專利名稱：一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種頭孢菌素類抗生素中間體的合成方法，具體 涉及氨噻肟酸酰氯酸鹽及一鍋法制備方法。
背景技術(shù)：
氨噻肟酸酰氯酸鹽是一種結(jié)構(gòu)簡單的穩(wěn)定的晶態(tài)化合物，是一種重要的醫(yī)藥中間體， 尤其是應(yīng)用于鹽酸頭孢吡肟頭孢菌素類抗生素側(cè)鏈的重要?；瘎?，因?yàn)槭褂煤唵味鵁o毒 的氯離子作為離去基團(tuán)，在鹽酸頭孢吡肟的合成工藝中得到越來越廣泛的使用。
捷克專利CZ238950和美國專利USP4203899公開了一種制備氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽的 方法，該方法是以氨噻肟酸為原料，用五氯化磷為氯?；瘎┙?jīng)兩步反應(yīng)制備了氨噻肟酸 酰氯鹽酸鹽。但該工藝制備的氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽不但顏色黃，并且在產(chǎn)品中都含有較 大比例的反式異構(gòu)體，從而使合成出的頭孢吡肟同時(shí)也含有比較多的反式異構(gòu)體。
美國專利USP5698703公開了一種制備氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽的方法，該方法首先在室 溫下以氨噻肟酸為原料，通入HC1氣體，制備氨噻肟酸鹽酸鹽；然后利用草酰氯與N，N-二甲基甲酰胺的混合物作為氯?；瘎?，與氨噻肟酸鹽酸鹽反應(yīng)制備了氨噻肟酸酰氯鹽酸 鹽。該工藝操作步驟多，設(shè)備投資大，中間產(chǎn)物氨噻肟酸鹽酸鹽需經(jīng)分離，從而降低了 產(chǎn)品的收率，而且在工藝操作過程中使三廢的處理難度加大。
5)77t力e"c Co順"73J'ca"o/^， 1993， 23(18)， 2617 2622頁報(bào)道了以氨噻躬酸為原 料，通入HC1氣體，利用草酰氯與N，N-二甲基甲酰胺的混合物為氯?；瘎┓磻?yīng)制備了氨 噻肟酸酰氯鹽酸鹽。但在該方法中需使用高壓設(shè)備，反應(yīng)條件較為苛刻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種所需設(shè)備要求相對較低，工藝污染小，產(chǎn)品 收率高，易提純的一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法。
本發(fā)明是一種一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于包括如下步驟-在有機(jī)溶劑存在下，將1. Omol的氨噻肟酸降溫至一5。C 室溫，在1 3h內(nèi)通入
1. 5 2. 5mo1的卣化氫氣體，反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)0. 5 3. 0h后，降溫至一30 一15'C，在此溫度下加入1.0 1.5mo1的氯?；瘎┗旌弦?，繼續(xù)反應(yīng)1.5 4.0h制備氨 噻肟酸酰氯酸鹽。
所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈等有 機(jī)溶劑中的一種或幾種；有機(jī)溶劑與氨噻肟酸的質(zhì)量比為2 10:1。
所述的氯?；瘎┦窃谙嗤挠袡C(jī)溶劑(與上述制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的有機(jī)溶劑相 同)中由氯化亞砜、草酰氯或五氯化磷與N,N-二甲基甲酰胺在-10 6(TC制得的；氯化 亞砜、草酰氯或五氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1:1.01 1. 10;有機(jī)溶劑與氯 酰化劑的質(zhì)量比為2 8:1。氯?；瘎┗旌弦菏窃撚袡C(jī)溶劑與氯?；瘎┑幕旌弦骸?br> 以下為本發(fā)明典型的化學(xué)方程式
dJLa + H""^一n(^:3——^ [(ch3)2nchci]+ci-+so2
n^OCH3 n^OCH3
…JN""T^St。h HC1, 》N^r^iTOH [(ch3)2nchci〗+ci-
,乂J J — h"JT， -g ,HC|
本發(fā)明是利用氨噻肟酸與鹵化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)合成氨噻肟酸酸鹽，加入氯?；瘎┲?備氨噻肟酸酰氯酸鹽。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下有益效果
1. 此一鍋法工藝不需要分離中間產(chǎn)物氨噻肟酸酸鹽，具有操作步驟少，產(chǎn)品收率高， 純度好，易提純的特點(diǎn)；
2. 整個(gè)工藝污染小，有利于治理"三廢"，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為實(shí)施例1氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明要求保 護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表示的范圍。圖1流程圖中的原料是按照實(shí)施例1的原料標(biāo) 注的，其它實(shí)施例按此流程圖對應(yīng)改變原料即可。
實(shí)施例l氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽的制備
在1000L的反應(yīng)釜Rl中加入660Kg的二氯甲垸，開啟攪拌，加入82. 5Kg(0. 41Kmol) 的氨噻肟酸(AT)。將反應(yīng)釜R1降溫至一4^^—2°C,在lh內(nèi)通入29.9Kg (0.82Kmol)
的HC1氣體，反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)1.5h后，降溫至-28 -25°C。同時(shí)開啟 300L的反應(yīng)釜R2，依次加入200Kg的二氯甲烷和30.6Kg (0.42Kmo1)的DMF，降溫至5 °C。在100L的高位槽V1中，加入50Kg的二氯甲垸和48.8Kg (0.41Kmo1)的氯化亞砜 的混合溶液。保持反應(yīng)釜R2溫度5°C，在0.5h內(nèi)滴加高位槽Vl中的混合溶液。滴加完 畢后，降溫至-28 -25°C。將反應(yīng)釜R2中的反應(yīng)混合物放入到反應(yīng)釜R1中，保持反 應(yīng)釜中的溫度在-28 -25°C，繼續(xù)反應(yīng)2.5h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系經(jīng)離心機(jī)M1甩 濾，依次用-15°C的75Kg二氯甲垸和200Kg石油醚洗滌。濾餅進(jìn)行真空干燥，得89. 3Kg 氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽，產(chǎn)率85.1%。
實(shí)施例2氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽的制備
在1000L的反應(yīng)釜R1中加入165Kg的甲苯，開啟攪拌，加入82.5Kg (0.41Kmo1) 的氨噻肟酸。將反應(yīng)釜R1降溫至-5°C，在lh內(nèi)通入22.4Kg (0.62Kmo1)的HC1氣體， 反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)3.0h后，降溫至-30°C。同時(shí)開啟300L的反應(yīng)釜R2，依 次加入250Kg的甲苯和30.2Kg (0.42Kmo1)的DMF，降溫至0 2°C。在100L的高位槽 VI中，加入100Kg的甲苯和52. 1Kg的草酰氯(0.41Kmo1)的混合溶液。保持反應(yīng)釜R2 溫度-10°C，在0.5h內(nèi)滴加高位槽V1中的混合溶液。滴加完畢后，降溫至-30°C。將反 應(yīng)釜R2中的反應(yīng)混合物放入到反應(yīng)釜R1中，保持反應(yīng)釜中的溫度在-30'C，繼續(xù)反應(yīng) 4.0h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系經(jīng)離心機(jī)M1甩濾，依次用-15°C的75Kg甲苯和200Kg石 油醚洗滌。濾餅進(jìn)行真空干燥，得77.4Kg氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽，產(chǎn)率73.8%。
實(shí)施例3氨噻肟酸酰氯氫溴酸鹽的制備
在1000L的反應(yīng)釜Rl中加入825Kg的氯仿，開啟攪拌，加入82. 5Kg (0.41Kmo1) 的氨噻肟酸。將反應(yīng)釜R1降溫至室溫，在3h內(nèi)通入80.9Kg (l.OKmol)的HBr氣體， 反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)0.5h后，降溫至-15°C。同時(shí)開啟300L的反應(yīng)釜R2，依 次加入200Kg的氯仿和46. 0Kg (0. 63Kmo1)的DMF，降溫至0 2°C。在100L的高位槽 VI中，加入50Kg的氯仿和128. 9Kg (0.62Kmo1)五氯化磷的混合溶液。將反應(yīng)釜R2溫 度升至60'C，在0.5h內(nèi)滴加高位槽Vl中的混合溶液。滴加完畢后，降溫至-15°C。將 反應(yīng)釜R2中的反應(yīng)混合物放入到反應(yīng)釜R1中，保持反應(yīng)釜中的溫度在-15°C:，繼續(xù)反應(yīng) 1.5h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系經(jīng)離心機(jī)M1甩濾，依次用-15°C的75Kg二氯甲烷和200Kg 石油醚洗滌。濾餅進(jìn)行真空干燥，得79.2Kg氨噻肟酸酰氯氫溴酸鹽，產(chǎn)率64.3%。
實(shí)施例4氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽的制備
在1000L的反應(yīng)釜Rl中加入660Kg的二氯甲垸，開啟攪拌，加入82. 5Kg(0. 41Kmo1) 的氨噻肟酸。將反應(yīng)釜Rl降溫至-3'C，在lh內(nèi)通入29. 9Kg (0. 82Kmo1)的HC1氣體， 反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)1.5h后，降溫至一25'C。同時(shí)開啟300L的反應(yīng)釜R2，依 次加入400Kg的二氯甲垸和32. 9Kg (0. 45Kmo1)的DMF，降溫至0'C 。在100L的高位槽 VI中，加入125Kg的二氯甲垸和48.服g (0.41Kmo1)的氯化亞砜的混合溶液。保持反應(yīng) 釜R2溫度(TC，在0.5h內(nèi)滴加高位槽V1中的混合溶液。滴加完畢后，降溫至一25'C。 將反應(yīng)釜R2中的反應(yīng)混合物放入到反應(yīng)釜R1中，保持反應(yīng)釜中的溫度在一25'C，繼續(xù) 反應(yīng)3.0h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系經(jīng)離心機(jī)M1甩濾，依次用一15。C的75Kg二氯甲烷和 200Kg石油醚洗滌。濾餅進(jìn)行真空干燥，得85.4Kg氨噻肟酸酰氯鹽酸鹽，產(chǎn)率81.4%。
權(quán)利要求
1、一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于包括如下步驟在有機(jī)溶劑存在下，將1.0mol的氨噻肟酸降溫至-5℃～室溫，在1～3h內(nèi)通入1.5～2.5mol的鹵化氫氣體，反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)0.5～3.0h后，降溫至-30～-15℃，在此溫度下加入1.0～1.5mol的氯酰化劑混合液，繼續(xù)反應(yīng)1.5～4.0h制備氨噻肟酸酰氯酸鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于所述氨 噻肟酸酰氯酸鹽具有下面的結(jié)構(gòu)式其中X為Cl或Br。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于所述的 鹵化氫氣體為氯化氫或溴化氫氣體。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于所述的 有機(jī)溶劑選自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈等有機(jī)溶劑中的 一種或幾種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于所述的 有機(jī)溶劑與氨噻肟酸的質(zhì)量比為2 10:1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽的方法，其特征在于所述的 氯酰化劑是在相同的有機(jī)溶劑中由氯化亞砜、草酰氯或五氯化磷與N, N-二甲基甲酰胺在 -10 60'C制得的，氯化亞砜、草酰氯或五氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為 1:1. 01 1. 10，有機(jī)溶劑與氯?；瘎┑馁|(zhì)量比為2 8:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于醫(yī)藥的中間體——氨噻肟酸酰氯酸鹽的一鍋法制備工藝。該方法是在有機(jī)溶劑存在下，將1.0mol的氨噻肟酸降溫至-5℃～室溫，在1～3h內(nèi)通入1.5～2.5mol的鹵化氫氣體，反應(yīng)體系在此條件下繼續(xù)反應(yīng)0.5～3.0h后，降溫至-30～-15℃。在此溫度下加入1.0～1.5mol的在有機(jī)溶劑中由氯化亞砜、草酰氯或五氯化磷與N，N-二甲基甲酰胺制得的氯?；瘎┗旌弦?，繼續(xù)反應(yīng)1.5～4.0h制備氨噻肟酸酰氯酸鹽。此一鍋法制備氨噻肟酸酰氯酸鹽制備工藝具有操作步驟少，產(chǎn)品收率高，純度好，易提純的特點(diǎn)；整個(gè)工藝污染小，有利于治理“三廢”，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/40GK101362734SQ20081014023
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月16日
發(fā)明者剛 劉, 劉承平, 鵬 尹, 趙葉青 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司