專利名稱：：新型¹⁸F標記間硝基苯甲?；被?、制備方法和在腫瘤顯像中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型18F標記間硝基苯甲?；被犷惢衔锖图捌渥鳛檎娮影l(fā)射斷層顯像(PET)的腫瘤顯像劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腫瘤的早期診斷是當今醫(yī)學(xué)的一大熱點，而正電子發(fā)射斷層顯像(PET)作為一種越來越普及的手段受到極大重視，因而腫瘤的早期診斷的突破有賴于PET腫瘤顯像劑的開發(fā)。放射性核素18F因為其優(yōu)良的核素性質(zhì)，非常適合作為PET的顯像核素。目前應(yīng)用最廣的發(fā)射正電子的放射性藥物是"F-脫氧葡萄糖(18F_FDG)，已廣泛應(yīng)用于腫瘤、冠心病及神經(jīng)精神疾病的研究和臨床診斷。但由于正常腦組織對FDG的攝入量較大，非腫瘤組織及炎癥細胞成分中也有較高的FDG吸收，致使FDG用于腦瘤顯像時可能因為存在炎癥而造成腫瘤診斷的假陽性結(jié)果。而氨基酸在正常腦組織的吸收很少，因此引起廣泛興趣。它作為腫瘤顯像劑的依據(jù)是腫瘤增殖可能會引起氨基酸積累水平增高，以提供蛋白質(zhì)生物合成的基本單元。另外，某些標記的氨基酸衍生物雖然并不參與蛋白質(zhì)的合成，但是只要能被腫瘤組織的輸運體系所輸運，也是可以作為顯像劑的，因此經(jīng)放射性核素標記的某些氨基酸衍生物也有可能成為腫瘤顯像劑。目前，已經(jīng)有一些18F標記的氨基酸被合成出來，并在生物學(xué)評價中顯示出較好的結(jié)果，如0-(2-「F]氟乙基)-L-酪氨酸(rF]FET)、0-(3-，-氟代丙基)-L-酪氨酸([18F]FPT)，顯示了18F標記氨基酸衍生物作為PET腫瘤顯像劑的潛力。
發(fā)明內(nèi)容第一，本發(fā)明提供一種腫瘤攝取高、特異性好放射性18F標記間硝基苯甲?；被犷惢衔?。該種18F代化合物的結(jié)構(gòu)如式A:R=H,Me，Et，Pr,i-Pr，CH3CH2CH2CH2,CH3CH2CH，CH3CH(CH3)CH2，c6h5，c6h5ch2，ch3sch2ch2,hooch2ch2，hooch2ch2ch2,hA^/""一式A其特征在于一端具有3-氟18-5-硝基苯甲酰結(jié)構(gòu)；另一端具有a-氨基酸結(jié)構(gòu)，有取代基R位于羧基a位上，另一端具有a-氨基酸甲酯結(jié)構(gòu)，取代基R位于酯基a位上，為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基、2_甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。兩端結(jié)構(gòu)通過酰胺鍵直接相連。其制備主要分為標記前體化合物的合成及前體化合物的^F標記和后處理兩個部分。具體步驟如下—.標記前體化合物(式B)的合成R=H,Me,Et,Pr,i-Pr,CH3CH2CH2CH2，CH3CH2CH，CH3CH(CH3)CH2,C6H5，C6H5CH2，CH3SCH2CH2,HOOCH2CH2，HOOCH2CH2CH2，HN式B合成路線如式C所示rsoa，rH，NCOOHCH3OH■RDCCHOBt■H2Mr議ch2ci，CO'OMeO，MOMeR=H,Me，Et，Pr，i-Pr,CH3CH2CH2CH2，CH3CH2CH，CH3CH(CH3)CH2，CH3NH2C6H5，C6H5CH2，CH3SCH2CH2,HOOCH2CH2,HOOCH2CH2CH2，HN^""C—式C1)氨基酸羧基的甲酯化保護(式D)氨基酸0.02mol加入到無水甲醇20mL中，冰浴冷卻后，緩慢滴加S0C122.lmL，滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度不超過l(TC，滴加完成后低溫保持反應(yīng)30min后升溫到室溫反應(yīng)過夜后，旋去過量的S0Cl2和甲醇，得到白色固體，以乙醚充分洗滌后晾干，并以無水乙醇或者無水乙醇和無水乙醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到白色固體即為氨基酸甲酯鹽酸鹽。產(chǎn)率70-80%。rr關(guān)■COOH:CH3OH關(guān)R=H,Me,Et,Pr,i-Pr，CH3CH2CH2CH2,CH3CH2CH，CH3CH(CH3)CH2，CH3NH2C6H5，C6H5CH2,CH3SCH2CH2，HOOCH2CH2,HOOCH2CH2CH2,Hlll^"C一式D2)3，5-二硝基苯甲酰氨基酸甲酯的合成(式E)氨基酸甲酯鹽酸鹽3mmo1溶解到20mL二氯甲烷中后，一次性加入重蒸三乙胺0.42mL(3翻l)后攪拌反應(yīng)5min，加入3，5-二硝基苯甲酸0.424克(2,1)和H0Bt(l-羥基苯并三氮唑)O.298克(2.2誦ol)，反應(yīng)混合物冷卻到0。C后，滴加DCC0.46克(2.2畫o1)6的二氯甲烷溶液5mL，滴加完畢后繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5h后升溫至室溫反應(yīng)過夜，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去生成的大量白色沉淀狀副產(chǎn)物DCU，有機相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌后無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑后得到油狀物，硅膠柱柱層析，洗脫劑(乙酸乙酯石油醚=1:3)后得到淺黃色或白色固體，產(chǎn)率約60%。R=H,Me，Et，Pr，i-Pr，CH3CH2CH2CH2，CH3CH，H，CH3CH(CH3)CH2,CH3nh2C6H5,C6H5CH2，CH3SCH2CH2,HOOCH2CH2,HOOCH2CH2CH2,HN^^C_式e二.前體化合物的放射性標記及后處理1)前體化合物的放射性標記(式F)18F—被陰離子柱QMA捕獲后，用含10mgK2.2.2和3mgK2C03的lmL乙腈和0.5mL水的混合液將其沖洗到反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入0.5mL的無水乙腈，加熱到IO(TC，不斷的通入氮氣，利用乙腈和水共沸除水，待將溶劑吹干后，再分別加入0.5mL的無水乙腈，重復(fù)此操作兩次，將5mg式B所示前體化合物溶于無水N，N-二甲基甲酰胺溶液倒入反應(yīng)瓶中，迅速升溫至125°C，維持該溫度反應(yīng)30min左右，停止反應(yīng)，加入大約10mL水將反應(yīng)體系稀釋，再通過S印-PakC18柱，將濾液收集到l號瓶中(主要是沒有參與反應(yīng)的^F—)，然后再用10mL水洗滌柱子，將濾液收集到2號瓶中(確保將沒有參與反應(yīng)的18F—徹底淋洗干凈)，用氮氣將S印-PakC18柱吹干，用2mL乙腈洗滌C18柱，將濾液收集到3號瓶中，得到18F標記產(chǎn)物3，整個反應(yīng)過程約需要30min。7OMeOMeR=H,Me,Et,Pr，i-Pr，CH3CH2CH2CH2，CH3CH2CH，CH3CH(CH3)CH2，CH3產(chǎn)NH2C6H5,C6H5CH2,CH3SCH2CH2，HOOCH2CH2，HOOCH2CH2CH2,式F2)標記中間產(chǎn)物的水解(式G)標記物3經(jīng)HPLC(帶放射性探頭)分離純化，用氮氣將溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量的氫氧化鋰水解，再用一定量的lmol/L的鹽酸酸化，得到，代產(chǎn)物4，此過程約需30min，加上標記物3的制備時間，共需約60min。R=H，Me，Et,Pr,i-Pr,CH3CH2CH2CH2,CH3CH2CH,CH3CH(CH3)CH2CH3H22，HN^/""C6H5，C6H5CH2,CH3SCH2CH2，HOOCH2CH2,HOOCH2CH2CH2，式G第二，本發(fā)明上述18F標記的氨基酸衍生物作為PET腫瘤顯像劑的應(yīng)用。本發(fā)明具有以下優(yōu)良特性1)本發(fā)明中用于進行"F標記前體化合物合成簡便，原料廉價易得。標記總時間短，有效放射性損失少。2)本發(fā)明的"F標記的化合物具有適宜腫瘤顯像特別是腦腫瘤顯像的優(yōu)良生物性能。主要有以下幾點2.1本發(fā)明的化合物在血液、肌肉組織和腦內(nèi)清除速率很快，在腫瘤中有較高初始攝取且清除相對較慢，在其它臟器中初始攝取低或清除很快，從而能在注射后較短時間達到一個腫瘤/背景高比值的時段。有實驗為證按實施例1制得的^F標記化合物的乙腈溶液，用氮氣吹干乙腈，再用生理鹽水將產(chǎn)物稀釋為8-10iiCi/0.lmL作為注射液。取出三份0.lmL的注射液，分別加入9.9mL生理鹽水，混勻后，從每份中分別再取出0.lmL，作為標準溶液，待測定小鼠各組織和臟器的放射性計數(shù)的同時測定其放射性計數(shù)，取平均值即1%ID使用。將昆明鼠隨機分為五組，每組3只。從尾靜脈注射18F標記產(chǎn)物的注射液0.lmL(8-10iiCi)，分別于注射后的5min、15min、30min、60min、120min將各組小鼠斷頭處死，將其迅速解剖，取腦、心、肝、肺、腎、后腿骨、肌肉、小腸、大腸、脾、血液、腫瘤等組織和臟器，擦干后稱重，并測量其各自的放射性計數(shù)，計算出其各組織和臟器的放射性攝取量％ID/g，每次實驗取三組平行數(shù)據(jù)。式A中R為異丙基的化合物實驗結(jié)果如表1所示表118F標記產(chǎn)物(式A中R為異丙基的化合物)的荷S180瘤小鼠的體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)(％ID/g±SD，n=3)器官時間(分)5153060120心1.45±0.460.56±0.010.25±0.170.15±0.030.03±0.01肝5.62±1.432.17±0.180.41±0.130.24±0.170.07±0.03肺3.58±0.771.12±0.120.32±0.190.26±0.060.05±0.01腎15.25±0.636.52±0.091.61±0.871.53±0.130.28±0.07腦0.14±0.000.10±0.010.04±0.010.03±0.020.01±0.00肌肉0.58±0.470.52±0.130.25±0.120.15±0.060.06±0.03小腸2.05±0.130.61±0.180.35±0.210.25±0.140.15±0.15大腸0.75±0.160.41±0.320.35±0.060.16±0.060.07±0.00血6.21±1.961.41±0.170.28±0.280.24±0.160.06±0.00脾1.70±0.840.34±0.040.18±0.160.09±0.050.03±0.00腫瘤0.97±0.300.76±0.080.43±0.280.35±0.140.06±0.04表1數(shù)據(jù)經(jīng)過整理，得到該化合物各時項腫瘤/正常組織單位質(zhì)量的放射性活度比值，如表2所示表218F標記產(chǎn)物(式A中R為異丙基的化合物)在荷S180瘤小鼠體內(nèi)的T/B比值T/B時間(分)5153060120腫瘤/腦7.087.810.1912.297.65腫瘤/血0.160.541.531.47U3腫瘤/肉1.681.462.851.41.08由表2可以看出，該化合物的T/B比值5-30分迅速上升，在30分之后均達到峰值并在30-60分內(nèi)較穩(wěn)定，之后緩慢下降，因此，該化合物在30-60分這段時間最適合顯像。2.2與目前技術(shù)相比，本發(fā)明的^F標記化合物具有創(chuàng)新性，體現(xiàn)在生物性能一些方面的明顯的優(yōu)勢，舉例如下與目前具有很大應(yīng)用潛力的PET腫瘤顯像劑18F_FET相比，本發(fā)明的18F標記化合物在腫瘤與正常組織的區(qū)分上，有明顯優(yōu)勢。有實驗為證按2.1相同實施方法進行18F_FET的荷S180瘤小鼠體內(nèi)分布實驗，實驗結(jié)果如表3所示表318F-FET的荷S180瘤小鼠的體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)(％ID/g±SD，n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>對比表1和表3可以看出，本發(fā)明的^F代化合物(實施例中化合物4a)比18F_FET具有明顯高的正常組織的清除速率，本發(fā)明的"F代化合物(實施例中化合物4a)經(jīng)過較短時間能得到更高的腫瘤/背景放射性比值。整理表3數(shù)據(jù)后得到的18F_FET的腫瘤/正常組織比值如表4所示表418F_FET在荷S180瘤小鼠體內(nèi)的T/B比值<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>對比表2和表4可以看出，本發(fā)明的，標記化合物(實施例中化合物4a)在30-60min區(qū)段各項T/B比值均高于18F_FET相應(yīng)T/B值，特別是腫瘤/腦峰值更是后者的4倍。雖然在60-120min，18F_FETF/B比值穩(wěn)定在30_60min水平甚至還有所增加，但考慮到全身分布速率、正常注射劑量的大小及放射性藥物按放射性指數(shù)衰變規(guī)律損失的特性，最佳顯像時間應(yīng)在注射后30-60min，而在此區(qū)間，本發(fā)明的18F標記化合物各項T/B比值對18F-FET具有明顯優(yōu)勢，這使得本發(fā)明的18F標記化合物進行腫瘤顯像特別是腦腫瘤顯像時可能得到比18F_FET更高質(zhì)量的圖像。2.3由于荷S180瘤小鼠體內(nèi)分布實驗顯示出本發(fā)明的，標記間硝基苯甲?；被嵫苌镙^好的生物分布性能，我們初步進行了對荷荷神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠體的內(nèi)分布研究，結(jié)果與荷S180瘤小鼠腫瘤/背景比值變化趨勢類似，雖然5-15min相應(yīng)比值較小，但30-60min已經(jīng)很接近，腫瘤/腦、腫瘤/血、腫瘤/肉分別在30-60min達到各自峰值8.77、1.43和2.60，并在之后較為穩(wěn)定。如表5所示表5^F標記產(chǎn)物(式A中R為異丙基的化合物)在荷神經(jīng)劑膠質(zhì)瘤小鼠體內(nèi)的T/B比值T/B時間(分)5153060120腫瘤/腦5.676.208.468.776.02腫瘤/血0.110.441.431.320.98腫瘤/肉1.181.272.601.501.01綜上，本發(fā)明所提供的，標記化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，既具有優(yōu)良的生物性能，又具有制備簡單的特點。具有作為腫瘤顯像劑特別是腦腫瘤顯像劑的潛力。具體實施例方式以下通過具體實施方式可以使本發(fā)明得到更清楚的說明，但本發(fā)明并不局限于以下實施例。實施例按照以下步驟制備的是式A中R基為異丙基的化合物，包括標記前體(式B中R取異丙基的化合物)的合成和前體化合物的18F標記、水解兩個部分。1)標記前體(式B中R取異丙基的化合物)的合成1.13-甲基-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽的合成(式H)3-甲基-2-氨基丁酸(纈氨酸)0.02mol加入到無水甲醇20mL中，冰浴冷卻后，緩慢滴加S0C122.lmL，滴加過程中保持反應(yīng)體系的溫度不超過l(TC，滴加完成后低溫保持反應(yīng)30min后升溫到室溫反應(yīng)過夜后，旋去過量的SOC^和甲醇，得到白色固體，以乙醚充分洗滌后晾干，并以無水乙醇或者無水乙醇和無水乙醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到白色固體即為3-甲基-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽。產(chǎn)率70-80%。m.p.:156-158。C;IR(KBr，cm—0:v3432，1740，1265。H，Nco環(huán)CXJOMe1a式H1.22-(3，5-硝基)苯甲酰胺基_3-甲基丁酸甲酯的合成(式I)3-甲基-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽0.504克(3mmo1)溶解到20mL二氯甲烷中后，一次性加入重蒸三乙胺0.42mL(3mmo1)后攪拌反應(yīng)5min，加入3，5-二硝基苯甲酸0.424克(2mmo1)和HOBt(l-羥基苯并三氮唑)0.298克(2.2mmo1)，反應(yīng)混合物冷卻到(TC后，滴加DCC0.46克(2.2mmo1)的二氯甲烷溶液5mL，滴加完畢后繼續(xù)低溫反應(yīng)0.5h后升溫至室溫反應(yīng)過夜，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去生成的大量白色沉淀狀副產(chǎn)物DCU，有機11相以水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌后無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑后得到油狀物，硅膠柱柱層析，洗脫劑(以酸乙酯石油醚=i:3)后得到淡黃色固體，產(chǎn)率62%。m.p:129-131°C;IR(KBr，cm—1):v3491，3260，3114，2958，2874，1752，1664，1645，1541，1343，1215一HNMR(400MHz，CDC13):S9.14(m，1H，Ar_H)，8.90(m，2H，Ar_H)，4.83(m，1H，CHC00CH3)，3.84(s，3H，0CH3)，2.36(m，1H，CH(CH3)2)，1.04(d，6H，J=3.6Hz，CH(CH3)2);13CNMR(100MHz，CDC13):S172.66，162.67，148.69，137.28，127.26，121.32，58.19，52.73，31.53，19.04，18.03。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式I2)前體的標記的18F標記(式J)和水解(式K)18F—被陰離子柱QMA捕獲后，用含10mgK2.2.2和3mgK2C03的lmL乙腈和0.5mL水的混合液將其沖洗到反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入0.5mL的無水乙腈，加熱到IO(TC，不斷的通入氮氣，利用乙腈和水共沸除水，待將溶劑吹干后，再分別加入O.5mL的無水乙腈，重復(fù)此操作兩次，將5mg2-(3，5-二硝基)苯甲酰胺基_3-甲基丁酸甲酯溶于無水N，N-二甲基甲酰胺溶液倒入反應(yīng)瓶中，迅速升溫至125t:，維持該溫度反應(yīng)30min左右，停止反應(yīng)，加入大約10mL水將反應(yīng)體系稀釋，再通過S印-PakC18柱，將濾液收集到1號瓶中(主要是沒有參與反應(yīng)的"F—)，然后再用10mL水洗滌柱子，將濾液收集到2號瓶中(確保將沒有參與反應(yīng)的18F—徹底淋洗干凈)，用氮氣將S印-PakC18柱吹干，用2mL乙腈洗滌C18柱，將濾液收集到3號瓶中，得到中間產(chǎn)物2-(3-氟18-5-二硝基)苯甲酰胺基-3-甲基丁酸甲酯(3a)，經(jīng)HPLC(帶放射性探頭)分離純化(HPLC條件流速lmL/min，流動相為乙腈水=70%:30X，保留時間為7.9min)，用氮氣將溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量的氫氧化鋰水解，再用一定量的lmol/L的鹽酸酸化，得到18F標記產(chǎn)物2-(3-氟18-5-二硝基)苯甲酰胺基-3-甲基丁酸(4a)，整個反應(yīng)過程需要60-80min。經(jīng)HPLC(帶放射性探頭)測定(HPLC條件流速lmL/min，流動相為乙腈水=70%:30%，保留時間為3.Omin)，水解反應(yīng)很完全，放射化學(xué)純度達到生物分布實驗要求。式J式K脂水分配系數(shù)是生物活性化合物的一項重要理化參數(shù)，對2-(3-氟18-5-二硝基)苯甲酰胺基_3-甲基丁酸脂水分配系數(shù)測定實施如下在離心試管中依次加入2mL正辛醇和1.9mLpH為7.4的磷酸鹽緩沖溶液，以及放射性活度約為8-10Ci的2-(3-氟18-5-二硝基)苯甲酰胺基-3-甲基丁酸的0.lmL水溶液，充分振蕩后離心分層5min，分別取有機相和水相各0.lmL于干凈試管中，分別測定其放射性計數(shù)N，計算分配系數(shù)P=Nw/N*，重復(fù)本操作3次后取平均值，對P取對數(shù)，logP即為該18F標記產(chǎn)物的脂水分配系數(shù)。按上述方法測得2-(3-氟18-5-二硝基)苯甲酰胺基_3_甲基丁酸的脂水分配系數(shù)為-0.53。異常毒性檢驗按中華人民共和國藥典2005年版所述方法進行。將IO只正常昆明小鼠(18-20g)尾靜脈注入O.5mL(37MBq)2-(3-氟18-5-二硝基)苯甲酰胺基_3-甲基丁酸注射液(相當于數(shù)百倍于成人用量)，觀察48小時。小鼠生長正常，無死亡及不良反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生。解剖后觀察，未見任何器官損傷。異常毒性檢查符合放射性藥物質(zhì)量要求。權(quán)利要求一種新型18F標記間硝基苯甲酰基氨基酸類化合物，其特征是一端具有3-氟18-5-硝基苯甲酰結(jié)構(gòu)；另一端具有α-氨基酸結(jié)構(gòu)，有取代基R位于羧基α位上，為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基、2-甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。兩端結(jié)構(gòu)通過酰胺鍵直接相連。結(jié)構(gòu)如式A。式AF2008101675579C0000011.tif2.權(quán)利要求1所述的^F標記間硝基苯甲酰基氨基酸類化合物，其特征是一端具有3，5-二硝基苯甲酰結(jié)構(gòu)；另一端具有a-氨基酸甲酯結(jié)構(gòu)，取代基R位于酯基a位上，為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、節(jié)基、2_甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。兩端結(jié)構(gòu)通過酰胺鍵直接相連。結(jié)構(gòu)如式B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式B3.權(quán)利要求1所述的系列^F標記間硝基苯甲?；被犷惢衔?，包括以下步驟；18F—被陰離子柱QMA捕獲后，用含lOmgK2.2.2和3mgK2C03的ImL乙腈和0.5mL水的混合液將其沖洗到反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入0.5mL的無水乙腈，加熱到IO(TC，不斷的通入氮氣，利用乙腈和水共沸除水，待將溶劑吹干后，再分別加入0.5mL的無水乙腈，重復(fù)此操作兩次，將5mg式B所示前體化合物溶于無水N，N-二甲基甲酰胺溶液倒入反應(yīng)瓶中，迅速升溫至125t:，維持該溫度反應(yīng)30分鐘左右，停止反應(yīng)，加入大約10mL水將反應(yīng)體系稀釋，再通過S印-PakC18柱，將濾液收集到l號瓶中(主要是沒有參與反應(yīng)的^F—)，然后再用10mL水洗滌柱子，將濾液收集到2號瓶中(確保將沒有參與反應(yīng)的18F—徹底淋洗干凈)，用氮氣將S印-PakC18柱吹干，用2mL乙腈洗滌C18柱，將濾液收集到3號瓶中，得到18F標記中間產(chǎn)物。18F標記中間產(chǎn)物經(jīng)HPLC(帶放射性探頭)分離純化，用氮氣將溶液中的乙腈吹干后，在水和甲醇的混合溶液中用一定量的氫氧化鋰水解，再用一定量的lmol/L的鹽酸酸化，得到18F代終產(chǎn)物，此過程約需30分鐘。4.權(quán)利要求3所述的，標記方法，其特征在于18『源的取得是用含10mgK2.2.2和3mgK2C03的lmL乙腈和0.5mL水的混合液沖洗醫(yī)用18F—QMA陰離子柱獲得，并用乙睛共沸除水。5.權(quán)利要求3所述的18F標記方法，其特征在于使用DMF作為反應(yīng)溶劑，K2.2.2為相轉(zhuǎn)移催化劑。6.權(quán)利要求3所述的^F標記方法，其特征在于標記反應(yīng)最佳溫度為120-125t:，最佳時間為30分鐘。7.權(quán)利要求1所述的18F標記間硝基苯甲?；被犷惢衔镒鳛檎娮影l(fā)射斷層顯像(PET)腫瘤顯像劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一類新型18F標記間硝基苯甲?；被犷惢衔?，其特征是同時具有3-氟18-5-硝基苯甲酰和α-氨基酸結(jié)構(gòu)，并有取代基R位于羧基α位上，為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基、2-甲硫基乙基、羧乙基、羧丙基、苯基、咪唑甲基。兩端結(jié)構(gòu)通過酰胺鍵直接相連。結(jié)構(gòu)如式A。該種化合物合成簡單，腫瘤組織初始攝取高且清除較慢，在正常組織和血液中攝取低或清除快，具有較高的腫瘤/血液比值和腫瘤/正常組織比值，特別是腫瘤/腦比值很高，因此腫瘤和腦本底的區(qū)分度高，穩(wěn)定時間也很長。本發(fā)明還涉及該種化合物作為PET腫瘤顯像劑的應(yīng)用。文檔編號C07C233/00GK101723848SQ20081016755公開日2010年6月9日申請日期2008年10月10日優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日發(fā)明者喬雅麗,劉航,張淑婷,李桂霞,許荊立,賀勇,齊傳民申請人:北京師范大學(xué)