專利名稱：一種α-硫辛酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種a-硫辛酸的合成方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
a-硫辛酸(Alpha lipoic acid)，簡稱ALA ;化學(xué)名1 ， 2_ 二硫戊環(huán)_3_戊 酸，分子式0^140252;分子量206. 33;結(jié)構(gòu)式^N^/^^ Y CAS:
1077-28-7。 a -硫辛酸既溶于水又溶于脂肪，是一種新型的抗氧化劑，也是生物體內(nèi)的一種 重要的輔酶。它在生物體內(nèi)的三羧酸循環(huán)反應(yīng)中作為輔酶，特別是它包含在丙酮酸鹽及其 它一些a酮酸的脫羧反應(yīng)中，在線粒體內(nèi)催化糖類、脂肪類和蛋白質(zhì)類由無氧氧化所產(chǎn)生 的代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有氧氧化的起始物質(zhì)的過程。 a -硫辛酸屬維生索類藥物，其抗氧化效果勝過維生索A、 C、 E，在水溶液中可直接 消除有害的羥基等自由基和活性氧，是人類所知的天然抗氧化劑中效果最強的一種，被譽 為"萬能抗氧劑"。臨床上豐要用于肝病的治療，具有抗病毒作用，副作用小。
由于ALA具有重要的藥理活性，自從1951年Reed等首次將其成功從豬肝中分離 出來后，它的合成研究引起了廣大化學(xué)家的關(guān)注，其合成可以分兩個階段第一階段首先構(gòu) 建C8鏈，合成出6，8位碳帶有羥基(或巰基、鹵素、其他基團)的辛酸或辛酸酯；第二階段 是6，8-二取代辛酸或辛酸酯通過一步或多步反應(yīng)制得ALA。第二階段的反應(yīng)路線主要有兩 種一種是在DMF中6， 8- 二取代辛酸酯與Na2S2反應(yīng)，再經(jīng)水解、酸化得到ALA。該方法以 DMF為溶劑，反應(yīng)后處理比較繁瑣，而且DMF沸點較高，回收成本高，收率低，僅51. 8% 。另 一種是與硫脲生成異硫脲鹽，再水解生成6， 8- 二巰基辛酸，然后氧化得到ALA，收率56 % ， 該方法反應(yīng)時間長，操作繁瑣，副產(chǎn)物多，成本高。 其他有關(guān)AHA的合成方法主要有己二酸法、環(huán)己酮法、庚酸-6-烯法等，這些方法
或原料不易得，或步驟繁冗，或產(chǎn)品中殘留溶劑偏高，均有不盡人意處。 a-硫辛酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，其醫(yī)用價值和應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴展。開發(fā)一條
路線短，收率高，且適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線，滿足日益增長的市場需要尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種a -硫辛酸的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下 第一步在配有攪拌器和回流冷凝器的三口燒瓶中加入80mL蒸餾水 和12. OOg(O. 050mol)硫化鈉，升溫至55-60 °C，攪拌使之溶解；然后分批加入 1. 75g(0. 055mol)硫黃粉攪拌反應(yīng)1. 5h，得到棕紅色透明二硫化鈉溶液。加入lOOmL甲醇， 升溫至75t:，緩慢滴加10. 88g(0. 045mol)6，8-二氯辛酸乙酯，避光加熱回流8h，反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測)。 第二步反應(yīng)液冷卻至室溫，加入"(NaOH) = 20%的水溶液40mL，攪拌反應(yīng)6h， 水解完畢(TLC監(jiān)測)。減壓蒸餾除去甲醇后，水相用2mol/L鹽酸酸化至pH值為3-4，有 黃色油狀物析出，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(2X50mL)洗滌，無 水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，粗產(chǎn)物重結(jié)晶得淡黃色針狀結(jié)晶，質(zhì)量為6. 30g，總收率68X， m. p. 60-6rC，含量99. 0%以上。 本發(fā)明以6，8-二氯辛酸乙酯為原料，水和甲醇作溶劑，中間體硫辛酸乙酯無需分 離，可直接進行水解、酸化，從而實現(xiàn)了均相條件下一鍋多步法合成ALA，總收率為68%，含 量>99.0%。用水作溶劑，無需分離中間體硫辛酸乙酯，具有原料易得、操作簡單等優(yōu)點；
但是反應(yīng)是非均相反應(yīng)，必須加入一定的相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)時間和收率都受到了影響。以 甲醇和水作溶劑，反應(yīng)總收率高于以水作溶劑，由于反應(yīng)在均相條件下進行，大大縮短了反
應(yīng)時間；同時，水解反應(yīng)結(jié)束后先蒸出甲醇再酸化，可以簡化產(chǎn)物分離純化操作，而且甲醇 可以直接循環(huán)使用。 本發(fā)明制成的a-硫辛酸產(chǎn)品純度較高，經(jīng)HPLC分析和熔點測定含量 > 99. 5% ， m. p. 60-61°C ，殘留溶劑都在5ppm以下，符合國內(nèi)外客戶的要求，具有很好的市 場前景。本發(fā)明合成a-硫辛酸的方法具有原料易得，反應(yīng)步驟少，操作簡便，收率高的特 點，且生產(chǎn)成本低適合于放大化工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
一種α-硫辛酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟通過攪拌和回流冷凝反應(yīng)制備得到棕紅色透明二硫化鈉溶液后加入特定試劑，在一定溫度下緩慢滴加6，8-二氯辛酸乙酯，反應(yīng)完全后冷卻至室溫，加入溶劑后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后減壓蒸餾去除甲醇，調(diào)節(jié)水相pH，萃取析出物，洗滌有機相，干燥，減壓濃縮得α-硫辛酸粗產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所說的攪拌回流冷凝反應(yīng)，其特征在于所用試劑為蒸餾水和0. 050mol的硫化鈉，且蒸餾水體積硫化鈉質(zhì)量=20mL : 3g，反應(yīng)溫度為55 60°C 。完全溶解后，加入0. 055mol的硫磺粉反應(yīng)，硫化鈉質(zhì)量硫磺粉質(zhì)量=12g : 1. 75g，反應(yīng)時間為1. 5h。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的滴加6，8-二氯辛酸乙酯反應(yīng)，其特征在于所用的特定溶劑為甲醇，蒸餾水體積甲醇體積=4 : 5。 6，8-二氯辛酸乙酯物質(zhì)的量為0.045mol，硫化鈉質(zhì)量6，8-二氯辛酸乙酯質(zhì)量=12g : 10.88g。反應(yīng)溫度為75t:，反應(yīng)條件為避光加熱，回流時間為8h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的攪拌反應(yīng)，其特征在于所加溶劑為"(NaOH) = 20%的水溶液。且蒸餾水體積該水溶液體積=2 : 1，反應(yīng)時間為6h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的pH調(diào)節(jié)，其特征在于所用試劑為2mol/L鹽酸，pH為3_4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的萃取反應(yīng)，其特征在于所用試劑為乙酸乙酯，體積為蒸餾水的5/4倍，萃取次數(shù)為2次。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的洗滌干燥反應(yīng)，其特征在于洗滌劑為飽和食鹽水，體積為乙酸乙酯的一半，洗滌次數(shù)為2次。干燥所用試劑為無水硫酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α-硫辛酸的合成方法。以6，8-二氯辛酸乙酯為原料，以甲醇和水為溶劑，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，均相“一鍋法”合成α-硫辛酸，反應(yīng)收率為60％。中間體硫辛酸乙酯無需分離，可直接進行水解、酸化得到α-硫辛酸。該發(fā)明簡化了反應(yīng)操作，降低了生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D339/04GK101759682SQ20081012171
公開日2010年6月30日 申請日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日
發(fā)明者嚴海燕, 吳菁 申請人:湖州來色生物基因工程有限公司;吳菁