專利名稱：脲衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病 的脲衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
已知以通式(C)表示的脲衍生物具有優(yōu)異的血管新生抑制作用 (專利文獻(xiàn)l)。另外，還已知以通式(C)表示的脲衍生物具有強(qiáng)的 c-Kit激酶抑制作用(專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)l)。
專利文獻(xiàn)1所述的制備方法作為脲衍生物的制備方法是有用的， 但從總收率等方面考慮，還有進(jìn)一步改善的余地。所以，期待開發(fā)出 總收率更高的脲衍生物的工業(yè)化制法以及該制備方法中有用的中間體。
另外，在專利文獻(xiàn)1中完全沒有公開以本發(fā)明中所述通式(C)
表示的脲化合物的有效制備方法以及以通式(A-l )及(A-2)表示的 有用中間體。
專利文獻(xiàn)1:國際公開第02/32872號說明書 專利文獻(xiàn)2:國際公開第2004/080462號說明書 非專利文獻(xiàn)1: 95th Annual Meeting Proceedings, AACR(American Association for Cancer Research), Volume 45, Page 1070-1071， 200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各 種疾病的脲衍生物的新制備中間體及其制備方法。
鑒于上述情況，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了有效預(yù) 防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物的新制備中 間體及其制備方法，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下式表示的化合物(A-l)或其鹽或它們的水合物；如[l]所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，W為氫原子、曱
基、乙基、正丙基或環(huán)丙基；如[l]所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，W為環(huán)丙基； [4]下式表示的化合物(A-l)的制備方法，
其特征在于，利用下式表示的化合物(A-3 )和下式表示的化合物(A-4 ) 反應(yīng)生成下式表示的化合物(A-2 )，然后，使化合物(A-2 )與式k3-NH2[式 中，Ri表示與上述相同的含義]表示的化合物反應(yīng)；
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>如[4]所述的制備方法，其中，Ri為氫原子、甲基、乙基、正丙基 或環(huán)丙基；如[4]所述的制備方法，其中，W為環(huán)丙基；如[4卜[6]任一項所述的制備方法，其中，Ar為苯基;下式表示的化合物(A-2)或其鹽或它們的水合物；如[8]所述的化合物或其鹽或它們的水合物，其中，Ar為苯基; [10]下式表示的化合物(C)或其鹽的制備方法，
其特征在于，使下式表示的化合物(A-l )和下式表示的化合物(B)反
應(yīng)； [11]如[10]所述的制備方法，其特征在于，該方法使用堿;如[ll]所述的制備方法，其中，堿是,威金屬的碳酸鹽或堿金屬的 醇鹽；如[ll]所迷的制備方法，其中，堿是碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀； [14]如[10卜[13]任一項所述的制備方法，其中，W為氫原子、曱基、 乙基、正丙基或環(huán)丙基；如[10卜[13]任一項所述的制備方法，其中，W為環(huán)丙基； [16]如[10] [15]任一項所述的制備方法，其中，W為氳原子； [17]如[10] [16]任一項所述的制備方法，其中，L是氯原子。
具體實施例方式
下面，對本說明書中記載的用語、符號等的含義進(jìn)行說明，并對本 發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明中的化合物或其鹽是無水物、水合物、溶劑合物中的任一種。
本說明書中使用的"d-6烷基"是作為從碳原子數(shù)為1~6的脂肪族烴
中任意除去1個氫原子后衍生的一價基團(tuán)的碳原子數(shù)為1~6的直鏈或支 鏈烷基，具體可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l-曱基丁基、2-甲基丁基、1, 1-二甲基丙基、1, 2-二曱基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、1, 1-二甲基丁基、1， 2-二甲基丁 基、2, 2-二曱基丁基、1, 3-二甲基丁基、2, 3-二曱基丁基、3， 3-二曱 基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1， 1, 2-三甲基丙基、1， 2， 2-三曱 基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、l-乙基-2-甲基丙基等，優(yōu)選為甲基、乙基、 正丙基等。
本說明書中使用的"C^環(huán)烷基"表示碳原子數(shù)為3 8的環(huán)狀脂肪族 烴基，具體可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛 基等，優(yōu)選為環(huán)丙基。
本說明書中使用的"C6.K)芳基"表示碳原子數(shù)為6~10的芳香族烴環(huán)
基，具體可以舉出苯基、l-萘基、2-萘基等，優(yōu)選為苯基。
本說明書中使用"卣原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子， 優(yōu)選氯原子。本說明書中使用的"堿"表示有機(jī)堿(例如吡啶、2, 6-二甲基吡啶、 三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7蹄 等)或無機(jī)堿(堿金屬的碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等)、 ;咸金屬的醇鹽(例如，；敘丁醇鉀、乙醇鈉等)、石咸金屬的氬化物(例如， 氳化鉀、氫化鈉等)、堿金屬的氫氧化物(例如，氬氧化鉀、氬氧化鈉 等))。作為使化合物(A-l)與化合物(B)作用得到化合物(C)的 步驟中使用的堿，優(yōu)選堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的醇鹽，較優(yōu)選碳酸銫、 碳酸斜或^又丁醇鉀。
本說明書中使用的"鹽"，例如可以舉出與無機(jī)酸成的鹽、與有機(jī)酸 成的鹽、與無枳J威成的鹽、與有扭減成的鹽、與酸性或堿性氨基酸成的 鹽等。
作為無機(jī)酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等成的鹽；作為有機(jī)酸鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與醋酸、琥 珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、安息香酸、 曱磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸等成的鹽。
作為與無枳〃喊成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、 鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等。作為與有機(jī)堿成鹽的優(yōu)選例， 例如可以舉出與二乙基胺、二乙醇胺、甲葡胺(meglumine) 、 N, N-二千基乙二胺等成的鹽。
作為與酸性氨基酸成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與天冬氨酸、谷氨 酸等成的鹽，作為與堿性氨基酸成鹽的優(yōu)選例，例如可以舉出與精氨酸、 賴氨酸、鳥氨酸等成的
本發(fā)明中使用的"離去基團(tuán)"只要是在有機(jī)合成時通常作為離去基團(tuán) 的基團(tuán)，可以是任意基團(tuán)，沒有特別限定，具體可以舉出例如，氯原子、 溴原子、硤原子等鹵原子；例如，曱磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺 酰氧基等烷基磺酰氧基；例如，苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等芳基磺 酰氧基；例如，甲氧基、乙氧基等烷氧基；例如，甲硫基、乙硫基等烷 硫基等。作為該"離去基團(tuán)"，優(yōu)選氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子， 較優(yōu)選氯原子。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明的制備方法。 制備方法1脲(A-l )的制備方法
' 1H 'H H
HcA^ + O步櫟1-" H0A^ O步樣1-2l'HoJ^J O
(A"4) (A-3) (A-2) (A-1) [步驟1-1]
該步驟是使氯曱酸苯酯等氨基甲酸酯化試劑(A-3)與化合物
(A-4)反應(yīng)得到化合物(A-2)的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用二 甲基亞砜、N, N-二曱基曱酰胺、N, N-二曱基乙酰胺、四氫呋喃、 乙酸乙酯等。反應(yīng)中還可以使用吡啶等堿。相對化合物(A-4)可以 使用1當(dāng)量 2當(dāng)量氨基甲酸酯試劑(A-3)。相對化合物(A-4)可 以使用1當(dāng)量 5當(dāng)量堿。反應(yīng)時間為10分鐘 30小時。反應(yīng)溫度為 (TC 加熱回流溫度，優(yōu)選0。C 室溫。 [步驟1-2]
該步驟是使胺衍生物rLNH2與化合物(A-2)反應(yīng)得到化合物 (A-l)的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用二曱基亞砜、N, N-二甲基 甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、 氯仿等。反應(yīng)中還可以使用有機(jī)堿(例如，吡啶、三乙胺、二異丙基 乙基胺等)或無機(jī)堿(堿金屬的碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳 酸鈉等)、堿金屬的氫化物(例如，氫化鉀、氬化鈉等))。相對化 合物(A-2)可以使用1當(dāng)量~3當(dāng)量胺衍生物。相對化合物(A-2) 可以使用1當(dāng)量~3當(dāng)量堿。反應(yīng)時間為10分鐘 30小時。反應(yīng)溫度 為0。C 加熱回流溫度，優(yōu)選(TC 室溫。 制備方法2化合物(C)的制備方法<formula>formula see original document page 8</formula>
該步驟是使化合物(A-l)與化合物(B)反應(yīng)得到化合物(C) 的步驟。作為反應(yīng)溶劑，可以使用1-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N， N-二曱基曱酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、1, 3-二曱基-2-咪唑啉酮、 甲苯、氯苯等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以添加有機(jī)堿(例如，吡啶、2， 6-二曱基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、二氮雜雙環(huán) [5.4.0]十一碳-7-烯等)或無機(jī)堿(堿金屬的碳酸鹽(例如，碳酸銫、 碳酸鉀、碳酸鈉等)、堿金屬的醇鹽(例如，7夂又丁醇鉀、乙醇鈉等)、 堿金屬的氫化物(例如，氫化鉀、氬化鈉等)、堿金屬的氬氧化物(例 如，氫氧化鉀、氫氧化鈉等))。作為該堿，優(yōu)選堿金屬的碳酸鹽或 堿金屬的醇鹽，較優(yōu)選碳酸銫、碳酸鐘或叔丁醇鉀。相對化合物(B) 使用1當(dāng)量 2當(dāng)量化合物(A-l)。相對化合物(B)使用1當(dāng)量 2 當(dāng)量石威。反應(yīng)時間為10分鐘~48小時。反應(yīng)溫度為室溫 加熱回流溫 度，優(yōu)選4(TC 8(TC。
上述反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)要求，利用常規(guī)的處理方法進(jìn)行精制，例 如，可以利用使用硅膠或吸附樹脂等的柱色譜或利用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)
為了更容易地理解本發(fā)明，列舉以下實施例，但本發(fā)明并不限定 于此。
(實施例1 ) N- (2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯
將4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)懸濁在N, N-二曱基甲酰胺(100mL) 中，在冰冷卻下加入吡啶(23.4mL)后，于20。C或20。C以下滴入氯 曱酸苯酯(23.2mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入水(400mL)、 乙酸乙酯(300mL) 、 6N-HCl(48mL)，攪拌后分離有機(jī)層。用10% 食鹽水(200mL)洗滌2次有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶
劑，得到46g固體狀標(biāo)題化合物。
工H-NMR(CDCy: 5.12 (lh, br s)， 6.75 (1H, dd， J=9.2, 2.8 Hz), 6.92 (1H， d, J=2.8 Hz), 7.18—7.28 (4H, m)， 7.37-7.43 (2H, m), 7.94 (IH' br s) (實施例2) 1- (2-氯-4羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲 H H
將N- (2-氯-4-羥基苯基)氨基曱酸苯酯溶解于N， N-二甲基曱酰 胺UOOmL),在水冷卻下加入環(huán)丙基胺(22.7mL),于室溫下攪拌 過夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL) 、 6N-HC1 (55mL), 攪拌后分離有機(jī)層。用10%食鹽水(200mL)洗滌2次有機(jī)層，然后 用硫酸鎂干燥。用庚烷洗滌，過濾濃縮溶劑得到的棱晶，得到22.8g 標(biāo)題化合物。(從4-氨基-3-氯苯酚開始計算，收率為77%) H-NMR(CDC1): 0.72-0.77 (2H， m)， 0.87-0.95 (2H， m), 2,60-2.65 (1H, m), 4.89
3
(1H, br s), 5.60 (1H， br s), 6,71 (1H, dd, J=8.8， 2.8 Hz)， 6.88 (1H, d， J=2.8 Hz)， 7.24-7.30 (1H, br s)， 7.90 (1H， d， J=8.8 H)
(實施例3 ) 4- ( 3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉甲酰胺<formula>formula see original document page 10</formula>
在二曱基亞砜(20mL)中添加7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺 (0.983g) 、 1- (2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(U3g)以及碳酸銫 (2.71g),于70。C下加熱攪拌23小時。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫后，加 入水(50mL),過濾生成的結(jié)晶，得到1.56g標(biāo)題化合物。(收率 88% )
H-NMR(d —DMSO): 0.41 (2H, m)， 0.66 (2H， m), 2.56 (1H， m)， 4.01 (3H， s), 6.51
6
(1H, d, J-5.6 Hz), 7.18 (1H, d' J-2.8 Hz), 7.23 (1H， dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, d' J=2.8 Hz), 7.50 (1H, s)， 7.72 (1H， s)， 7.84 (1H, s), 7.97 (1H， s), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz)， 8.64 (1H, s)， 8.65 (1H， d, J=5.6 Hz)
(實施例4) 4- (3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p套啉甲酰胺
在氮?dú)夥諊校蚍磻?yīng)容器中依次加入7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲 酰胺(5皿g、 2U3mo1) 、 二甲基亞砜(55.05kg) 、 l畫(2-氣-4-羥 基苯基)-3-環(huán)丙基脲(5.75kg、 25.35mol)以及叔丁醇鉀(2.85kg、 25.35mol)。然后在20。C下攪拌30分鐘，接下來，經(jīng)2.5小時將溫 度升至65。C。在同溫度下攪拌19小時后，經(jīng)3.5小時滴入33。/。(v/v) 丙酮水溶液(5.0L)以及水(10.0L)。滴完后，在60。C下攪拌2小 時，然后在55。C或55。C以上經(jīng)1小時滴入33% (v/v)丙酮水溶液 (20.0L)以及水(40.0L)。在4(TC下攪拌16小時后，利用氮?dú)鈮菏?過濾器過濾析出的結(jié)晶，依次用33% (v/v)丙酮水溶液(33.3L)、 水(66.7L)以及丙酮(50.0L)洗滌結(jié)晶。利用圓錐式減壓干燥機(jī)， 在6(TC下將得到的結(jié)晶千燥22小時，得到7.78kg標(biāo)題化合物。(收 率96.3% )
利用本發(fā)明的脲衍生物的制備方法，能制備有效預(yù)防或治療伴隨 血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物，且該制備方法效率高、可
工業(yè)化。另外，本發(fā)明的脲衍生物的中間體作為用于高效制備上述脲
衍生物的中間體是有用的。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
利用本發(fā)明的脲衍生物的制備方法，能制備有效預(yù)防或治療伴隨 血管新生異常增殖的各種疾病的脲衍生物，且該制備方法效率高、可
工業(yè)化。另外，本發(fā)明的脲衍生物的中間體作為用于高效制備上述脲
衍生物的中間體是有用的。
權(quán)利要求
1、下式表示的化合物(C)或其鹽的制備方法，式中，R1表示氫原子、C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基，R2表示氫原子或甲氧基，其特征在于，使用二甲基亞砜作為反應(yīng)溶劑，使用碳酸銫或叔丁醇鉀作為堿，使下式表示的化合物(A-1)和下式表示的化合物(B)反應(yīng)，式中，R1表示與上述相同的含義，式中，R2表示氫原子或甲氧基；L表示離去基團(tuán)。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，W為氫原子、甲基、 乙基、正丙基或環(huán)丙基。
3、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，W為環(huán)丙基。
4、 如權(quán)利要求1 3任一項所述的制備方法，其中，W為氫原子。
5、 如權(quán)利要求1 3任一項所述的制備方法，其中，L是氯原子。式中，W表示與上述相同的含義，
全文摘要
本發(fā)明提供化合物(C)的制備方法，其特征在于，該方法是使化合物(A-1)與化合物(B)反應(yīng)?；衔?C)能有效預(yù)防或治療伴隨血管新生異常增殖的各種疾病。所述化合物(A-1)、化合物(B)、化合物(C)的結(jié)構(gòu)如圖，式中，R¹表示氫原子、C_1-6烷基或C_3-8環(huán)烷基。式中，R²表示氫原子或甲氧基；L表示離去基團(tuán)。式中，R¹以及R²表示與上述相同的含義。
文檔編號C07D215/22GK101337930SQ200810128200
公開日2009年1月7日 申請日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月11日
發(fā)明者內(nèi)藤俊彥, 吉澤一洋 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司