與α-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種水溶性輔酶Q1Q與a-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物及制 備方法，該包合物對(duì)心血管疾病、糖尿病、免疫力低下等疾病具有較好治療作用，它屬于藥 品、保健品技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 輔酶Q1Q又名泛醌，也稱為葵烯醌、泛醌醇、維生素Q、維生素輔酶Q，英文名稱為 Coenzyme Qi〇，Ubiquinone，分子式為C59H9q〇4,化學(xué)式為2-(3,7，11，15，19,23,27,31，35， 39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌， 該物質(zhì)是人體自體物質(zhì)，也廣泛存在于動(dòng)物心臟等器官，可從動(dòng)物心臟中提取得到，也可以 通過化學(xué)合成、生物合成得到。輔酶Q 1Q是人體中不可缺少的重要生理物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 決定了它在人體中具有許多重要生理功能，它是生命活動(dòng)中重要的能量傳遞物質(zhì)，是線粒 體呼吸鏈限速反應(yīng)的關(guān)鍵性物質(zhì)，在細(xì)胞能量生成、增強(qiáng)生物活力方面發(fā)揮重要作用。人體 中含輔酶Qio總量為500_1500mg，20歲左右達(dá)到高峰，然后迅速減少，70歲以后比20歲年輕人 減少57%。研究發(fā)現(xiàn)，在很多患病病人中，輔酶Qi〇生理水平下降明顯，如心衰病人(HF)中，病 人心肌及血液中輔酶Q 1Q含量明顯降低，從外源補(bǔ)充輔酶Q1Q后，明顯改善病人癥狀。研究發(fā) 現(xiàn)，很多免疫力低下的病人，其輔酶Q 1Q生理水平較低，補(bǔ)充輔酶Q1Q后，癥狀得到改善。因此， 人體從外源補(bǔ)充輔酶Q1Q，治療各種輔酶Q 1Q生理水平低下成為一種公認(rèn)的臨床治療方法。a-硫辛酸(alpha lipoic acid)為含硫八碳脂酸，是一種存在于線粒體的酶，類似維他命，能 消除加速老化與致病的自由基，在6、8位上有二硫鍵相連(C6和C8上的氫原子被二硫鍵取 代）。以化合物形式廣泛存在于所有種類的原核細(xì)胞及真核細(xì)胞中參與能量代謝，是一種輔 酶因子，被稱為"萬能抗氧化劑"，更是自由基捕手，是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能 量所需的一種限制性必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，廣泛用于治療和預(yù)防心臟病、糖尿病等多種疾病。一般 認(rèn)為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和E等，并能平衡血糖濃度。有效增強(qiáng)體內(nèi)免 疫系統(tǒng)，免受于自由基的破壞。
[0003] 醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，輔酶Q1q(C〇Q1q)與硫辛酸具有良好的協(xié)同作用，硫辛酸(ALA)被吸 收進(jìn)入體內(nèi)后，可在細(xì)胞內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成二氫硫辛酸(DHLA)，DHLA可通過氧化還原偶聯(lián)再生 其他內(nèi)源性抗氧化劑如維生素E、C以及輔酶Q 1Q。研究顯示，聯(lián)合使用ALA和C〇Q1Q可明顯提升 體內(nèi)抗氧化能力及提高機(jī)體能量平衡。
[0004] 輔酶Q1()與a-硫辛酸均是脂溶性物質(zhì)，難溶于水，兩者對(duì)光、熱、水不穩(wěn)定，口服給藥 生物利用度較低，a-硫辛酸味道有辛辣和硫臭味，口服很難接受，刺激胃腸道。針對(duì)這種情 況，近年來已經(jīng)開發(fā)出多種提高口服給藥生物利用度和遮味的方法，如包合技術(shù)、自乳化技 術(shù)、脂質(zhì)體等。包合技術(shù)是解決輔酶Q 1Q和硫辛酸溶解度的一個(gè)較好方法，目前已有專利和 文獻(xiàn)報(bào)道輔酶Q1Q環(huán)糊精包合物和硫辛酸a_環(huán)糊精包合物，但沒有輔酶Q 1Q與a_硫辛酸復(fù) 配的環(huán)糊精三元包合物相關(guān)文獻(xiàn)或?qū)＠Ｓ捎谂R床經(jīng)常需要輔酶Q1Q和硫辛酸配合使用， 而輔酶Q1Q和a-硫辛酸由于生物利用度和辛辣味道問題限制了應(yīng)用，如果在制劑中同時(shí)使用 含有輔酶Qio環(huán)糊精包合物和a-硫辛酸環(huán)糊精包合物時(shí)，或臨床同時(shí)服用兩者的包合物時(shí)， 兩者有可能在適宜的條件下發(fā)生分子重新識(shí)別和包合替換，及重新包合現(xiàn)象，致使部分化 合物游離出來，導(dǎo)致產(chǎn)品不穩(wěn)定和吸收下降。如能形成輔酶Q 1Q和硫辛酸復(fù)合物的環(huán)糊精 三元包合物，將是解決這個(gè)問題的途徑之一。輔酶Q1Q和硫辛酸兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)有較大差異， 對(duì)于這種輔酶Q 1Q和硫辛酸復(fù)合物的包合過程將完全不同于這兩種化合物單獨(dú)包合。可能 包合形成的輔酶Q1Q與硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精包合物將是一種新的三元包合物物質(zhì)，是解決 上述問題較好方案。目前未檢索到對(duì)兩者復(fù)配化合物進(jìn)行包合的專利及文獻(xiàn)研究報(bào)道。目 前已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，經(jīng)檢索與本專利關(guān)聯(lián)的有如下專利和文獻(xiàn):①在文獻(xiàn)Journal Acta Poloniae Pharmaceutica(1995)，vol?52，No?5，pp?379-386和1996，vol?53，No?3，pp?193-196.中描述了采用攪拌方法制備了輔酶Q 1Q的y -環(huán)糊精包合物。②美國(guó)專利6861447，該專 利公開了制備T-環(huán)糊精包合物的方法。③世界專利W02005/111224公開了一種新的輔酶Q 10 的環(huán)糊精包合物制備方法，米用攬摔法制備，生廣時(shí)間需要20小時(shí)左右的時(shí)間才能完成。 ④中國(guó)專利CN200510048010.3公開了一種水溶性輔酶Q 1Q組合物的制備技術(shù)，是有關(guān)于y-環(huán)糊精與甘露醇固體分散體的技術(shù)。⑤中國(guó)專利CN200510100243公開了 a-硫辛酸-環(huán)糊精 衍生物包合物及其制備方法，⑥中國(guó)專利ZL200610046307.0公開了一種水溶性輔酶Q1Q羥丙 基-0-環(huán)糊精包合物及制備方法，以上專利文獻(xiàn)均未涉及本發(fā)明技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明就是為了解決上述技術(shù)問題，而提供的一種水溶性輔酶Q1Q與a_硫辛酸復(fù)配 的環(huán)糊精三元超分子包合物及制備方法，本發(fā)明采用環(huán)糊精對(duì)輔酶Q 1Q和硫辛酸復(fù)合物進(jìn) 行多分子包合，形成了輔酶Q1Q和硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物，它具有較大的 水溶性和較高的生物利用度、包合物穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。
[0006] 水溶性輔酶Q1Q與a-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物，它是由下述原料按重 量比制備而成:輔酶Qio: a-硫辛酸:環(huán)糊精=1:0.5-1:5-20。
[0007] 本發(fā)明水溶性輔酶Q1Q與a-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物，優(yōu)選下述原料 按重量比制備而成:輔酶Qio: a-硫辛酸:環(huán)糊精=1:0.5-1:10-15。
[0008] 上述的環(huán)糊精是y -環(huán)糊精、環(huán)糊精或羥丙基-0-環(huán)糊精。
[0009] -種上述水溶性輔酶Q1Q與a-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物的制備方法， 其工藝步驟如下：按所述重量比取環(huán)糊精，與相當(dāng)于環(huán)糊精3-5倍重量的水混合，加熱至50 °C_60°C，加入符合上述重量比的輔酶Q 1Q和a_硫辛酸，攪拌成糊狀，放入膠體磨中，循環(huán)研磨 10-30分鐘，放出研磨液，加水至固形物含量達(dá)到15%，噴霧干燥得到水溶性輔酶Q 1Q與a-硫 辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物。
[0010] 工藝步驟如下：按所述重量比取環(huán)糊精，在高速均質(zhì)機(jī)中，溶于相當(dāng)于環(huán)糊精50倍 重量的水中，加熱至50-60°C，將符合上述重量比的輔酶Q 1()和a-硫辛酸用乙醇溶解成溶液， 將輔酶Qio和a_硫辛酸溶液加入到高速均質(zhì)機(jī)中，以10000-20000轉(zhuǎn)進(jìn)行高速攪拌剪切5-10 分鐘，放料進(jìn)高壓均質(zhì)機(jī)，以60-100Mpa循環(huán)3-5次，放料，然后進(jìn)行噴霧干燥，即得輔酶Q 10與 a_硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物。
[0011 ] 上述的乙醇的用量為輔酶Q1Q和a-硫辛酸總重量9_11彳首的重量。
[0012] 取上述三元超分子包合物采用常規(guī)工藝制備成口服的片劑或膠囊。
[0013] 由于采用上述技術(shù)方案，使得本發(fā)明具有如下特點(diǎn)和效果：
[0014] 本發(fā)明得到的水溶性輔酶Q1Q與a-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物具有如 下特征:它是一種含有輔酶Q 1Q與硫辛酸的環(huán)糊精三元超分子包合物，主客分子包結(jié)比為輔 酶Q1Q: a-硫辛酸:環(huán)糊精=1:1:7-8，顏色為淡黃色，具有較高水溶性和穩(wěn)定性，與輔酶Q10與 硫辛酸原料相比，具有較高的生物利用度。
[0015] 本發(fā)明得到的輔酶Q1Q與a-硫辛酸復(fù)配的環(huán)糊精三元超分子包合物不是簡(jiǎn)單的物 理混合物，它是一種由三種成分組成的三元超分子包合物，具有不同于輔酶Q 1Q與硫辛酸、 環(huán)糊精物理混合物的特征，也不同于輔酶Qio環(huán)糊精包合物與硫辛酸環(huán)糊精包合物物理混 合物，是一種新的包合物物質(zhì)。這主要通過如下方法來證明，將本發(fā)明的包合物，輔酶Q 1〇與 a_硫辛酸環(huán)糊精以及他們的物理混合物，做熱分析(DSC)及高效液相色譜，結(jié)果表明，本發(fā) 明的包合物物相DSC圖譜不同于其他幾種物料物相圖譜和物理混合物圖譜，新包合物DSC圖 譜中輔酶Q 1()與硫辛酸的熔點(diǎn)峰消失，證明本發(fā)明輔酶Q1Q與a_硫辛酸包合物形成了一種 新的包合物物相。高效液相色譜顯示新包合物含有輔酶Qio與a_硫辛酸成分。經(jīng)熱分析DSC與 高效液相色譜測(cè)定，本發(fā)明包合物主客分子包結(jié)比為輔酶Qio: a-硫辛酸:環(huán)糊精=1:1:7-8， 形成的包合物主要是通過超過7個(gè)環(huán)糊精分子的空腔，將輔酶Q1Q與a_硫辛酸分子部分基團(tuán) 裝入，或?qū)o酶Q 1Q分子之間的引力作用，形成輔酶Q1Q與硫