IVB)8.58(d,J-2.1,1H),7.99(d,J-2.1,1H),7.55(s,1H〉,5.60(s，2H)，4.69(s,2H),3.10-3.30(m,4H).實施例4脫氨基步驟化合物V的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>于5-10。C之間、通入氮氣下，向劇烈攪拌的100.0g實施例3以異構(gòu)體IVA和IVB混合物得到的化合物IV混合物(93.0%純度，0.231mol)在200mL水中的混懸液中加入300mL98%的硫酸溶液，同時使內(nèi)溫升高到60°C-65°C。將得到的棕色濃溶液冷卻至5°C-10°C。加入次磷酸(400mL,50%H3P02水溶液，3.85摩爾),接著加入亞硝酸鈉(20.3g,0.286摩爾)的100mL水溶液，同時保持溫度在10。C-20。C之間。亞硝酸鈉加畢后，加入1.25mL消泡劑B硅酮乳狀液(J.T.Baker)。將反應(yīng)混合物升溫至20。C-25。C，保持2小時，再于2小時內(nèi)加熱至40。C-45。C之間，并保持4小時。一旦反應(yīng)完成，將所得漿狀物冷卻至-5。C-5。C之間，保持6hr并過濾。濾餅用200mL30。/o的硫酸水溶液洗滌，并于5(TC-6(TC之間溶于1.5L含1%水、1%硫酸和1.3%次磷酸的去氧曱醇溶液中。向得到的棕色溶液中加入10g活性碳(NucharSN)。30分鐘后，將該混合物于50。C-60。C之間通過半英寸的硅藻土墊過濾。將濾液加熱至50。C-60。C之間，并用300mL2:1的三乙胺(1.42摩爾)和甲醇溶液緩'f曼中和，直至溶液pH值高于9(用水濕pH試紙)。將得到的漿狀物于1小時內(nèi)冷卻至0-5。C之間，保持2小時并過濾。濾餅用曱醇洗滌，于6(TC-65。C真空干燥，得到73g化合物V(8-氯-3,10-二溴-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚[l,2-b]吡啶)，為淺黃色固體，82%收率；mp:163-164。C。1HNMR(CDCIs):S8.38(d，J-2.0Hz,1H)，7.46(d'J-2.0Hz,1H),7.44(d,J-2.0Hz,化)，7.14(d，J=2.0Hz,1H)'4,45(s,2H)，3.10-3.20(m,4H)'13CNMR(CDCI3):S154.1,148.5,143.9,141.7,137.2,135.8,133.9,131.6，128.7，125.5,119.8,41.7,32.9,32,7.元素分析計算值CwHK)Br2CIN:C,43.37;H，2.58;N，3.61;Br,41.31;CI,9.17;;實測值C,43.33;H,2.66;N,3.69;Br，41,06;CI,9.11.實施例5手性烷基化步驟V,N-t-Boc-L曙天冬酰胺向奎寧(175.0g,539.4mmol,2.1摩爾當量)、8-氯-3,10-二溴-6,ll-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[l,2-b]吡啶-ll-基(化合物V,100.0g,258.1mmol,1.0摩爾當量，從實施例4獲得)和實施例4所得l-(N-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌咬基)乙?；?4-甲磺酰氧基-哌啶(X,125.0g,309.0mmo1,1.2摩爾當量)懸浮在乙苯(600mL)和甲苯(400mL)混合物中的混合物中加入2-異丙基苯胺(73.1mL,70.8g,523.9mmo1,2.0摩爾當量)。所得混懸液脫氣并通入氮氣三次以除去任何溶解的氧。保持混合物溫度在15°-25°C之間時，緩慢加入1.0-2.2摩爾濃度的二異丙基氨基化鋰單(四氫呋喃)復(fù)合物的乙苯、環(huán)己烷或曱苯溶液直至反應(yīng)混合物變成深紅色(典型地為539.4mmo1,2.1摩爾當量)。然后加入水(3.34mL,3.3g,185.8mmo1,0.7摩爾當量)，反應(yīng)混合物從深紅色變成黃橙色。再次在保持反應(yīng)混合物溫度在15。-25。C之間時，緩慢加入第二部分1.0-2.2摩爾濃度的二異丙基氨基化鋰單(四氬呋喃)復(fù)合物的乙苯、環(huán)己烷或曱苯溶液直至反應(yīng)混合物又變成深紅色(典型地為185.8mmo1,0.7摩爾當量)。然后將混合物的溫度調(diào)節(jié)至15。-40。C之間，經(jīng)過4-10小時時間，加入第三部分1.0-2.5摩爾濃度的二異丙基氨基化鋰單(四氫呋喃)復(fù)合物的乙苯、環(huán)己烷或甲苯溶液(335.5mmo1,1.3摩爾當量)。在15。-40。C之間再攪拌1小時后，混合物冷卻至O-l(TC之間，加入水(300mL)猝滅，并再攪拌4-6小時以沉淀奎寧。過濾后，分層，并用幾份2NHC1洗滌有機層，直至pH在2以下。當保持溫度在15。-25。C之間時，將6NHCl(400mL)加至所得有機層中。攪拌一至兩小時后，混合物用水(300mL)稀釋并冷卻至0°-10°C之間。分層，含有產(chǎn)物的酸性水層保持在0。-10。C之間。余下有機層用碳酸氫鈉水溶液中和并棄去。在獨立的反應(yīng)容器中，將新鮮的甲苯(1000mL)和氫氧化鈉水溶液(450mL25%w/v，或270mL40。/。w/v)合并。然后將該酸性產(chǎn)物水層纟爰慢加入，同時保持混合物溫度在0。-30。C之間。檢查最終混合物的pH,確保pH在13以上，混合物再在20。-25。C之間保持一小時。分層，然后用稀碳酸鉀溶液(500mL5。/。w/v)洗滌現(xiàn)在含有產(chǎn)物的有機相，并分開。有機相真空濃縮至約500mL。在獨立的反應(yīng)容器中，將N-oc4-Boc-L-天冬酰胺(56.0g,241.2mmo1,0.9摩爾當量)懸浮在曱苯(582mL)和曱醇(48mL)的混合物中。將該漿狀物加熱至55。C-65。C之間。將部份濃產(chǎn)物(VI)溶液(7。/。-20。/。)在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至溫N-oc-t-Boc-L-天冬酰胺漿狀物中。在獨立的容器中，制備先前產(chǎn)物(VI,N-oc-t-Boc-L-天冬酰胺)樣品(l.8g,2.17mmo1，0.008摩爾當量)在曱苯(20mL)中的漿狀物，然后轉(zhuǎn)移至溫N-cx-t-Boc-L-天冬酰胺漿狀物中。剩下的濃產(chǎn)物(VI)溶液(80%-93%)在兩小時內(nèi)加至結(jié)晶混合物中，同時保持溫度在55。C-65。C之間，期間產(chǎn)物從混合物中結(jié)晶析出。濃縮產(chǎn)物(VI)溶液后曱苯(50mL)沖洗。該混合物在55。C-65。C再保持30分鐘，然后冷卻至20°-25匸保持一小時。過濾分離產(chǎn)物(VI,N-a-t-Boc-L-天冬酰胺)并用甲苯(600mL)洗滌。干燥后，典型收率為75%-82%,和ee值為98.0%-99.5%ee。1HNMR(400MHz,CDCl3):S(ppm)9.58(bs,1H),8.41(s，1H)，7.52(t，J-2.8Hz,1H),7.47(t，J=2.0Hz,1H),7.11(t,J-2.6Hz，1H)，6.81(bs,1H),6.30(bs,1H)，5.92(d，J-6.4Hz,1H)'4.86(dd,J,-5.5Hz,J2-10.3Hz,1H),4.53(m,1H),4,18(m,1H),3,80(t,J=13.8Hz,1H)，3.59(tt，力-4.6Hz，A-13.8Hz，1H)，3.37(m,2H),3.24(dt,山-4.2Hz，J2=17.6Hz,1H),2.95(t,J-15.8Hz，1H〉,2.79(m,5H),2.66(dd,J，-4.1Hz;14,7Hz，1H)'2,36(m,2H),2.25(t，J-6.2Hz,2H),2,07(bs，1H),1.85(m,2H),1.39(m，16H).實施例61(粗品)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在20°C-25°C，向?qū)嵤├?所得VI(N4-BocL-天冬酰胺鹽)(lOg,12.1匪o1)、NaOCN(1.8g,27.7mmol)、Na2CO3(0.3g,2.4腿ol)和四氬呔喃(THF)(40mL)的混合物中加入水(20mL)。所得混懸液在40。C-50。C攪拌4hr直至反應(yīng)完成。將正丁醇(n-BuOH)(50mL)和水(50mL)加至溶液中并將混合物冷卻至20。C-25。C。將混合物攪拌10分鐘。分離出水層并用n-BuOH(30mL)再次萃取。合并的有機層用水洗滌兩次。有機層在40。C用活性炭處理。過濾后，有機溶液真空濃縮至30mL,加入甲基4又丁基醚(70mL)，將混合物冷卻至0-5。C結(jié)晶。過濾收集固體并干燥，得到7.3g粗品I(95%收率)。Mp.222國223。C。〉A(chǔ)^I粗品IN畫t國BocL-天冬酰胺實施例7粗品I的結(jié)晶粗品I向裝有機械攪拌和冷凝器的2L燒瓶中加入50.0g實施例6所得粗品I和250mL四氬呋喃。攪拌下加入40mL水。將該混懸液加熱至60°-65。C直至獲得完全的溶液。在50。-60。C過濾該溶液并用25mL四氬呋喃沖洗。加入250mL乙酸乙酯并常壓蒸餾將該溶液濃縮至250mL體積。加入200mL乙酸乙酯并常壓濃縮該混合物至250mL體積。將該混合物在1小時內(nèi)冷卻至20。-25。C,然后在20。-25。C攪拌lh。將所得固體過濾，用25mL乙酸乙酯洗滌，在真空烘箱中55。-65。C千燥，得到48.0g化合物I(96%收率，>99%化學(xué)純和>98°/(^)。1HNMR(CDCI3)58.38(d,J=2.2Hz,1H),7.48(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7-43(d,J-2.0Hz'1H),7.08(d,J=2.2Hz,化)，4.82,(dd,J=10.3，4.2Hz，1H)，4.53,(t,J-7.4Hz,1H),4.34(s，2H),3.90-3.70(m,3H)，3.55(tt,J-13.8,4.3Hz,1H),3.20(dt,J-17.6,4.2Hz,1H)，2.95-2.82(m，1H),2.80-2,70(m,4H),2.37-2.30(m,2H),2.20-2.15(m,2H)'2.00-1.95(m.1H)，1.70(d.J-12.8Hz,2H)，1.48-1.00(m,6H).13CNMR(CDCI3,兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)169.5,158.3,155.1,155.0，146.8,144.1,144.1，137.8,137.7,136.3,136.2,132.4，130.4'129.8,129.7,126.7，126.7'118.8.58.3'58.2.45.4,45.3,43.9.41.4,41.2,40.8,39.0,38.9,33.1,32.7，32.0,31.8,31.4,31.3,30.8,,30.6,元素分析計算值C27H31Br2CIN402:C'50.76:H，4,89;N，8.77.實測值C,50,84;H'4.77;N,8.73.比較實施例8按美國專利第6,307,048號實施例6方法，不同之處在于改變了堿，且在對映選擇性烷基化步驟期間加入下表所列有機胺或醚添加劑。向1.0當量V、1.2當量X、2.1當量奎寧和表中所列用于比較實施例8的有機胺或醚添加劑的混合物中，依次加入2.1當量LDA-THF(l-2摩爾的乙苯溶液)、0.7當量水和0.7當量LDA-THF(l-2摩爾的乙苯溶液)。調(diào)節(jié)溫度至15。-40。C之間。分離式VI的t-Boc化合物并測定。/。ee值。有機添加劑的量在1-3當量之間變化。t-Boc保護基可通過酸水解(例如用20%H2S04，如美國專利第6,307,048號實施例6所述)脫去形成游離堿，即其中R!為氫的式VI化合物。游離堿的對映選擇性(報道在下表)可通過式VI化合物的游離堿與至少一當量的手性有機酸例如N-a-t-Boc-L-天冬酰胺或N-乙?；?L-苯丙氨酸接觸形成的酸加成鹽結(jié)晶來進一步提高。比較實施例8的表<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>注l.LDA二二異丙基氨基化鋰2.TMEDA二四曱基乙二胺3.ee。/?；谄渲?amp;為H的式VI的游離^4測定實施例9以LDA單(四氬吹喃)-2-異丙基笨胺堿復(fù)合物進行對映選擇性烷基化VIN-t-Boc-L-天冬酰胺LDA-單THF/2-異丙基苯胺堿復(fù)合物的制備在0。-10。C,向LDA(1.0-2.2摩爾濃度的二異丙基氨基化鋰單(四氫呋喃)復(fù)合物的曱苯或環(huán)己烷或乙苯溶液)溶液(169ml2M濃度)中滴加入2-異丙基苯胺(amiline)(23.4mL,180mmole)。加入過程中控制溫度在20-25。C以下。將混合物攪拌10分鐘后，準備進行以下烷基化反應(yīng)。烷基化反應(yīng)向奎寧(42.0g,129.5腿o1,2.1摩爾當量)、8-氯-3,10-二溴-6,ll-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[l,2-b]吡啶-ll-基(V,24.0g,61.9腿o1,1.0摩爾當量)(化合物V)和l-(N-[(叔丁氧基)羰基]-4-哌咬基)乙?；?4-曱磺酰氧基-哌啶(X,30.0g,74.2mmo1,1.2摩爾當量)的混合物中加入乙苯(144mL)和曱苯(96mL)。所得混懸液脫氣并通入氮氣三次以除去任何溶解的氧。當保持混合物溫度在15。-25t:之間時，緩慢加入上面制備的LDA溶液的溶液直至反應(yīng)混合物變成深紅色(74mL,2.1摩爾當量)。然后加入水(0.8mL,44.4mmo1,0.7摩爾當量)，反應(yīng)混合物從深紅色變成黃橙色。再次在保持反應(yīng)混合物的溫度在15。C-25。C之間時，》爰'f曼加入第二部分上面制備的LDA溶液直至反應(yīng)混合物又變成深紅色(24mL,0.7摩爾當量)。然后將混合物的溫度調(diào)節(jié)至15。-40。C之間，經(jīng)過2-10小時時間，加入第三部分上面制備的LDA溶液(46mL,1.3摩爾當量)。在15-4(TC之間再攪拌l小時后，將混合物冷卻至0-10。C之間，加入水(75mL)猝滅，并再攪拌4-6小時以沉淀奎寧。過濾后，分層，并用幾份2NHC1洗滌有機層直至pH在2以下。當保持溫度在15。-25。C之間時，將6NHCl(96mL)加至所得有機層中。攪拌一至兩小時后，混合物用水(72mL)稀釋并冷卻至0。-10。C之間。分層，含產(chǎn)物的酸性水層保持在0。-10。C之間。余下的有機層用碳酸氫鈉水溶液中和并棄去。在獨立的反應(yīng)容器中，將新鮮的曱苯(240mL)和氫氧化鈉水溶液(108mL25%w/v,或65mL40。/。w/v)混合。然后將該酸性產(chǎn)物水層緩慢加入，同時保持混合物溫度在0。-30。C之間。檢查最終混合物的pH,確保pH在13以上，混合物再在20。-25。C之間保持一小時。分層，并機相真空濃縮至約120mL濃產(chǎn)物(VI)溶液。從該濃產(chǎn)物溶液中分離出游離堿(VI)樣品，并干燥。成鹽前游離堿(VI)的選擇性為84%-87%ee。在獨立的反應(yīng)容器中，將N-oc-t-Boc-L-天冬酰胺(13.2g,57.9薩o1,0,9摩爾當量)懸浮在曱苯(155mL)和曱醇(8.7mL)混合物中。將該漿狀物加熱至55-65。C之間。將部份濃產(chǎn)物(VI)溶液(7。/。-20。/。)在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至溫的N-a-t-Boc-L-天冬酰胺漿狀物中。在獨立的容器中，制備先前的產(chǎn)物(VI,N-oc4-Boc-L-天冬酰胺)樣品(0.4g,0.5匪o1,0.008摩爾當量)在曱苯(5mL)中的漿狀物，然后轉(zhuǎn)移至溫的N-a-t-Boc-L-天冬酰胺漿狀物中。剩下的濃產(chǎn)物(￥1)溶液(80%-93%)在兩小時內(nèi)加至結(jié)晶混合物中，同時保持溫度在55-65。C之間，期間產(chǎn)物從混合物中結(jié)晶析出。濃縮產(chǎn)物(VI)溶液，然后甲苯(12mL)沖洗。該混合物在55-65。C再保持30分鐘，然后冷卻至20。-25。C保持一'J、時。過濾分離產(chǎn)物(VI,N-a-t-Boc-L-天冬酰胺)并用甲苯(144mL)洗滌。干燥后，典型收率為75%-82%,且選擇性為98.0%-99.5%ee。，HNMR(400MHz,CDCI3):S(ppm)9,58(1H，bs);8.41(1H,s);7.52(1H,t，J-2.8Hz);7.47(1H,t,J-2.0Hz》;7.11(1H,t,J-2.6Hz);6.81(1H,bs);6.30(1H,bs);5.92(1H,d,J-6.4Hz);4.86(1H,dd，A-5.5Hz,/2-10,3Hz);4.53(1H,m);4,18(1H,m);3.80(1H,t,J=13.8Hz);3.59(1H,tt,山=4.6Hz,J2=13.8Hz);3.37(2H,m);3.24(1H，dt,J，-4.2Hz,J2-17.6Hz);2.95(1H,t,J-15.8Hz);2.79(5H,m);2.66(1H，dd，^-4,1Hz;J2-14.7Hz〉；2.36(2H,m);2.25(2H,t,J-6.2Hz);2.07(1H,bs);1.85(2H,rn);1.39(16H，m).權(quán)利要求1.一種制備式IVA和IVB表示化合物的方法id="icf0001"file="S2008101081458C00011.gif"wi="93"he="30"top="57"left="63"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述方法包括以下步驟將式IIA和IIB表示化合物id="icf0002"file="S2008101081458C00012.gif"wi="97"he="64"top="102"left="62"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在至少催化量的碘化鈉、氫溴酸存在下與至少約一當量的亞磷酸在水中接觸，形成反應(yīng)混合物，向所形成的反應(yīng)混合物中加入至少約一當量的次磷酸，并繼續(xù)接觸足以形成包含式IIIA和IIIB表示化合物的反應(yīng)混合物的時間，然后在有機酸和低級鏈烷醇存在下，將所得反應(yīng)混和物與至少約一當量的溴接觸，形成包含式IVA和IVB表示化合物的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種制備式IVA和IVB表示化合物的方法，所述方法包括以下步驟將式IIA和IIB表示化合物在至少催化量的碘化鈉、氫溴酸存在下與至少約一當量的亞磷酸在水中接觸，形成反應(yīng)混合物，向所形成的反應(yīng)混合物中加入至少約一當量的次磷酸，并繼續(xù)接觸足以形成包含式IIIA和IIIB表示化合物的反應(yīng)混合物的時間，然后在有機酸和低級鏈烷醇存在下，將所得反應(yīng)混和物與至少約一當量的溴接觸，形成包含式IVA和IVB表示化合物的混合物。文檔編號C07D221/16GK101289425SQ20081010814公開日2008年10月22日申請日期2003年10月1日優(yōu)先權(quán)日2002年10月3日發(fā)明者A·S·金-米德,J·M·?？藸柼?M·波伊里耶,T·K·蒂魯文加達姆,吳光中,峰梁,鄒難非,星陳,黃以誠申請人:先靈公司