專利名稱：一種芬司匹利的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備芬司匹利的新方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的背景技術(shù)如下
美國專利(US3399192)采用4-哌啶酮生成1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮，然后再和l-氯-2-苯基乙垸反應(yīng)生成芬司匹利。在這條合成路中，先將4-哌 啶酮生成4-羥基-4-(l-硝基)甲基哌啶，然后使用雷鈮鎳高壓加氫還原硝基成氨 基。雷鈮鎳高壓加氫還原是一步易燃易爆的反應(yīng)，雷鈮鎳在使用中特別容易自然 起火發(fā)生爆炸，工業(yè)化生產(chǎn)很危險(xiǎn)，需要特殊的防爆車間生產(chǎn)。4-羥基-4-(l-氨 基)甲基哌啶和光氣閉環(huán)生成l-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮。光氣是一種劇毒 的化學(xué)毒氣(曾經(jīng)作為化學(xué)武器在戰(zhàn)爭中使用)，生產(chǎn)中需特殊的生產(chǎn)車間同時(shí)合 成光氣用特殊的管道輸送使用，如果發(fā)生泄漏非常危險(xiǎn)。然后l-氧雜-3,8-二氮雜 螺[4，5]癸-2-酮和l-氯-2-苯基乙垸反應(yīng)生成芬司匹利，該步反應(yīng)收率低、副產(chǎn)物 多，產(chǎn)物要多次重結(jié)晶，增加了芬司匹利的生產(chǎn)成本。瑞士專利 (US4028351GB1495647)釆用l-苯乙基-4-哌啶酮合成l-苯乙基-4-羥基-4-(l-硝 基)甲基哌啶，也同樣使用雷鈮鎳高壓加氫還原成l-苯乙基-4-甲氨基-4-羥基哌 啶，然后和光氣反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物芬司匹利。存在的生產(chǎn)危險(xiǎn)和美國專利是同等 的。最近的Synthetic Communications (24:10, 1483 - 1487)發(fā)表論文的合成路線 中同樣使用到劇毒的光氣，其他原料的價(jià)格也十分昂貴。以上資料所述路線均存 在較大危險(xiǎn)性，成本高昂，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一條經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保的芬司匹利綠色合成路線，適合 于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
芬司匹利合成路線為用1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯為原料，使用乙醇為溶劑 經(jīng)過Michae加成得到三級(jí)胺，三級(jí)胺通過Dieckman縮合，高效地合成原料1- 苯基-4-哌啶酮，薄層層析檢測未發(fā)現(xiàn)原料，說明轉(zhuǎn)化率高，經(jīng)過重結(jié)晶可以得 到純的l-苯乙基-4-哌啶酮；l-苯乙基-4-哌啶酮通過Reformatsky反應(yīng)生成1-(2-苯乙基)-4-羥基-4-乙酸乙酯哌啶，然后Curtius重排后得到產(chǎn)物芬司匹利。
我們發(fā)明的是一條全合成Fenspiride的路線，相對(duì)于美國和瑞士的專利中使 用高壓加氫和光氣來說是一條經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保的綠色合成路線。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步描述芬司匹利的全合成
在100L反應(yīng)釜中加入40L甲醇，攪拌下投料2-苯乙胺3公斤和丙烯酸甲酯 20L，回流10h，減壓蒸去甲醇得雙脂胺；雙脂胺加水20L，濃鹽酸5L溶解，回 流10h，降溫至(TC，用20%NaOH中和至pH=12，過濾得淡黃色粉末產(chǎn)物N-苯乙基 -4-哌啶酮；加入1-溴乙酸乙酯5L， TLC檢測1-溴乙酸乙酯反應(yīng)完全，滴加甲苯 -乙醚溶液(1: 2) IOL，攪拌2h， TLC檢測N-苯乙基-4-哌啶酮反應(yīng)完，過濾， 粉末于6(TC真空干燥，產(chǎn)物溶于甲苯5L中，加入85y。水合肼10L，室溫反應(yīng)5天， 減壓蒸餾，重結(jié)晶得淡黃色晶體；加入4NHC15L，降溫至5。C，加入10%%冊(cè)2溶 液10L，反應(yīng)24h，加入氨水中和至中性，甲苯萃取，每次10L，水洗甲苯至中性， 濃縮至粘稠狀，石油醚結(jié)晶，得到白色粉末，即得芬司匹利。
權(quán)利要求
1、一種制備芬司匹利的新方法，其特征在于以乙醇為溶劑，以1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯為原料，經(jīng)過Michae加成得到三級(jí)胺，三級(jí)胺經(jīng)Dieckman縮合，高效地合成原料1-苯基-4-哌啶酮；1-苯乙基-4-哌啶酮通過Reformatsky反應(yīng)、Curtius重排后得到產(chǎn)物芬司匹利。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備芬司匹利的方法，其特征是以1-苯基乙胺和丙烯 酸甲酯為原料，以乙醇原料比l: l為溶劑，經(jīng)過Michae加成得到三級(jí)胺。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備芬司匹利的方法，其特征是三級(jí)胺經(jīng)Dieckman 縮合，合成原料l-苯基-4-哌啶酮。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備芬司匹利的方法，其特征是l-苯乙基-4-哌咬酮通 過Reformatsky反應(yīng)、Curtius重排后得到產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備芬司匹利的新方法。其特征在于以甲醇為溶劑，以1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯為原料，經(jīng)過Michae加成和Dieckman縮合，高效地合成原料1-苯基-4-哌啶酮；1-苯乙基-4-哌啶酮通過Reformatsky反應(yīng)、Curtius重排后得到產(chǎn)物芬司匹利。該發(fā)明是一條經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保的綠色路線，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D498/10GK101376661SQ200810120749
公開日2009年3月4日 申請(qǐng)日期2008年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
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