專利名稱：一種不對稱脲衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種不對稱脲衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺癌是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細(xì)胞異常無序生長的結(jié)果。前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)是存在于前列腺細(xì)胞膜上的一種跨膜蛋白。由于PSMA具有較高的組織特異性和分布于前列腺上皮分泌細(xì)胞膜上的特性，且在前列腺癌及其轉(zhuǎn)移部位中表達(dá)增高，因此在前列腺癌的早期診斷、判斷疾病進(jìn)程、預(yù)測預(yù)后和治療方面具有重大意義。PSMA抑制劑包括內(nèi)源性抑制劑如葉 酸-Y -谷氨酸和化學(xué)合成抑制劑，化學(xué)合成抑制劑又包括2-PMPA及其類似物、硫醇與吲哚衍生物、氧肟酸鹽衍生物、二肽衍生物及不對稱脲衍生物等等。其中，不對稱脲衍生物包括如代號ZJ-43，ZJlI, ZJ17，ZJ38的化合物等。代號ZJ-43的化合物，化學(xué)名為N_[ (IS)-I-羧基-3-甲基丁基]氨基]羰基]-L-谷氨酸酸，結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.一種不對稱脲衍生物的制備方法，所述不對稱脲衍生物結(jié)構(gòu)如式I所示，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的L-亮氨酸甲酯、三光氣與L-谷氨酸甲酯的摩爾比為2 5:1:2 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的L-亮氨酸甲酯、三光氣與L-谷氨酸甲酯的摩爾比為3:1:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述有機(jī)堿選自二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、吡啶、碳酸氫鈉的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述有機(jī)堿為三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述降溫至_5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)為無水反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述L-亮氨酸與氯化亞砜的摩爾比為I: I. 5，所述L-亮氨酸與氯化亞砜的反應(yīng)溫度為0°C 5°C，所述L-亮氨酸與氯化亞砜的反應(yīng)時間24h，所述L-亮氨酸與氯化亞砜的反應(yīng)為無水反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述L-谷氨酸氯化亞砜的摩爾比為I: I. 5，所述L-谷氨酸與氯化亞砜的反應(yīng)溫度為(TC 5°C反應(yīng)，所述L-谷氨酸與氯化亞砜的反應(yīng)時間為24h，所述L-谷氨酸與氯化亞砜的反應(yīng)為無水反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種不對稱脲衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述堿性溶液選自氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液的任一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一種不對稱脲衍生物的制備方法。本發(fā)明的不對稱脲衍生物的制備方法，包括酯化、縮合、水解三步。進(jìn)一步，本發(fā)明對制備方法的工藝進(jìn)行了研究和篩選。本發(fā)明制得的目標(biāo)化合物收率和純度均較高，且有效降低制備成本，制備過程安全可控，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)需要。
文檔編號C07C275/16GK102850240SQ20121037640
公開日2013年1月2日 申請日期2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月8日
發(fā)明者程作用, 劉媛媛, 王翰, 李明起, 鄧啟民, 段玉春, 趙仕健 申請人:成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司