專利名稱：被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物及其鹽，它們是用于將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙酰基團(tuán)或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-鏈烯?；鶊F(tuán)引入到頭孢(cephem)骨架上的合成中間體，本發(fā)明還涉及它們的制備方法。上述的烷氧亞氨乙酰基或鏈烯?；强股刂械墓餐慕Y(jié)構(gòu)部分，所述抗生素包括，例如頭孢甲肟、頭孢泊肟proxetil、頭孢吡肟、頭孢匹羅、Cefzopran、Cefclidine、DQ-2556(CAS登記號(hào)102253-70-3)、FK-037(CAS登記號(hào)122841-12-7)、E1077(CAS登記號(hào)116853-25-9)和S-1108(CAS登記號(hào)105889-45-0)等。
抗生素，例如頭孢甲肟、頭孢泊肟proxetil、頭孢吡肟、頭孢匹羅、Cefzopran、Cefclidine、DQ-2556、FK-037和E1077等的分子中都具有共同的結(jié)構(gòu)部分2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙?；?-(2-氨基噻唑-4-基)-2-鏈烯?；鶊F(tuán)。為獲得較高的抗菌活性，該取代基是必要的。
將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙?；?qū)?-(2-氨基噻唑-4-基)-鏈烯酰基引入頭孢骨架以制備酰胺，是迄今為止使用活性衍生物的慣用手段，所述活性衍生物例如酰氯、混合的酸酐或活性酯與2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞胺乙酸或者2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-鏈烯酸，特別是2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙酰氯或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-鏈烯酰氯。請(qǐng)參見日本專利申請(qǐng)?zhí)卦S公開123,189/87,264,471/88,264,470/88和156,984/89等。
下述反應(yīng)方程式表示了一種常用的制備方法 其中，A表示氮原子或次甲基，R表示低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、三苯基甲氧基、低級(jí)烷基或酰氧基，且R和R2各自表示氫原子或取代基。
常用的活性衍生物，包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙酰氯都具有親核反應(yīng)活性，因?yàn)槠溧邕颦h(huán)上的氨基是未保護(hù)的。因此，在制備活性衍生物或者是當(dāng)所述氨基與頭孢骨架反應(yīng)生成酰胺時(shí)，在該氨基發(fā)生了副反應(yīng)，結(jié)果就不可能以高收率得到高純度的活性衍生物或酰胺。而作為藥物的抗生素需要有特別高的純度。所以，許多情況下就必須進(jìn)行兩次純化步驟。故而認(rèn)為使用這些衍生物不是工業(yè)上適宜的制備方法。
為控制上述氨基的副反應(yīng)，優(yōu)選是事先將上述氨基進(jìn)行保護(hù)。已知有許多保護(hù)基可保護(hù)氨基。然而也已知沒有一種保護(hù)基在各種反應(yīng)條件下都具有穩(wěn)定性并且在溫和的條件下具有易于脫除的性質(zhì)及經(jīng)濟(jì)上可接受的特點(diǎn)?；谔貏e是提高產(chǎn)品的純度、降低其生產(chǎn)成本并改善反應(yīng)的可操作性的觀點(diǎn)，進(jìn)行了針對(duì)性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)這些常用的氨基保護(hù)基是不適宜的。為實(shí)現(xiàn)上述目的，就需要發(fā)展一種新的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物。
為發(fā)展一種新的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的研究，所述衍生物用于將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙酰基或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-鏈烯?；氲筋^孢骨架上以制備酰胺，并且能提高產(chǎn)品的純度、降低產(chǎn)品成本以及改善方法的可操作性等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述式(I)表示的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物及其鹽可實(shí)現(xiàn)上述目的，而完成了本發(fā)明。 其中，A表示氮原子或次甲基，R1和R2可以相同或不同且各自表示氫原子、低級(jí)烷基或者取代的或未取代的芳基，R3表示低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷氧基、三苯基甲氧基、低級(jí)烷基或酰氧基，并且R4表示鹵原子、羥基、低級(jí)烷氧基或者取代的或未取代的氨基。
本發(fā)明提供了一種新的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)或其鹽，它用于將抗生素中共同的結(jié)構(gòu)部分2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧亞氨乙酰基或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-鏈烯?；氲娇股厣?，例如頭孢甲肟、頭孢泊肟proxetil、頭孢吡肟、頭孢匹羅、Cefzopran、Cefclidine、DQ-2556、FK-037和E1077等，本發(fā)明還提供衍生物(I)及其鹽的制備方法。
本發(fā)明提供了下述兩種方法來制備被保護(hù)的氨基噻唑乙酸(I)或其鹽(1)一種方法包括將下式(II)表示的氨基噻唑乙酸衍生物(II) 其中，A、R3和R4具有與以上所述相同的含義，或其鹽與下式(III)表示的(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨反應(yīng) 式(III)中R1和R3具有與上所述相同的含義，且X表示鹵素原子。
(2)另一種方法包括使氨基噻唑乙酸衍生物(II)在下式(IV)表示的甲酰胺衍生物 其中，R1和R2具有與上所述相同的含義，和一種氯化劑的液體混合物中進(jìn)行反應(yīng)，該氯化劑選自磷酰氯、光氣、雙光氣、三光氣或草酰氯。
本發(fā)明的新的被保護(hù)的噻唑乙酸衍生物(I)或其鹽使實(shí)現(xiàn)上述需求和希望成為可能。
下式(I)表示了本發(fā)明的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物 其中，A表示氮原子或次甲基，R1和R2可以相同或不同且各自表示氫原子、低級(jí)烷基或者取代或未取代的芳基，R3表示低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷氧基、三苯基甲氧基、低級(jí)烷基或酰氧基，且R4表示鹵原子、羥基、低級(jí)烷氧基或者取代的或未取代的氨基。
上述式(I)中對(duì)A的定義“次甲基”表示其為由式＝CH-表示的基團(tuán)。R1、R2、R3和R4定義中的“低級(jí)烷基”更具體地是表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。R3定義中的“低級(jí)烷氧基”更具體地是表示上述低級(jí)烷基與氧原子結(jié)合形成的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等?！叭交籽趸笔侵甘絒-OC(C6H5)3]表示的基團(tuán)，“酰氧基”更具體地是表示由1-6碳原子的直鏈或支鏈的脂肪酸衍生的基團(tuán)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基等。R4定義中的“鹵原子”表示氯、溴、碘或氟原子。R3定義中的“鹵代低級(jí)烷氧基”表示上述的低級(jí)烷氧基中的一些或全部氫原子被鹵原子取代，例如，氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或氟丙氧基等。R4定義中“取代的或未取代的氨基”是指例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙基乙氨基、吡咯烷基、哌啶基、苯胺基(-NH-C6H5)、甲苯胺基(-NCH3-C6H5)、芐氨基(-NH-CH2C6H5)或苯乙氨基[-NH-CH2CH2C6H5]-或[NH-CH(CH3)C6H5]等。在這些基團(tuán)中，更優(yōu)選的是R1和R2為甲基或乙基；當(dāng)A是氮原子時(shí)R3為甲氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基；或當(dāng)A是次甲基時(shí)R3為乙基；并且R4為羥基、氯或溴原子。
被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)包括如下所示的順式異構(gòu)體(Z異構(gòu)體)和反式異構(gòu)體(E異構(gòu)體)，該幾何異構(gòu)體與式(I)中A～R3表示的亞氨基或次甲基有關(guān)。但對(duì)本發(fā)明的異構(gòu)現(xiàn)象并不強(qiáng)加特別的限定，這樣該被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)可以是這些幾何異構(gòu)體中的一種。 順式異構(gòu)體 反式異構(gòu)體其中A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
另外，該被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)也包括如下所示的順式異構(gòu)體(Z異構(gòu)體)和反式異構(gòu)體(E異構(gòu)體)，該幾何異構(gòu)體與式(I)的R1R2N～CH＝N-表示的氨基次甲氨基有關(guān)。但對(duì)本發(fā)明的異構(gòu)現(xiàn)象并不強(qiáng)加特別的限定，故該被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)可以是這些幾何異構(gòu)體中的一種。 其中，A、R1、R2、R3和R4如上述所定義。
在本發(fā)明的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)中，根據(jù)亞氨基、次甲基或氨基次甲氨基的構(gòu)型，其相應(yīng)的化合物有四種幾何異構(gòu)體。無需說明，這些異構(gòu)體都包括在本發(fā)明之中。
對(duì)該被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)的鹽不加以特別的限定，因?yàn)樗捎帽绢I(lǐng)域先前已知的方法來生成。該實(shí)例包括如加成鹽，例如鹽酸鹽、氫嗅酸鹽和氫碘酸鹽等。
雖然本發(fā)明中對(duì)被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(1)沒有特別限定，但提及的下述化合物可作為該被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)的更具體的例子。
(1)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯；(2)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰溴；(3)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰碘；(4)2-(2-二乙氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯；(5)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亞氨基乙酰氯；(6)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸；(7)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亞氨基乙酸；(8)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯；(9)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸丁酯；(10)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺；(11)N-苯乙基-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺；(12)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酸；(13)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰氯；(14)2-[2-(N-甲基-2-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酸乙酯；
(15)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺；(16)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯(pentenoic)酸；(17)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氯；(18)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯；(19)2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰胺；(20)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酸；(21)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酰氯；(22)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酸乙酯；和(23)2-[2-(N-甲基-N-苯基)氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-戊烯酰胺。
用于本發(fā)明的氨基噻唑乙酸衍生物(I)可由下式(II)表示 其中，A，R3和R4如上述所定義。雖然本發(fā)明中對(duì)該氨基噻唑乙酸衍生物(II)沒有特別限定，但該氨基噻唑乙酸衍生物(II)的具體例子包括下列化合物。
(1)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸；(2)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亞氨基乙酸；(3)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯；(4)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸溴；(5)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰碘；(6)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酰氯；(7)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三氟甲氧亞氨基乙酰氯；(8)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯；(9)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸丁酯；(10)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧亞氨基乙酰胺；(11)N-苯乙基-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺；(12)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸；(13)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氯；(14)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯；和
(15)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰胺。
本發(fā)明中使用的(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨可用下式(III)來表示 其中，R1和R2如上述所定義且X表示囟原子。雖然本發(fā)明中對(duì)該(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨(III)沒有特別限定，但該(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨(III)的具體例子包括下列化合物。
(1)(氯代亞甲基)二甲基氯化銨[常用名阿諾德試劑]；(2)(溴代亞甲基)二甲基溴化銨；(3)(氯代亞甲基)二甲基氯化銨；(4)(溴代亞甲基)二乙基溴化銨；和(5)(氯代亞甲基)甲基苯基氯化銨。
這些(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨(III)可以是有機(jī)合成試劑或工業(yè)原料(SNPE Inc.產(chǎn)品)或者也可通過已公開的方法來合成。例如“Chemical Industry”，16，664-5，1974或“Nucleic Acid Chemisty”，vol.2，989-92(1978)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，U.S.A.中公開的方法。
本發(fā)明中使用的甲酰胺衍生物可由下式(IV)來表示 其中，R1和R2如上述所定義。雖然對(duì)本發(fā)明中的甲酰胺衍生物(IV)沒有特別限定，該甲酰胺衍生物(IV)的具體例子包括下列化合物。
(1)N，N-二甲基甲酰胺；(2)N，N-二乙基甲酰胺；(3)N-乙基-N-丙基甲酰胺；(4)N，N-二丙基甲酰胺；(5)甲酰胺；和(6)N-甲基甲酰苯胺。
下文將詳細(xì)描述本發(fā)明的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(I)的制備方法。該方法可通過下列兩種反應(yīng)途徑(1)和(2)中的任一種來進(jìn)行。無論采用哪種反應(yīng)途徑，都能得到該被保護(hù)的氨基噻唑乙酰衍生物(I)。
(1)氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其鹽與(囟代亞甲基)-二烷基囟化銨(III)反應(yīng)。
(2)氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其鹽在選自下述組合的液體混合物中進(jìn)行反應(yīng)甲酰胺衍生物(IV)與磷酰氯；甲酰胺衍生物(IV)與光氣；甲酰胺衍生物(IV)與雙光氣；甲酰胺衍生物(IV)與三光氣；和甲酰胺衍生物(IV)與草酰氯。
在此，術(shù)語“雙光氣”指由下述化學(xué)式表示的三氯甲基氯代甲酸酯(CAS登記號(hào)503-38-8) 它可以是試劑或工業(yè)原料。另外，術(shù)語“三光氣”是指下述化學(xué)式表示的二-三氯甲基碳酸酯(CAS登記號(hào)32315-10-9) 它可以是試劑或工業(yè)原料。另一方面，它也可通過“Angew.Chem.”99(9)，922-3，1987中公開的方法合成得到。途徑(1)在該途徑中，通常按美國專利4,652,644中公開的亞胺的制備方法來進(jìn)行。本發(fā)明中，優(yōu)選將(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨(III)溶于溶劑中，隨后再加入氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其鹽，然后攪拌所得混合物。
雖然對(duì)該(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨的用量沒有特別限定，但以氨基噻唑乙酸衍生物(II)計(jì)，該用量通常為0.9-5.0當(dāng)量，優(yōu)選0.95-3.0當(dāng)量，更優(yōu)選1.0-2.0當(dāng)量。但當(dāng)該氨基噻唑乙酸衍生物(II)是羧酸(R4＝OH)時(shí)，該用量通常為1.9-10.0當(dāng)量，優(yōu)選1.95-6.0當(dāng)量，更優(yōu)選2.0-4.0當(dāng)量。
對(duì)溶劑沒有特別的限定，只要其對(duì)(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨(III)或氨基噻唑乙酸衍生物(II)是惰性的。常用的溶劑的具體例子包括四氫呋喃、1，2，-二甲氧基乙烷、乙醚、異丙基醚、二噁烷、二氧戊環(huán)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丁酸乙酯、吡啶、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷等。當(dāng)然更優(yōu)選，但不限于四氫呋喃、乙酸甲酯和異丙基醚。雖然對(duì)溶劑的用量沒有特別限定，但對(duì)每克(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨而言，該溶劑的用量通常為1.0-50ml，優(yōu)選為1.5-40ml，更優(yōu)選2.0-30ml。
對(duì)反應(yīng)溫度也沒有限制。通常該反應(yīng)可在-78℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行。但是該反應(yīng)優(yōu)選是在-40℃至室溫溫度下，更優(yōu)選在-20℃至℃的低溫下進(jìn)行。
雖然反就時(shí)間根據(jù)(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨(III)或溶劑的用量和反應(yīng)的溫度而不同，但該反應(yīng)通常在約10分鐘到3小時(shí)之間完成。途徑(2)該途徑中通常按照已知的“Vilsmeyer反應(yīng)”方法進(jìn)行。但在本發(fā)明中，優(yōu)選在冷卻下將選自磷酰氯、光氣、雙光氣、三光氣和草酰氯的氯化劑滴加到或吹入甲酰胺衍生物(IV)中，然后，仍在冷卻條件下使所得的液體混合物與氨基噻唑乙酸衍生物(II)或其鹽的溶液進(jìn)行反應(yīng)。
盡管對(duì)本發(fā)明中使用的甲酰胺衍生物(IV)的用量沒有限制，但以氨基噻唑乙酸衍生物(II)計(jì)，通常該甲酰胺的用量為0.9-50當(dāng)量，優(yōu)選為0.95-30當(dāng)量，更優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。對(duì)氯化劑例如磷酰氯等的用量沒有限制，但以氨基噻唑乙酸衍生物(II)計(jì)，通常該氯化劑的用量為0.9-50當(dāng)量，優(yōu)選0.95-3.0當(dāng)量，更優(yōu)選1.0-2.0當(dāng)量。
對(duì)溶劑沒有特別限制，只要其對(duì)甲酰胺衍生物(IV)或囪化劑如磷酰氯等或氨基噻唑乙酸衍生物(II)是惰性的。使用過量的甲酰胺衍生物(IV)與其它溶劑配合也是可行的。當(dāng)使用溶劑時(shí)，通?？捎玫娜軇┑木唧w例子包括四氨呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、異丙基醚、二噁烷、二氧戊環(huán)、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷等。雖然該溶劑的用量沒有特別限定，對(duì)每克氨基噻唑乙酸衍生物(II)而言，該溶劑的用量通常為1.0-50ml，優(yōu)選為1.5-40ml，更優(yōu)選2.0-30ml。
對(duì)反應(yīng)溫度也沒有限定。通常該反應(yīng)可在-78℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在-40℃至室溫下，更優(yōu)選在-20℃至10℃下進(jìn)行。
雖然反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)甲酰胺衍生物(IV)、囪化劑如磷酰氯或溶劑的用量以及反應(yīng)溫度而不同，但該反應(yīng)通常在約10分鐘至6小時(shí)之間完成。
如此得到的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物(II)可用本領(lǐng)域先前已知的方法進(jìn)行分離和純化，例如當(dāng)它是酰基囪形式時(shí)使用結(jié)晶法，或者當(dāng)它是羧酸、酯或酰胺時(shí)使用重結(jié)晶法、硅膠柱層析法或HPLC等。
還有，通過在酸性或堿性條件下水解可脫除保護(hù)基二甲氨基次甲基生成氨基。實(shí)施例下述實(shí)施例用于更具體地描述本發(fā)明，無需說明，本發(fā)明決不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯·鹽酸鹽的合成 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(496mg，3.87mmol)溶于10ml四氫呋喃，然后冷卻至-10℃。往該溶液中加入870mg(3.4mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸鹽，并攪拌所得混合物40分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)混合物。在氮?dú)饬飨逻^濾收集析出的結(jié)晶，然后于室溫下干燥，由此得到497mg標(biāo)題化合物(收率47％)。順式異構(gòu)體1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ(ppm)8.68(1H，s)，7.56(1H，s)，3.91(3H，s)，3.37(3H，s)，3.30(3H，s).
元素分析計(jì)算值 測(cè)量值H3.89％ 3.94％C34.74％ 34.79％N18.00％ 17.71％氯的定量分析(離子色譜)計(jì)算值22.8％測(cè)量值23.1％實(shí)施例2(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯·鹽酸鹽的合成將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(1.54g，12.0mmol)溶于7ml四氫呋喃中，然后冷卻至-12℃。往該溶液中加入1.10g(5.5mmol)。的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸并將所得混合物攪拌40分鐘。將異丙基醚(16ml)加到該反應(yīng)混合物中，然后攪拌40分鐘。在氮?dú)饬飨逻^濾收集析出的結(jié)晶，然后干燥，由此得到1.65g該標(biāo)題化合物(收率96.9％)。實(shí)施例3(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯·鹽酸鹽的合成將二甲基甲酰胺(1.6g，22mmol)和10ml四氫呋喃混合，冰冷卻下，往其中滴加3.06g(24mmol)草酰氯。滴加完成后，將所得混合物再攪拌10分鐘，然后冷至-15℃。往所得的混合物中力入2.0g(10mmol)的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸和10ml四氫呋喃，然后攪拌80分鐘。減壓濃縮該反應(yīng)混合物。在氮?dú)饬飨逻^濾收集漿狀物，然后于室溫干燥，由此得到1.32g標(biāo)題化合物(收率43％)。實(shí)施例4(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯·鹽酸鹽的合成將二甲基甲酰胺(0.8g，11mmol)加到9ml四氫呋喃中，然后用冰冷卻。在冰冷卻下，往該得到的混合物中滴加0.6ml三氯甲基氯代甲酸酯。將所得混合物攪拌30分鐘后，使該混合物冷卻至-10℃。加入(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(840mg，4.2mmol)并將所得混合物攪拌2小時(shí)。再往該混合物中加入9ml乙酸異丙酯，然后攪拌30分鐘。于氮?dú)饬飨逻^濾收集沉淀，然后于室溫干燥，由此得到1.23g標(biāo)題化合物(收率94％)。實(shí)施例5(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯的合成 將(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(0.5g，2.5mmol)溶于20ml四氫呋喃中。然后加入0.72g(9.9mmol)二甲基甲酰胺，并將所得溶液冷卻至-5℃。向該溶液中加入1.52g(9.9mmol)磷酰氯并將所得混合物攪拌3小時(shí)。將甲醇(20ml)加到該反應(yīng)混合物中，然后攪拌10分鐘。加入2N氫氧化鈉水溶液到該反應(yīng)混合物中，調(diào)整其pH至7。所得的反應(yīng)混合物每次用100ml氯仿萃取共三次，合并有機(jī)層，然后干燥。減壓蒸除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，由此得到0.63g標(biāo)題化合物(收率95％)。順式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.30(1H，s)，6.99(1H，s)，4.00(3H，s)，3.90(3H，s)，3.07(3H，s)，3.03(3H，s).FAB-MS271(MH+).實(shí)施例6(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯的合成將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(400mg，3.1mmol)溶于10ml四氫呋喃中，然后冷卻至-3℃。將300mg(1.5mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸加到該溶液中，并攪拌所得混合物40分鐘。所得混合物加入10ml甲醇后，再于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后將該混合物傾入50ml碳酸氫鈉飽和水溶液中。所得混合物每次用20ml氯仿萃取共4次。萃取液用無水硫酸鎂干燥。然后減壓濃縮干燥后的萃取液。該殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，由此得到383mg標(biāo)題化合物(收率95％)。實(shí)施例7(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸甲酯的合成 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(50mg，0.39mmol)溶于10ml四氫呋喃。往所得溶液中加入99mg(0.35mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨乙酰氯·鹽酸鹽，然后于室溫下攪拌40分鐘。往其中加入甲醇(2ml)。于室溫下攪拌所得混合物10分鐘。然后將該混合物傾入50ml碳酸氫鈉的飽和水溶液中。該所得混合物每次用20ml的氯仿萃取共四次。萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。該殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，由此得到66mg標(biāo)題化合物(收率63％)。順式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3400MHz)；δ(ppm)8.33(1H，s)，7.42(1H，s)，3.98(3H，s)，3.14(3H，s)，3.10(3H，s)，2.21(3H，s).實(shí)施例8(E)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯的合成 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(400mg，3.1mmol)溶于10ml四氫呋喃中。往該溶液中加入300mg(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。往其中加入甲醇(10ml)。于室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。然后將該混合物傾入50ml碳酸氫鈉的飽和水溶液中。所得混合物每次用20ml氯仿萃取共4次。該萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。該殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，由此得到293mg標(biāo)題化合物(收率72％)。反式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.15(1H，s)，7.67(1H，s)，4.07(3H，s)，3.89(3H，s)，3.07(3H，s)，3.06(3H，s).實(shí)施例9(Z)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯的合成 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(830mg，6.5mmol)力到12ml四氫呋喃中，并用冰冷卻該混合物。往該混合物中加入196mg(0.99mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，然后攪拌1小時(shí)。往其中加入10ml甲醇(10ml)。所得混合物攪拌30分鐘。然后將該混合物傾入60ml碳酸氫鈉的飽和水溶液中。所得混合物每次用40ml乙酸乙酯萃取共3次。該萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮該濾液。該殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到177mg標(biāo)題化合物(收率67％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.22(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.4Hz)，6.68(1H，s)，3.74(3H，s)，3.09(3H，s)，3.07(3H，s)，2.31(2H，t-q，J＝7.4-7.4Hz)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz).參考實(shí)施例1對(duì)甲氧基芐基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-N，N-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-羧酸酯的合成 將二甲氨基氯代亞乙基氯化銨(400mg，3.1mmol)溶于10ml四氫呋喃中，然后冷至-3℃。往所得溶液中加入300mg(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸并將該所得混合物攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下將所得溶液加到1.57g(7.7mmol)N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺和0.56g(1.4mmol)對(duì)甲氧芐基7-氨基-3-氯代甲基頭孢烷酸酯的四氫呋喃溶液中，之后攪拌6個(gè)小時(shí)。加入50ml水后，用2N氫氧化鈉水溶液將所得溶液的pH調(diào)到6，然后用50ml氯仿萃取。水相再用份氯仿萃取兩次，每次使用20ml氯仿。將有機(jī)層合并，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓濃縮該干燥后的萃取液。該殘留物溶于50ml甲醇，所得溶液每次用10ml正己烷洗滌共3次。將該甲醇相濃縮至干，得到0.97g標(biāo)題化合物(純度74.4％)。FAB-MS607(MH+).1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.29(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.09(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8Hz)，5.88(1H，dd，J＝4，8Hz)，5.13(2H，s)，4.96(1H，d，J＝4Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，4.36(1H，d，J＝12Hz)，3.97(3H，s)，3.72(3H，s)，3.59-3.36(2H，m)，3.00(3H，s)，2.96(3H，s).參考實(shí)施例21-(異丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-N，N-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亞氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫代一氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯羧酸酯的合成。 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(380mg，2.97mmol)溶于10ml四氫呋喃中，然后用冰冷卻。往該溶液中加入760mg(2.67mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酰氯鹽酸鹽并將所得混合物攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，將所得溶液加到2.40g(11.8mmol)N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺和1.22g(2.61mmol)1-異丙氧羰基氧乙基的7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-3-頭孢-4-羧酸酯鹽酸鹽的四氫呋喃溶液中，之后攪拌6小時(shí)。加入50ml水后，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)該所得混合物的pH至6，然后用50ml乙酸乙酯萃取。該水相再用份乙酸乙酯萃取兩次，每次用50ml乙酸乙酯。將有機(jī)相合并，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓濃縮該干燥的萃取液。將該殘留物溶于50ml甲醇，并將所得溶液每次用10ml正己烷洗滌共3次。濃縮甲醇相至干，得到0.98g該標(biāo)題化合物(純度93.3％)。順式異構(gòu)體非對(duì)映體-11H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.13 (1H，s)，6.76(1H，q，J＝6Hz)，5.85(1H，dd，J＝4，8Hz)，4.95-5.06(2H，m)，4.71-4.81(2H，m)，3.47(1H，d，J＝20Hz)，3.38(1H，d，J＝20Hz)，3.00(3H，s)，2.93(3H，s)，2.78(6H，s)，2.10 (3H，s)，1.46(3H，d，J＝6Hz)，1.18-1.20(6H，m).FAB-MS；698(MH+)順式異構(gòu)體非對(duì)映體-21H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.31(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，s)，6.86(1H，q，J＝6Hz)，5.85(1H，dd，J＝4，8Hz)，4.95-5.06(2H，m).
4.71-4.81(2H，m)，3.47(1H，d，J＝20Hz)，3.38(1H，d，J＝20Hz)，3.00(3H，s)，2.93(3H，s)，2.78(6H，s)，2.10(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6Hz)，1.18-1.20(6H，m).參考實(shí)施例31-(異丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環(huán)[4，4，0]辛-2-烯-羧酸酯的合成 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(300mg，2.3mmol)溶于10ml四氫呋喃中，然后用冰冷卻。往該溶液中加入590mg(2.3mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸鹽并將所得溶液攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，將得到的該溶液加到1.90g(9.4mmol)N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺和1.0g(2.1mmol)1-異丙氧羰基氧乙基的7-氨基-3-N，N-二甲基-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢-4-羧酸酯-鹽酸鹽的四氫呋喃溶液中，然后攪拌過夜。加入50ml水之后，用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)所得溶液的pH至6，然后每次用50ml乙酸乙酯萃取共3次。將有機(jī)相合并，然后用無水硫酸鎂干燥。將該萃取液濾出并在減壓下濃縮。將該殘留物溶于50ml甲醇，并將所得溶液用10ml正己烷洗滌共3次。濃縮該甲醇相至干，得到1.81g標(biāo)題化合物(純度66.8％)。順式異構(gòu)非對(duì)映體-11H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.35(1H，s)，7.32(1H，d，J＝12Hz)，7.14(1H，s)，6.96(1H，q，J＝6Hz)，5.94(1H，dd，J＝12，4Hz)，5.15(1H，d，J＝12Hz)，5.01(1H，d，J＝4Hz)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，4.90-4.83(1H，m)，4.02(3H，s)，3.55(1H，d，J＝20Hz)，3.44(1H，d，J＝20Hz)，3.06(3H，s)，3.01(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6Hz )，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz)順式異構(gòu)非對(duì)映體-21H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.35(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，6.85(1H，q，J＝6Hz)，5.95(1H，dc，J＝8，4Hz)，5.06(1H，d，J＝12Hz)，5.03(1H，d，J＝4Hz)，4.90(1H，d，J＝12Hz)，4.90-4.83(1H，m)，4.02(3H，s)，3.56(1H，d，J＝20Hz)，3.44(1H，d，J＝20Hz)，3.06(3H，s)，3.01(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz).參考實(shí)施例41-(異丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰基氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-8-烯-羧酸酯的合成 將40mg 1-(異丙氧羰基氧)乙基(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-羧酸酯-鹽酸鹽溶于3ml四氫呋喃中，然后加入0.5ml 1.8N硫酸。所得混合物于室溫下攪拌3天。然后將50ml水和50ml乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。所得混合物分成有機(jī)相和水相。用飽和的碳酸氫鈉水溶液將水相pH調(diào)至7，然后每次用30ml乙酸乙酯萃取共2次。將所有的有機(jī)相合并，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(純度83.3％)順式異構(gòu)體非對(duì)映體-11H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，6.92(1H，q，J＝5.4Hz)，6.72(1H，s)，5.96(1H，dd，J＝4.9，9.0Hz)，5.53(2H，br-s)，5.12(1H，d，J＝14.0Hz)，5.00(1H，d，J＝4.9Hz)，5.14-5.00(1H，m)，4.82(1H，d，J＝14.0Hz)，3.98(3H，s)，3.50(1H，d，J＝18.8Hz)，3.43(1H，d，J＝18.8Hz)，2.85(6H，s)，1.51(3H，d，J＝5.4Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.23(3H，d，J＝6Hz).順式異構(gòu)體非對(duì)映體-21H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，6.83(1H，q，J＝5.4Hz)，6.72(1H，s)，5.99(1H，dd，J＝4.9，9.0Hz)，5.53(2H，br-s)，5.06(1H，d，J＝14.0Hz)，5.01(1H，d，J＝4.9Hz)，5.14-5.00(1H，m)，4.78(1H，d，J＝14.0Hz)，3.98(3H，s)，3.53(1H，d，J＝18.8Hz)，3.43(1H，d，J＝18.8z)，2.85(6H，s)，1.51(3H，d，J＝5.4Hz)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.24(3H，d，J＝6Hz).參考實(shí)施例5(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-N，N-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-羧酸的合成 將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(1.14g，8.9mmol)溶于20ml四氫呋喃中，之后用冰冷卻。往所得溶液中加入590mg(2.3mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸鹽并將所得混合物攪拌1小時(shí)。往所得溶液中加入2.45g(24.3mmol)三乙胺和2.10g(7.7mmol)7-氨基頭孢烷酸(aminocephalosporanoic acid)的四氫呋喃溶液，之后在冰冷卻條件下攪拌6小時(shí)，然后再于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。往所得混合物中加入1.0g三乙胺，并將所得混合物攪拌3小時(shí)。加入100ml飽和的氯化銨水溶液后，用乙酸將所得混合物的pH調(diào)至6。然后用100ml乙酸乙酯洗滌水相后，再用乙酸乙酯洗滌水相兩次，每次用50ml酸乙酯。減壓將水相濃縮至一半的體積。該濃縮物用100ml二氯甲烷萃取一次，然后用二氯甲烷萃取兩次，每次用50ml二氯甲烷，再用100ml酸乙酯萃取一次，然后再用乙酸乙酯萃取兩次，每次用50ml二氯甲烷。將所有的有機(jī)相合并，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到1.9g標(biāo)題化合物(收率48％，純度80.2％)。順式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.41(1H，s)，7.21(1H，s)，7.18(1H，d，J＝12Hz)，5.93(1H，dd，J＝12，4Hz)，5.10(1H，d，J＝4Hz)，5.09(1H，d，J＝12Hz)，4.94(1H，d，J＝12Hz)，4.07(3H，s)，3.55(1H，d，J＝16Hz)，3.30(1H，d，J＝16Hz)，3.10(3H，s)，3.06(3H，s)，2.06(3H，s).參考實(shí)施例6N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺的合成 順式異構(gòu)體 反式異構(gòu)體將二甲氨基氯代亞甲基氯化銨(430mg，3.36mmol)溶于15ml四氫呋喃中。往該溶液中加入860mg(3.36mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氯鹽酸鹽，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。往所得溶液中加入1.02g(10.1mmol)三乙胺和0.35g(2.9mmol)β-苯乙胺的4ml四氫呋喃溶液。在冰冷卻條件下將所得混合物攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌15分鐘。將100ml水加到該反應(yīng)混合物中，然后每次用50ml氯仿萃取共3次。將有機(jī)層合并，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到0.98g標(biāo)題化合物(收率95％)。順式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.33(1H，s)，7.31-7.19(5H，m)，6.97(1H，s)，6.19(1H，s)，3.98(3H，s)，3.70(2H，q，J＝8Hz)，3.07(3H，s)，3.03(3H，s)，2.06(2H，t，J＝8Hz)。FAB-MS360(MH+)反式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)8.07(1H，s)，7.75(1H，s)，7.64(1H，s)，7.31-7.19(5H，m)，4.05(3H，s)，3.65(2H，q，J＝8Hz)，3.07(3H，s)，3.06(3H，s)，2.91(2H，t，J＝8Hz).FAB-MS360(MH+)參考實(shí)施例7(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺的合成 將(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，然后加入0.15ml 1.8N硫酸。于室溫下攪拌所得混合物3小時(shí)。然后將20ml飽和碳酸鈉水溶液和20ml乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。之后將所得混合物分成有機(jī)相和水相兩相。水相每次用10ml乙酸乙酯萃取共2次。將全部有機(jī)相合并，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到105mg標(biāo)題化合物(收率95％)。順式異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ(ppm)7.35-7.20(5H，m)，6.73(1H，s)，6.11(1H，s)，5.28(2H，br-s)，3.97(3H，s)，3.70(2H，dd，J＝8，12Hz)，2.90(2H，t，J＝8Hz).FAB-MS305(MH+)參考實(shí)施例8(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺的合成將(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞基氨乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，之后加入1ml 2N鹽酸。于60℃攪拌所得混合物3個(gè)半小時(shí)。然后將20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。所得混合物分成有機(jī)相和水相兩相。水相每次用10ml乙酸乙酯萃取共兩次。將全部有機(jī)相合并，用無水硫酸鎂干燥然后減壓濃縮，得到107mg標(biāo)題化合物(收率97.5％)。參考實(shí)施例9(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺的合成將(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，然后加入0.5ml甲酸和1ml水。于60℃攪拌所得混合物3個(gè)半小時(shí)。將20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml乙酸乙酯加到該反應(yīng)混合物中。再將所得混合物分成有機(jī)相和水相兩相。將水相每次用10ml乙酸乙酯萃取共兩次。合并所有的有機(jī)層，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮，得到63mg標(biāo)題化合物(收率57.9％)。參考實(shí)施例10(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨乙酰胺的合成將(Z)-N-(2-苯乙基)-2-(2-二甲氨基次甲氨基噻唑-4-基]-2-甲氧亞氨基乙酰胺(130mg，0.36mmol)溶于4ml甲醇中，隨后加入1ml 1N氫氧化鈉水溶液。于室溫?cái)嚢杷没旌衔?天。然后將20ml飽和氯化銨水溶液和20ml二氯甲烷加到該反應(yīng)混合物中。再將所得混合物分成有機(jī)相和水相兩相。水相每次用10ml二氯甲烷萃取共2次。合并全部有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到90mg標(biāo)題化合物(收率81.8％)。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)表示的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物或其鹽 其中，A表示氮原子或次甲基；R1和R2可以相同或不同且各自表示氫原子、低級(jí)烷基或者取代的或未取代的芳基；R3表示低級(jí)烷氧基、鹵代的低級(jí)烷氧基、三苯基甲氧基、低級(jí)烷基或酰氧基；并且R4表示鹵素原子、羥基、低級(jí)烷氧基或者取代的或未取代的氨基。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物或其鹽的方法，包括將下式(II)表示的氨基噻唑乙酸衍生物或其鹽 與下式(III)表示的(鹵代亞甲基)-二烷基鹵化銨反應(yīng) 式(II)中A，R3和R4如上述所定義；式(III)中R1和R2如上述所定義且X表示鹵素原子。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的被保護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物或其鹽的方法，包括將下式(II)表示的氨基噻唑乙酸衍生物或其鹽 與下式(IV)表示的甲酰胺衍生物 和氯化劑的液體混合物進(jìn)行反應(yīng)，式(II)中，A、R3和R4如上述所定義；式(IV)中，R1和R2如上述所定義；所述氯化劑選自磷酰氯；光氣、雙光氣、三光氣或草酰氯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種上式(I)表示的被包護(hù)的氨基噻唑乙酸衍生物和其鹽，及它們的制備方法，式中，A表示氮原子或次甲基；R
文檔編號(hào)C07D277/38GK1114315SQ95103600
公開日1996年1月3日 申請(qǐng)日期1995年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月30日
發(fā)明者浦和世志雄, 下谷明彥, 金井武夫, 辻井昌彥 申請(qǐng)人:衛(wèi)材化學(xué)株式會(huì)社