專(zhuān)利名稱(chēng):非對(duì)映選擇性合成核苷的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及非對(duì)映選擇性制備旋光順式核苷以及核苷類(lèi)似物和衍生物的方法,其中可以高旋光純度并可立構(gòu)控制合成要求順式核苷或核苷類(lèi)似物或衍生物的給定對(duì)映體。本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法的新中間體。
核苷及其類(lèi)似物和衍生物是重要的一類(lèi)治療藥劑,如大量核苷對(duì)逆病毒,如人免疫缺陷病毒(HIV),肝炎B病毒(HBV)和人T-淋巴病毒(HTLV)具有抗病毒活性(PCT Publication WO89/04662和European Patent Publication 0349242 A2)。核苷中3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)和2′,3′-二脫氧胞苷(DDC)。
大多數(shù)核苷和核苷類(lèi)似物和衍生物中含至少2個(gè)手性中心(式(A)中示為*)并以?xún)蓪?duì)旋光異構(gòu)體存在(即順式構(gòu)型2個(gè)和反式構(gòu)型2個(gè))。但一般只有順式異構(gòu)體具有有效的生物活性。
不過(guò)相同順式核苷的不同對(duì)映體具有不同的抗病毒活性,可見(jiàn)于M.M.Mansuri et al.,“Preparation of The Geometric Isomers of DDC,DDA,D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents”,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1(1),pp.65-68(1991),因此用通常的手段比較經(jīng)濟(jì)地立構(gòu)選擇性合成生物活性順式核苷對(duì)映體是一項(xiàng)重要的目標(biāo)。
大多數(shù)制備旋光核苷及其類(lèi)似物和衍生物的已知方法均是改性天然(即旋光)核苷,其中采用還原法,如脫氧或自由基引發(fā)還原而變換堿基或變換糖,可見(jiàn)于C.K.Chu et al.,“General Synthesis of 2′,3′-Dideoxynucleosides And 2′,3′-Didehydro-2′,3′-Dideoxynucleosides,”J.Org.Chem.,54,pp.2217-2225(1989)。這些轉(zhuǎn)化法需要多步驟,包括引入保護(hù)基和脫保護(hù)基并且常常是收率低,而且其中以初始核苷的旋光性開(kāi)始并一直保持,因此這些方法制成的核苷僅限于天然核苷對(duì)映體的特定類(lèi)似物。另外這些方法要求獲得天然核苷,這通常又是昂貴的原料。
其它制備旋光核苷的已知方法僅限于向堿基加糖的糖基化法,其中得到的肯定是順式和反式異構(gòu)體的異頭混合物,這要求進(jìn)行煩瑣的分離并且導(dǎo)致所需生物活性順式核苷的收率低。而改進(jìn)的旨在只產(chǎn)出順式核苷的糖基化法要求將2′-或3′-取代基加到糖中,其中因2′-或3′-取代基僅用于控制一種構(gòu)型(2′-或3′-取代基對(duì)4′-取代基呈反式構(gòu)型時(shí))的順式核苷合成,所以需要多步驟才能將該取代基引入適當(dāng)構(gòu)型中,而且糖基化后必須除去2′-或3′-取代基,這又要求增加步驟,可見(jiàn)于L.Wilson和D.Liotta,“A General Method For Controlling Stereochemistry In The Synthesis of 2′-Deoxyribose Nucleosides”,Tetrahedron Lett.,31,pp.1815-1818(1990)。此外,為獲得旋光純核苷產(chǎn)品,初始糖必須是旋光純的,這又要求一系列耗時(shí)的合成和提純步驟。
本發(fā)明即可克服現(xiàn)有技術(shù)的這些困難和缺陷,其中提出式(Ⅰ)旋光順式核苷以及核苷類(lèi)似物和衍生物制備方法。
其中W為O,S,S=O,SO2,NZ或CH2;
X為O,S,S=O,SO2,NZ,CH2,CHF,CH,CHN3或CHOH;
Y為O,S,CH2,CH,CHF或CHOH;
Z為氫,羥基,烷基或酰基;
R1為氫或?;?和R2為漂呤或嘧啶堿或其類(lèi)似物或衍生物;
只是Y為CH2和X為O,S,S=O或SO2時(shí),W不為O,S,S=O或SO2。
本發(fā)明方法包括用式(Ⅱ)化合物的單一對(duì)映體使所需嘌呤或嘧啶堿或其類(lèi)似物或衍生物糖基化步驟
其中R3為取代羰基或羰基衍生物,而L為離去基。糖基化用式(Ⅲ)路易斯酸完成
其中R5,R6,R7和R8定義如下,還原所得中間產(chǎn)物而得式(Ⅰ)核苷或核苷類(lèi)似物或衍生物。
本發(fā)明方法優(yōu)點(diǎn)是不用昂貴的原料,煩瑣的加保護(hù)基和脫保護(hù)基或加入并去除2′-或3′-取代基的步驟即可制成式(Ⅰ)核苷(或其類(lèi)似物或衍生物),而且收率高,純度高和旋光特異性高,并且通過(guò)選取適當(dāng)原料還可容易地控制核苷的立體異構(gòu)構(gòu)型。
以構(gòu)型和非對(duì)映選擇性方式制備旋光化合物的本發(fā)明方法中,采用以下定義R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類(lèi)似物或衍生物。
嘌呤或嘧啶堿是天然核苷中發(fā)現(xiàn)的,其類(lèi)似物為與該天然堿類(lèi)似的堿,表現(xiàn)在其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于該天然堿(原子種類(lèi)及其排序),但又具有其它性能或缺乏天然堿的某些功能,其中包括氮原子取代CH基所得類(lèi)似物,如5-氮嘧啶(如5-氮胞嘧啶)或相反(如7-脫氮嘌呤,如7-脫氮腺嘌呤或7-脫氮烏嘌呤)或兩者(如7-脫氮-8-氮嘌呤),而這些堿或類(lèi)似物的衍生物指如環(huán)取代基,脫環(huán)取代基或用本專(zhuān)業(yè)已知的常見(jiàn)取代基,如鹵素,羥基,氨基,C1-6烷基改性的堿,總之,這些嘌呤或嘧啶堿,其類(lèi)似物和衍生物是本專(zhuān)業(yè)人員眾所周知的。
“核苷類(lèi)似物或衍生物”指以下述方法之一或其組合加以改性的核苷堿改性,如加取代基(如5-氟胞嘧啶)或用等排基取代一個(gè)基(如7-脫氮腺嘌呤);糖改性,如用任何基團(tuán),包括氫取代C-2和C-3羥基(如2′,3′-二脫氧核苷);用雜原子代換任何環(huán)CH基或環(huán)氧;變換糖基與堿基的位置(如糖中N-1位常連的嘧啶堿基可例如連在N-3或C-6位并且常連在N-9位的嘌呤可例如連在N-7位);變換堿基與糖基的位置(如堿基可連在糖中C-2位,如異DDA)或變換糖-堿連接方式的構(gòu)型(如順式或反式構(gòu)型)。
R3為用氫,羥基,三烷基甲硅烷基,三烷基甲硅烷氧基,C1-30烷基,C1-30芳烷基,C1-30烷氧基,C1-30胺(伯,仲或叔),C1-30硫羥,C6-20芳基,C1-20烯基,C1-20炔基取代的羰基;C1-6烷基或C6-20芳基取代的1,2-二羰基,如
;C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐,如
氮上用氫,C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1-10二烷基氨基或碳上用氫,C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿;用羥基,C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C=S);羰基的同系物,如
硫代羰基的同系物,如
或偶氮甲堿的同系物,如
。
優(yōu)選取代羰基/羰基衍生物為烷氧羰基,如甲氧羰基,乙氧羰基,異丙氧羰基,叔丁氧羰基和
氧羰基;羧基,二乙基碳化二亞胺;吡咯烷酰胺;甲基酮和苯基酮,更優(yōu)選取代羰基/羰基衍生物為酯和羧基,最優(yōu)選為酯。
R4為手性輔助劑,用以標(biāo)明外消旋混合物化學(xué)解析所用非對(duì)稱(chēng)分子,其中可有一個(gè)手性中心,如甲基芐基胺,或幾個(gè)手性中心,如
醇。手性輔助劑的目的是,一旦引入原料,就可簡(jiǎn)單分離所得非對(duì)映混合物,可見(jiàn)于例如J.Jacques et al.,Enantiomers,Racemates And Resolutions,pp.251-369,John Wiley & Sons,New York(1981)。
R5,R6和R7分別選自氫,C1-20烷基(如甲基,乙基,叔丁基),必要時(shí)由鹵素(F,Cl,Br,I),C1-6烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)取代;C7-20芳烷基(如芐基),必要時(shí)由鹵素,C1-20烷基或C1-20烷氧基取代(如對(duì)甲氧芐基);C6-20芳基(如苯基),必要時(shí)由鹵素,C1-20烷基或C1-20烷氧基取代;三烷基甲硅烷基;鹵素(F,Cl,Br,I)。
R8選自鹵素(F,Cl,Br,I);C1-20磺酸酯,必要時(shí)由鹵素取代(如三氟甲磺酸酯);C1-20烷基酯,必要時(shí)由鹵素取代(如三氟乙酸酯);多價(jià)鹵化物(如三碘化物);式(R5)(R6)(R7)Si的三取代甲硅烷基(R5,R6和R7如上);飽和或不飽和硒酰C6-20芳基;取代或非取代C6-20芳基亞磺酰基;取代或非取代C1-20烷氧烷基和三烷基甲硅烷氧基。
L為“離去基團(tuán)”,即可在有或無(wú)路易斯酸存在下與適當(dāng)嘌呤或嘧啶堿反應(yīng)時(shí)去除的原子或基團(tuán),適宜離去基包括酰氧基,烷氧基,如烷氧羰基,如乙氧羰基;鹵素,如碘,溴,氯或氟;酰氨基;疊氮基;異氰酸根合;取代或非取代飽和或不飽和烴硫基,如甲硫基或苯硫基;取代或非取代飽和或非飽和硒基,亞硒基或硒酰基化合物,如苯基硒或烷基硒。
適宜離去基團(tuán)還可為-OR,其中R為取代或非取代飽和或不飽和烷基,如C1-6烷基或烯基;取代或非取代脂族或芳族酰基,如C1-6脂肪酰基,如乙?;腿〈蚍侨〈减;绫郊柞;?取代或非取代飽和或不飽和烷氧或芳氧羰基,如碳酸甲酯和碳酸苯酯;取代或非取代磺酰咪唑;取代或非取代脂族或芳族氨基羰基,如氨基甲酸苯酯;取代或非取代烷基亞氨酸酯,如三氯乙酰氨酸酯;取代或非取代飽和或不飽和膦酸酯,如二乙基膦酸酯;取代或非取代脂族或芳族亞磺酰基或磺?;?,如甲苯磺酸酯;或氫。
本文中“烷基”為取代(用鹵素,羥基或C6-20芳基)或非取代直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-30,優(yōu)選C1-6烴基。
“烯基”和“炔基”指取代(用鹵素、羥基或C6-20芳基)或非取代直鏈,支鏈或環(huán)狀并含至少一個(gè)不飽和鍵的C1-20,優(yōu)選C1-5烴基(如烯丙基)。
“烷氧基”指經(jīng)氧原子與鄰近元素共價(jià)結(jié)合的取代或非取代C1-30,優(yōu)選C1-6烷基(如甲氧基和乙氧基)。
“胺”指經(jīng)氮原子與鄰近元素共價(jià)結(jié)合的C1-30,優(yōu)選C1-12烷基,芳基,烯基,炔基或芳烷基(如吡咯烷),包括伯,仲,叔胺和季銨鹽。
“硫羥”指經(jīng)硫原子與鄰近元素共價(jià)結(jié)合的C1-30,優(yōu)選C1-6烷基,芳基,芳烷基,烯基或炔基(如硫甲基)。
“芳基”指可由至少一個(gè)雜原子(如N,O或S)并含至少一個(gè)苯型環(huán)的C6-15碳環(huán)基(如苯基和萘基)。
“芳烷基”指經(jīng)烷基與鄰近原子結(jié)合的芳基(如芐基)。
“烷氧烷基”指經(jīng)烷基與鄰近基團(tuán)結(jié)合的烷氧基(如甲氧甲基)。
“芳氧基”指經(jīng)氧原子共價(jià)結(jié)合的取代(用鹵素,三氟甲基或C1-5烷氧基)或非取代芳基(如苯氧基)。
“酰基”指來(lái)自羧酸并代替-OH基的取代(用鹵素(F,Cl,Br,I),C6-20芳基或C1-6烷基)或非取代的基,同于其相關(guān)酸,?;蔀橹宓?,芳族的,可被取代(用鹵素,C1-5烷氧烷基,硝基或O2)或未被取代,不管其分子中另一部分結(jié)構(gòu)如何,官能團(tuán)性能仍基本保持不變(如乙酰基,丙?;?,異丁酰基,新戊?;?,己?;?,三氟乙?;纫阴;铜h(huán)己?;?。
本發(fā)明方法的關(guān)鍵特征是用取代羰基或羰基衍生物作為R3,而不是象現(xiàn)有技術(shù)中那樣用保護(hù)的羥甲基。出人意料的是,將式(Ⅲ)路易斯酸加入甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿和式(Ⅱ)糖化合物的混合物中時(shí),取代羰基或羰基衍生物并不象本專(zhuān)業(yè)人員已期望的那樣會(huì)在路易斯酸中裂開(kāi)。相反,在式(Ⅵ)中間產(chǎn)物中的取代羰基/羰基衍生物會(huì)迫使嘌呤或嘧啶堿基(R2)加入相對(duì)于取代羰基/羰基衍生物基呈順式的構(gòu)型中。沒(méi)有與C4′連接的取代羰基或羰基衍生物(如在用羥甲基時(shí)),第4步所述偶合過(guò)程會(huì)形成順式和反式異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明方法的另一關(guān)鍵特征是選擇路易斯酸,式(Ⅰ)化合物制備過(guò)程中所用路易斯酸如下式(Ⅲ)
其中R5,R6,R7和R8如上。這些路易斯酸可就地生成或用本專(zhuān)業(yè)任何已知方法制得(如見(jiàn)于A.H.Schmidt,“Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis”,Aldrichimica Acta,14,PP.31-38(1981)。
本發(fā)明中優(yōu)選路易斯酸為碘代三甲基硅烷和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。優(yōu)選R5,R6和R7為甲基或碘,更優(yōu)選為甲基。優(yōu)選R8為碘,氯,溴或磺酸酯,更優(yōu)選為碘和三氟甲磺酸酯。
本發(fā)明優(yōu)選方法中,式(Ⅱ)糖的順式和反式異構(gòu)體可分級(jí)結(jié)晶分開(kāi)并選出要求構(gòu)型異構(gòu)體。
所選順式或反式異構(gòu)體可按化學(xué)法用手性輔助劑解析。純手性輔助-糖非對(duì)映體可在路易斯酸存在下偶合到甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿上而得順式構(gòu)型的旋光核苷,再還原成式(Ⅰ)核苷。
流程1A和1B示出了適用于式(Ⅰ)任何核苷的優(yōu)選方法。
流程1A和1B中各步簡(jiǎn)述如下步驟1式(Ⅳ)初始羰基糖可按本專(zhuān)業(yè)任何已知方法制得(可見(jiàn)于例如Farina and Benigni,“A New Synthesis of 2,3′-Dideoxy-nucleosides For Aids Chemotherapy”,Tetrahedron Letters,29,PP.1239-1242(1988)and M.Okabe et al.“Synthesis Of The Dideoxynucleosides ddC and CNT From Glutamic Acid,Ribonolactone and Pyrimidine Bases”,J.Org.Chem.,53,pp.4780-4786(1988).該初始化合物中的羰基可用適當(dāng)還原劑,如disiamylborane化學(xué)選擇還原而得式(Ⅴ)順式和反式異構(gòu)體,其中順式異構(gòu)體一般少于反式異構(gòu)體。
步驟2式(Ⅴ)中間體中的羥基易于用本專(zhuān)業(yè)已知的任何方法轉(zhuǎn)化成離去基而得式(Ⅱ)新中間體(可見(jiàn)于例如T.W.Greene Protective Groups In Organic Synthesis,PP.50-72,John Wiley & Sons,New York(1981))。該異頭混合物可分級(jí)結(jié)晶分成兩種構(gòu)型的異構(gòu)體,可調(diào)節(jié)溶劑而選取順式或反式異構(gòu)體(可見(jiàn)于例如D.J.Pasto和C.R.Johnson,“Organic Structure Determination,PP.7-10,Prentice-Hall,Inc.,New Jersey(1969)。
步驟3式(Ⅱ)的順式(流程(A)或反式(流程1B)異構(gòu)體用手性輔助劑(R4)化學(xué)解析。適宜手性輔助劑為高旋光純度可易于得到鏡像的物質(zhì),如d-或1-
醇。所得式(Ⅵ)非對(duì)映體易于分級(jí)結(jié)晶分開(kāi)。另一方面,該順式或反式異構(gòu)體又可酶法或用本專(zhuān)業(yè)的其它方法解析(可見(jiàn)于例如Jacques et al.,
“Enantiomers,Racemates And Resolutions,PP.251-369,John Wiley & Sons,New York(1981)。非對(duì)映體(Ⅵ,Ⅶ或Ⅰ)的旋光純度可經(jīng)手性HPLC法,特殊的旋轉(zhuǎn)測(cè)定法和NMR技術(shù)確定。若要求相反的對(duì)映體,可用初始手性輔助劑鏡像獲得。例如,若手性輔助劑d-
醇制得(+)對(duì)映體核苷,則其鏡像1-
醇可制成(-)對(duì)映體。
步驟4前述甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)嘌呤或嘧啶堿或其類(lèi)似物或衍生物可在式(Ⅲ)路易斯酸,如碘三甲基硅烷(TMSI)或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)存在下用所得純非對(duì)映體糖基化而得式(Ⅶ)順式構(gòu)型核苷,該核苷為旋光性的并且基本上無(wú)相應(yīng)反式異構(gòu)體(即含不多于25%,優(yōu)選不多于10%,更優(yōu)選不多于5%反式異構(gòu)體)。該步驟中式(Ⅵ)中間體可偶聯(lián)到嘌呤或嘧啶堿上而達(dá)到更高的順式異構(gòu)體收率。嘧啶堿的優(yōu)選甲硅烷基化劑為叔丁基二甲基甲硅烷基triflate。高碳叔丁基據(jù)信可通過(guò)弱化路易斯酸和甲硅烷基化嘧啶堿之間的相互作用而提高收率。步驟4中的優(yōu)選試劑混合方法是先將式(Ⅵ)的手性輔助糖加入甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿中,然后將式(Ⅲ)的路易斯酸加入該混合物中。
步驟5步驟4所得順式核苷可用適當(dāng)還原劑還原而除去手性輔助劑并得到式(Ⅰ)特定立體異構(gòu)體,其絕對(duì)構(gòu)型對(duì)應(yīng)于式(Ⅶ)核苷中間體。如流程1所示,步驟2中所得順式(流程1A)或反式(流程1B)異構(gòu)體可制成順式最終產(chǎn)物。
流程2示出了非對(duì)映選擇性合成式(Ⅰ)化合物的第2種方法,可在旋光純?cè)弦子趶氖袌?chǎng)上獲得或易于用已知方法制得的情況下用。
旋光原料用化學(xué)選擇性方法還原并將所得羥基轉(zhuǎn)化成離去基??砂搭?lèi)似于流程1的方法用非對(duì)映混合物制成式(Ⅰ)化合物。必要時(shí),非對(duì)映混合物可分級(jí)結(jié)晶并用每一分出的旋光非對(duì)映體制成式(Ⅰ)化合物。
流程2示出了適用于任何核苷的本發(fā)明第2種方法。
如流程2合成式(Ⅰ)核苷的各步驟簡(jiǎn)述如下步驟1式(Ⅳ)原料可以旋光純態(tài)從市場(chǎng)上購(gòu)得或按已知方法制得(例如可參見(jiàn)于Farina和Benigi,“A New Synthesis of 2,3′-Dideoxy-nucleosides For Aids Chemotherapy”,Tetrahedron Letters,29,PP.1239-1242(1988)和M.Okabe et al.,“Synthesis of The Dideoxynucleosides ddC and CNT From Glutamic Acid,Ribonolactone and Pyrimidine Bases”,J.Org.Chem.,53,PP.4780-4786(1988)。式(Ⅳ)單一異構(gòu)體可用適當(dāng)還原劑,如disiamylborane化學(xué)選擇性還原而得式(Ⅴ)兩種非對(duì)映體混合物。
步驟2式(Ⅴ)兩種非對(duì)映體的羥基可按本專(zhuān)業(yè)任何已知方法轉(zhuǎn)化成離去基而得式(Ⅱ)兩種非對(duì)映體混合物。
步驟3將式(Ⅱ)非對(duì)映混合物與預(yù)先甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)嘌呤或嘧啶堿或類(lèi)似物或衍生物反應(yīng)。然后加式(Ⅲ)路易斯酸,如碘三甲基硅烷(TMSI)或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)可制成式(Ⅷ)順式構(gòu)型核苷。該核苷基本上無(wú)相應(yīng)反式異構(gòu)體。
步驟4式(Ⅷ)旋光順式核苷可用還原劑,優(yōu)選三乙基硼氫化鋰或氫化鋰鋁,更優(yōu)選硼氫化鈉立體選擇性還原,這可在適當(dāng)溶劑,如四氫呋喃或乙醚中進(jìn)行,得到式(Ⅰ)化合物。
另一方面,在第2步驟終了時(shí),順式或反式異構(gòu)體又可經(jīng)分級(jí)結(jié)晶或色譜法從式(Ⅱ)非對(duì)映混合物中分離。可調(diào)整溶劑而選擇順式或反式異構(gòu)體。式(Ⅱ)單一非對(duì)映體可按步驟3和4進(jìn)一步處理而得式(Ⅰ)化合物。
流程3,4和5說(shuō)明了流程2的方法用于合成順式二脫氧核苷類(lèi)似物對(duì)映體的情況。
盡管上述用具體試劑和原料說(shuō)明了本發(fā)明方法,但本專(zhuān)業(yè)人員可以清楚地看出,當(dāng)然可用適當(dāng)?shù)念?lèi)似試劑和原料制成類(lèi)似化合物。
流程3所示的各步驟簡(jiǎn)述如下步驟1從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)或由D-谷氨酸(M.Okabe等人,Synthesis of The Dideoxynucleosides ddC and CNT From Glutamic Acid,Ribonolactone and Pyrimidine Bases”,J.Org.Chem.,53,PP.4780-4786(1988))所得原料(2R)-5-氧代-2-四氫呋喃羧酸(Ⅸ),在可配合溶劑(如二氯甲烷)中,在?;瘎?如草酰氯)、酯化催化劑(如4-二甲基氨基嘧啶和堿(如吡啶)存在下,用醇(如乙醇)酯化原料。在可配位的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中,用合適的還原劑(如disiamylborane)還原酯化的化合物(A.Pelter et al.,“Borane Reagents”,Academic Press,P.426(1988)),得到式(Ⅹ)的化合物。
步驟2在吡啶和酰化催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)存在下將式(Ⅹ)的化合物與酰氯或酸酐(如乙酸酐)反應(yīng),得到式(Ⅺ)的化合物。
步驟3將式(Ⅺ)的順-和反-乙酰氧基化合物的混合物與5-氟胞嘧啶或其它嘧啶堿或其類(lèi)似物反應(yīng)。嘌呤或嘧啶或其它類(lèi)似物宜在可配合的有機(jī)溶劑中,如含受阻堿(優(yōu)選2,4,6-可力丁)的二氯甲烷中用六甲基乙硅氮烷甲硅烷基化,最好用三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯就地進(jìn)行甲硅烷基化。
然后采用高度非對(duì)映體選擇法加入路易斯酸,較好的是由式(Ⅲ)的化合物衍生的一種,更好的是碘代三甲基硅烷或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯,得到式(Ⅻ)的順式化合物。
步驟5在合適的溶劑(如乙醇)中,用還原劑(優(yōu)選硼氫化鈉)立體選擇還原式(Ⅻ)的旋光順-核苷(具有某些反式異構(gòu)體),提純后得到式(ⅩⅢ)的化合物。
若需要式(ⅩⅢ)的對(duì)映體,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可看出,式(Ⅸ)的原料是(2S)-5-氧代-2-四氫呋喃羧酸(流程4),按流程3所述的方法進(jìn)行。
流程5所示的各步驟簡(jiǎn)述如下步驟1在可配合的溶劑(如二氯甲烷)中,在?;瘎?如草酰氯)、酯化催化劑(如甲基氨基嘧啶)和堿(如吡啶)存在下,用醇(如乙醇)酯化原料(2R)-5-氧代-2-四氫呋喃羧酸(Ⅸ)。在可配合的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中用合適的還原劑(例如disiamylborane)還原酯化的化合物。
步驟2在吡啶和?;瘎?如4-二甲基氨基吡啶)存在下將式(Ⅹ)的化合物與酰氯或酸酐(如乙酸酐)反應(yīng),得到式(Ⅺ)的化合物。
步驟3將式(Ⅺ)的順-和反-乙酰氧基化合物與N-乙?;奏せ蚱渌奏A或類(lèi)似物反應(yīng)。嘌呤或嘧啶堿或類(lèi)似物宜在可配合的有機(jī)溶劑(如含受阻堿(優(yōu)選2,4,6-可力丁)的二氯甲烷中用六甲基乙硅氮烷甲硅烷基化,最好用三甲基甲硅烷基triflate就地甲硅烷基化。
然后采用高度非對(duì)映體選擇法加入路易斯酸,較好的是由式(Ⅲ)的化合物衍生的一種,更好的是碘代三甲基硅烷,得到順式核苷。用合適的溶劑(如乙酸乙酯和己烷)研制,獲得純順式核苷。
在可配合的有機(jī)溶劑(如異丙醇)中,最好在回流和酸性條件下,最好用三氟乙酸對(duì)N-乙酰基進(jìn)行水解,得到式(ⅪⅤ)的脫?;衔铩?br>
步驟4在合適的溶劑(如乙醇)中,用合適的還原劑(優(yōu)選硼氫化鈉)立體選擇還原式(ⅩⅣ)的旋光順式核苷,得到式(ⅩⅤ)的化合物。
在本發(fā)明的非對(duì)映體選擇方法中,下列中間體特別重要
式中R3、R4和L如上定義;
順-和反-2R-乙氧羰基(carboethoxy,下同)-5-羥基四氫呋喃;
順-和反-2S-乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃;
順-和反-2R-乙氧羰基-5-乙酰氧基四氫呋喃;
順-和反-2S-乙氧羰基-5-乙酰氧基四氫呋喃;
1′S-(N-4-乙酰基胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃;
1′S-(胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃;
1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃和1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃。
下列實(shí)施例將說(shuō)明本發(fā)明,這些實(shí)施例可實(shí)際做出,但并不限制本發(fā)明方法的任何方面。除非特別注明,所有的〔α〕D測(cè)量均在室溫下記錄。
實(shí)施例12R-乙氧羰基-5-氧代-四氫呋喃
在氬氣氣氛下30分鐘內(nèi)往冷卻的(0℃)攪拌著的5-氧代-2R-四氫呋喃羧酸(3g,23mmol)、4-二甲基氨基吡啶(141mg,0.05當(dāng)量)和吡啶(3.92ml,2.1當(dāng)量)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入草酰氯(2.11ml,1.05當(dāng)量)。撒去冷卻浴,在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。加入乙醇(2.0ml,1.5當(dāng)量),繼續(xù)再攪拌1小時(shí)40分鐘。用水和二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物,接著攪拌10分鐘。將反應(yīng)得到的混合物倒入分液漏斗中。除去水相,用1M HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層,然后干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑,用柱色譜法(1∶1,乙醇乙酯-己烷)提純獲得的粗產(chǎn)物,得到3.23g糖漿狀所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H,J=7.1 Hz).2.20-2.40(m,1H),4.23(d of q 2H,J=0.9,7.1 Hz),4.86-4.96(m,1H).
實(shí)施例2順-和反-2R-乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃
在0℃混合35ml BH3THF(1M,在THF中)和35ml2-甲基-2-丁烯(2M,在THF中),接著在0℃攪拌75分鐘,以制備disiamylborane的溶液。往上述溶液中加入溶于THF(6ml)的2R-乙氧羰基-5-氧代四氫呋喃。在2.5小時(shí)內(nèi)慢慢溫?zé)岬玫降幕旌衔镏潦覝兀缓笤贁嚢?5分鐘。加入飽和的氯化銨水溶液,接著用乙酸乙酯稀釋。攪拌上述混合物10分鐘,然后倒入分液漏斗中。依次用飽和NH4Cl和鹽水洗滌有機(jī)相,然后干燥(Na2SO4)。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去溶劑,用柱色譜法40%乙酸乙酯-己烷)提純獲得的粗產(chǎn)物。分離所得產(chǎn)物,獲得2.05g(70%產(chǎn)率)5位碳上差向異構(gòu)的異構(gòu)體的2∶3混合物。也可測(cè)定到痕量的開(kāi)式(Open form)異構(gòu)體(1H NMR)。標(biāo)題化合物顯示出下列光譜特征
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,2H,J=7.1 Hz),1.30(t,1H,J=7.1 Hz),1.85-2.70(m,4H),2.59(d,0.33H,J=5.5 Hz),2.88(d,0.67H,J=3.1 Hz),4.15-4.65(m,2H),4.57(d of d,0.33H,J=6.4,8.3 Hz),4.70(d of d,0.67H,J=4.1,8.7 Hz),5.59(m,0.33H),5.74(m,0.67H).
實(shí)施例3順-和反-2R-乙氧羰基-5-乙酰氧基四氫呋喃
在5分鐘內(nèi)往冷卻(-78℃)的攪拌著的順-和反-2R-乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃的2∶3混合物(2.04g,12.75mmol),吡啶(1.24ml,1.2當(dāng)量)和二甲基氨基吡啶(16mg,0.01當(dāng)量)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙酰氯(1.09ml,1.2當(dāng)量)。攪拌得到的混合物10分鐘。然后用冰-水浴代替-78℃的冷卻浴。繼續(xù)攪拌4.5小時(shí),同時(shí)讓浴溫慢慢溫?zé)嶂潦覝?。用二氯甲烷稀釋反?yīng)混合物,然后倒入分液漏斗中。依次用水、1M HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層,然后干燥(Na2SO4)。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去溶劑,用柱色譜法(40%乙酸乙酯-己烷)提純獲得的粗產(chǎn)物,得到1.757g稠油狀的標(biāo)題化合物(5∶4混合物)
1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,1.68H,J=7.1 Hz),1.29(t,1.32H,J=7.1 Hz),1.90-2.30(m,3H),2.30-2.50(m,1H),4.10-4.30(m,2H),4.59(t,0.44H,J=8.0Hz),4.70(d of d,0.56H,J=3.2,8.9 Hz),6.33(d of d,0.44H,J=1.1,3.9Hz),6.46(d,0.56H,J=4.5 Hz).
實(shí)施例41′S-(N-4-乙?;奏?1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃
在氬氣氣氛下往攪拌著的含有2,6-二甲基吡啶(35μl,0.298mmol)的N-4-乙酰基胞嘧啶(50mg,0.298mmol)的二氯甲烷(0.75ml)懸浮液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(58μl,0.298mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘,得到淺色懸浮液。依次往上述懸浮液中加入順-和反-2R-乙氧羰基-5-乙酰氧基四氫呋喃的5∶4混合物(50mg,0.248mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液和碘代三甲基硅烷(35μl,0.248mmol)以產(chǎn)生均相溶液。在室溫下進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)40分鐘,然后用Na2S2O3的半飽和溶液驟冷,攪拌得到的混合物5分鐘,然后借助于較多的二氯甲烷加入到分液漏斗中,除去水相,用飽和Na2S2O3、水和鹽水洗滌有機(jī)層,然后干燥(Na2SO4)。用二氯甲烷再萃取合并的水相。合并有機(jī)萃取液,減壓濃縮,獲得83mg粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物的1H NMR分析表明,得到的是預(yù)期核苷的順式和反式(4∶1)的混合物。將粗產(chǎn)物溶于少量氯仿中,往其中加入乙酸乙酯-己烷的3∶7混合物,產(chǎn)生白色沉淀,抽濾收集該沉淀。真空干燥上述沉淀,得到25mg(32%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(t,3H,J=7.1 Hz),1.90-2.08(m,1H),2.08-2.30(m,1H),2.23(s,3H),4.20-4.40(m,2H),4.64(t,1H,J=7.2Hz),6.15(d of d,1H,J=4.0,5.9 Hz),7.46(d,1H,J=7.5 Hz),8.34(br s,1H),8.82(d,1H,J=7.5Hz).
濃縮洗液,得到58mg標(biāo)題化合物順式和反式混合物(5∶2)以及其1′-異構(gòu)體。
實(shí)施例5β-L-2′,3′-二脫氧胞嘧啶
在氬氣氣氛下回流含約4%相應(yīng)的1′R-異構(gòu)體的1′S-(N-4-乙酰基胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃(49mg,0.158mmol)和三氟乙酸(24μl,2當(dāng)量)于乙醇(1ml)中的混合物2小時(shí)40分鐘。冷卻得到的混合物至室溫,然后用乙醇稀釋。加入硼氫氫化鈉(18mg,3當(dāng)量)并攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。加入更多的還原劑(6mg),繼續(xù)在攪拌1小時(shí)20分鐘。加入2滴濃氨水以驟冷反應(yīng),接著劇烈攪拌15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑,用柱色譜法(30%甲醇-乙酸乙酯)純化獲得的粗產(chǎn)物,得到28mg(84%)標(biāo)題化合物。上述產(chǎn)物的1HNMR光譜表明,存在約3%相應(yīng)的1′R-異構(gòu)體。將產(chǎn)物溶于少量甲醇中,往其中加入乙醚,得到20mg(60%)無(wú)1′R-異構(gòu)體的結(jié)晶狀白色沉淀的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物顯示出下列光譜特征1H NMR(CD3OD)δ1.60-2.00(m,3H),2.25-2.43(m,1H),3.59(d of d,1H,J=4.1,12.2 Hz),3.78(d of d,1H,J=3.1,12.2 Hz),4.00-4.12(m,1H),5.78(d,1H,J=7.4 Hz),5.92(d of d,1H,J=3.1,6.7 Hz),8.02(d,1H,J=7.5 Hz).
實(shí)施例61′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃
在氬氣氣氛下往攪拌著的含2,6-二甲基吡啶(346μl,2.98mmol)的5-氟胞嘧啶-(192mg,1.49mmol)的二氯甲烷(2mL)懸浮液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(678μL,2.98mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘,產(chǎn)生均相溶液。依次往上述溶液中加入2S-乙氧羰基-5R-乙酰氧基四氫呋喃和2S-乙氧羰基-5S-乙酰氧基四氫呋喃的2∶1混合物(250mg,1.24mmol)于二氯甲烷(2ml)和碘代三甲基硅烷(176μL,1.24mmol)中的溶液。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)30分鐘,然后加入Na2S2O3的半飽和溶液驟冷。攪拌得到的混合物5分鐘,然后倒入分液漏斗中。除去水相,用飽和Na2S2O3、水和鹽水洗滌有機(jī)層,然后干燥(Na2SO4)減壓除去溶劑,得到相產(chǎn)物,用柱色譜法(15%甲醇-乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物,得到199mg(59%)混合的標(biāo)題化合物(1H NMR表明,(1′R,4′S)與(1′S,4′S)之比為7∶1)。產(chǎn)物顯示出下列光譜特征
1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.40(2 重疊 t,3H),1.90-2.15(m,2H),2.25-2.55(m,2H),4.15-4.35(m,2H),4.54(m,0.87 Hz),4.82(d of d,0.13H,J=4.4,8.0 Hz),5.70-6.80(未解析m,1H),6.09(m,1H),7.40(d,0.13H,J=6.7 Hz),7.90-8.60(未解析m,1H),8.48(d,0.87H,J=6.7 Hz).
實(shí)施例71′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃和1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃
在氬氣氣氛下往攪拌著的含2,6-二甲基吡啶(69μL,0.594mmol)的5-氟胞嘧啶(38mg,0.297mmol)的二氯甲烷(1mL)懸浮液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(137μL,0.594mmol)。攪拌獲得的混合物15分鐘,得到均相溶液。依次往上述溶液中加入2R-乙氧羰基-5S-乙酰氧基四氫呋喃和2R-乙氧羰基-5R-乙酰氧基四氫呋喃的5∶4混合物(50mg,0.248mmol)于二氯甲烷(1mL)和碘代三甲基甲硅烷(35μL,0.248mmol)中的溶液。在室溫下反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)45分鐘,然后用Na2S2O3的半飽和溶液驟冷,攪拌得到的混合物5分鐘,然后倒入分液漏斗中。除去水相,用飽和Na2S2O3、水和鹽水洗滌有機(jī)層,然后干燥(Na2SO4)減壓除去溶劑,得到粗產(chǎn)物。用柱色譜(15%甲醇-乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物,得到52mg(77%)(1′R,4′R)與(1′S,4′R)之比為11∶2的混合標(biāo)題化合物(1H NMR)。該產(chǎn)物顯示出下列光譜特征1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.40(2 重疊 t,3H),1.90-2.10(m,2H),2.25-2.60(m,2H),4.15-4.35(m,2H),4.57(m,0.85 Hz),4.84(d of d,0.15H,J=4.2,7.8 Hz),5.50-6.30(未解析m,1H),6.09(m,1H),7.43(d,0.15H,J=6.7 Hz),7.50-9.00(未解析m,1H),8.56(d,0.85H,J=6.7 Hz).
實(shí)施例8β-L-(5-氟-2′,3′-二脫氧胞嘧啶
往冷卻的(0℃)攪拌著的1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃〔307mg,1.133mmol,(1′R,4′R)與(1′S,4′R)之比為4∶1的異構(gòu)體的混合物〕的乙醇(4mL)的懸浮液中加入硼氫化鈉(86mg,2當(dāng)量)。攪拌獲得的混合物5分鐘并撤去冷卻浴。在室溫下繼續(xù)攪拌75分鐘。加入4滴濃氫氧化銨以驟冷反應(yīng)。在攪拌混合物15分鐘后,減壓除去溶劑,用柱色譜法(25%甲醇-乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物,得到197mg(76%)預(yù)期的4′-羥甲基產(chǎn)物,為4∶1的混合物。在收集的一種餾份中發(fā)現(xiàn)含純度為97%(1H NMR)的標(biāo)題化合物。濃縮該餾份,得到14mg淺米色的泡沫。
UV(λmax)282.7,236.4,206.7nm(MeOH);[α]D-81°(c,0.7 MeOH);1H NMR(CD3OD)δ1.77-1.90(m,2H),1.90-2.03(m,1H),2.25-2.42(m,1H),3.61(d of d,1H,J=3.3,12.3 Hz),3.82(d of d,1H,J=2.8,12.3 Hz),4.06(m,1H),5.87(m,1H),8.32(d,1H,J=7.0 Hz).
實(shí)施例9β-D-(5-氟)-2′,3′-二脫氧胞嘧啶
往冷卻的(0℃)攪拌著的1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃〔199mg,0.734mmol,(1′R,4′S)與(1′S,4′S)之比為7∶1的異構(gòu)體的混合物〕的乙醇(3mL)懸浮液中加入硼氫化鈉(56mg,2當(dāng)量)。攪拌獲得的混合物5分鐘并撤去冷卻浴。在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜(約16小時(shí))。加入4滴濃氫氧化銨以驟冷反應(yīng),攪拌混合物15分鐘后,減壓除去溶劑,用柱色譜法(20%甲醇-乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)物,得到112mg(67%)預(yù)期的4′-羥甲基產(chǎn)物,為(1′R,4′S)與(1′S,4′S)之比為7∶1的混合物(1H NMR)。在收集的一種餾份中發(fā)現(xiàn),僅含標(biāo)題化合物(1H NMR)。真空濃縮該餾份,得到27mg白色泡沫。UV(λmax)283.6,238.2,202.4 nm(MeOH);[α]D+96°(c,0.7 MeOH);1H NMR(CD3OD)δ1.77-1.90(m,2H),1.90-2.03(m,1H),2.25-2.42(m,1H),3.61(d of d,1H,J=3.3,12.3 Hz),3.82(d of d,1H,J=2.8,12.3 Hz),4.06(m,1H),5.87(m,1H),8.32(d,1H,J=7.0 Hz).
我們已介紹了一些本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案,就本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言,對(duì)這些優(yōu)選實(shí)施方案作些替換、改進(jìn)和修改是很顯然的。因此,所給的權(quán)利要求書(shū),而不是上述具體實(shí)施例,將確定本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.非對(duì)映選擇性制備式(I)旋光順式核苷和核苷類(lèi)似物和衍生物的方法
其中W為O,S,S=0,SO2,NZ或CH2;X為0,S,S=0,SO2,NZ,CH2,CHF,CH,CHN3或CHOH;Y為0,S,CH2,CH,CHF或CHOH;Z為氫,羥基,烷基或?;籖1為氫或?;?;和R2為嘌呤或嘧啶堿或其類(lèi)似物或衍生物;只是Y為CH2和X為0,S,S=0或SO2時(shí),W不為0,S,S=0或SO2;本發(fā)明方法包括用式(II)化合物的單一對(duì)映體使所需嘌呤或嘧啶堿或其類(lèi)似物或衍生物糖基化步驟
其中R3為取代羧基或羧基衍生物,而L為離去基,糖基化用式(III)路易斯酸完成
R5,R6和R7分別選自氫,C1-20烷基,必要時(shí)由鹵素(F,Cl,Br,I),C1-6烷氧基或C6-20芳氧基取代;C7-20芳烷基,必要時(shí)由鹵素,C1-20烷基或C1-20烷氧基取代;C6-20芳基,必要時(shí)由鹵素(氟,氯,溴,碘),C1-20烷基或C1-20烷氧基取代;三烷基甲硅烷基;鹵素(F,Cl,Br,I);和R8選自鹵素(F,Cl,Br,I);C1-20磺酸酯,必要時(shí)由鹵素(氟,氯,溴,碘)取代;烷基酯,必要時(shí)由鹵素(氟,氯,溴,碘)取代;多價(jià)鹵化物;式(R5)(R6)(R7)Si的三取代甲硅烷基(R5,R6和R7如上);飽和或不飽和硒酰C6-20芳基;取代或非取代C6-20芳基亞磺?;?;取代或非取代C1-20烷氧烷基和三烷基甲硅烷氧基。
2.權(quán)利要求1的方法,其中還包括還原其衍生物的R3以制得式(Ⅰ)旋光順式核苷或類(lèi)似物或衍生物。
3.權(quán)利要求1的方法,其中還包括在將要求嘌呤或嘧啶堿糖基化之前用手性助輔劑將式(Ⅱ)化合物解析成單一對(duì)映體。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法,其中R2為嘧啶堿。
5.權(quán)利要求4的方法,其中嘧啶堿為脆嘧啶。
6.權(quán)利要求4的方法,其中嘧啶堿為5-氟脆嘧啶。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法,其中路易斯酸選自三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和碘三甲基硅烷。
8.權(quán)利要求3的方法,其中手性輔助劑選自(d)-
醇和(1)-
醇。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法,其中R3選自烷氧羰基,羧基,二乙基碳化二亞胺,吡咯烷酰胺,甲基酮和苯基酮。
10.權(quán)利要求9的方法,其中R3選自烷氧羰基和羧基。
11.式(Ⅱ)中間體
其中W為O,S,S=O,SO2,NZ或CH2;X為O,S,S=O,SO2,NZ,CH2,CHF,CH,CHN3或CHOH;Y為O,S,CH2,CH,CHF或CHOH;Z為氫,羥基,烷基或?;?只是Y為CH2和X為O,S,S=O或SO2時(shí),W不為O,S,S=O或SO2;R3為取代羰基或羰基衍生物;和L為離去基。
12.式(Ⅵ)中間體
其中W為O,S,S=O,SO2,NZ或CH2;X為O,S,S=O,SO2,NZ,CH2,CHF,CH,CHN3或CHOH;Y為O,S,CH2,CHF或CHOH;Z為氫,羥基,烷基或?;?只是Y為CH2和X為O,S,S=O或SO2時(shí),W不為O,S,S=O或SO2;R3為取代羰基或羰基衍生物;R4為手性輔助劑;和L為離去基。
13.式(Ⅶ)中間體
其中W為O,S,S=O,SO2,NZ或CH2;X為O,S,S=O,SO2,NZ,CH2,CHF,CH,CHN3或CHOH;Y為O,S,CH2,CH,CHF或CHOH;Z為氫,羥基,烷基或?;?只是Y為CH2和X為O,S,S=O或SO2時(shí),W不為O,S,S=O或SO2;R3為取代羰基或羰基衍生物;和R4為手性輔助劑。
14.式(Ⅷ)中間體
其中W為O,S,S=O,SO2,NZ或CH2;X為O,S,S=O,SO2,NZ,CH2,CHF,CH,CH3或CHOH;Y為O,S,CH2,CH,CHF或CHOH;Z為氫,羥基,烷基或?;?只是Y為CH2和X為O,S,S=O或SO2時(shí),W不為O,S,S=O或SO2;R2為嘌呤或嘧啶堿或其類(lèi)似物或衍生物;和R3為取代羰基或羰基衍生物。
15.中間體,選自順-和反-2R-乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃;順-和反-2S-乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃;順-和反-2R-乙氧羰基-5-乙酰氧基四氫呋喃;順-和反-2S-乙氧羰基-5-乙酰氧基四氫呋喃;1′S(N-4-乙?;奏?1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃;1′S-(胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃;1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′S-乙氧羰基四氫呋喃和1′S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃和1′R-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4′R-乙氧羰基四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及高度非對(duì)映選擇性制備高旋光純度順式核苷和核苷類(lèi)似物和衍生物以及可用于該法的中間體。
文檔編號(hào)C07D473/34GK1067245SQ9210392
公開(kāi)日1992年12月23日 申請(qǐng)日期1992年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月21日
發(fā)明者T·曼素爾, A·H·L·蔡 申請(qǐng)人:生物化學(xué)藥物有限公司