專利名稱：一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法
一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法。
背景技術(shù)：
有機(jī)小分子如一些天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物同系物、具有天然產(chǎn)物骨架的類似物或一 些非天然的類似物對(duì)組成生物體的大分子具有非常重要的作用。如可以利用有機(jī)小分子與 蛋白質(zhì)之間形成一些可逆的非成鍵作用來調(diào)控蛋白質(zhì)的活性，從而來研究與蛋白質(zhì)相關(guān)的 基因的功能((a)B. R. Stockwell， Nature, 2004， 432， 846. (b)D. P. Walsh，Y. -T. Chang，Chem. Rev. 2006， 106,2476)。有機(jī)合成化學(xué)在基因組學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的研究上有著重要的作用， 它能夠發(fā)展高效的合成方法，為基因組學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的研究提供各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn) 物及其衍生物或者非天然的小分子類似物。而有機(jī)合成化學(xué)可以通過兩種方式來提供有 機(jī)小分子目標(biāo)導(dǎo)向的有機(jī)合成(Target-Oriented Synthesis, T0S)和多樣性導(dǎo)向的有機(jī) 合成(Diversity-Oriented Synthesis, DOS) ((a)P. Arya， D. T. H. Chou， M. _G. Baek， Angew. Chem. Int. Ed. 2001， 40， 339. (b) S. L. Schreiber， Science 2000， 287， 1964.)。目標(biāo)分子導(dǎo) 向的有機(jī)合成通常以具有生物活性的天然產(chǎn)物為合成目標(biāo)，經(jīng)過提取、分離、然后采用各種 表征手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，盡管最終能夠精確的提供結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物，但是這種方法最 大的局限性在于耗時(shí)耗力，很難滿足基因組學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究對(duì)有機(jī)小分子的需求。而 多樣性導(dǎo)向合成是近年來為迎合基因組學(xué)或化學(xué)生物學(xué)的需要而發(fā)展起來的新的研究領(lǐng) 域?；诖税l(fā)明人想使用多樣性導(dǎo)向的有機(jī)合成方法來合成具有某一特定結(jié)構(gòu)目標(biāo)的有機(jī) 小分子類似物庫(kù)。在所使用的構(gòu)建小分子的策略之中，通過使用串聯(lián)反應(yīng)來設(shè)計(jì)并合成類 天然骨架類似物的方法被受到廣泛的關(guān)注，而發(fā)展串聯(lián)反應(yīng)已成為有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中的 研究熱點(diǎn)((a)S. E. De麗rk， A. Thorarensen， Chem. Rev. 1996,96， 137. (b) J. A. Jr. Porco， F.J. Schoenen， T. J. Stout， J. Clardy， S. L. Schreiber， J. Am. Chem. Soc. 1990， 112， 7410. (c)G. A.Molander， C.R.Harris, J. Am. Chem. Soc. 1996， 118， 4059. (d)F. Shi， X丄i， Y. Xia， L. Zhang， Z. -X. Yu， J. Am. Chem. Soc. 2007， 129， 15503.)。 1，2-二氫異喹啉作為優(yōu)勢(shì)骨架單元在許多天然產(chǎn)物和藥物中都存在，并且顯 示明顯的生物活性。 一些典型的實(shí)例包括罌粟堿(papaverine)，使肌肉松弛的緩釋藥 (T. Kaneda， Y. Takeuchi， H. Matsui， K. Shimizu， N. Urakawa， S. Nakajyo， J.Pharmacol. Sci. 2005，98，275.) ;saframycin—B， 一禾中抗月中瘤藥劑(Y. Mikami， K. Yokoyama， H. Tabeta， K.Nakagaki， T.Arai， J. Pharm. Dyn. 1981，4，282.);茚并異喹啉(indenoisoquinoline)， topo異構(gòu)酶I抑制齊U (topoisomeraselinhibitor)(C. Marchand， S. Antony, K. W. Kohn， M. Cushman， A. Ioanoviciu, B. L. Staker， A. B. Burgin， L. Stewart, Y. Pommier， Mol. Cancer Ther. 2006，5，287.);水仙靈(narciclasine)，也是一種抗腫瘤的抑制劑(G. R. Pettit， V. Gaddamidi， D. L. Herald, S. B. Singh， G. M. Cragg， J. M. Schmidt, F. E. Boettner， M. Williams, Y. Sagawa， J. Nat. Prod. 1986， 49， 995.)。由于1， 2-二氫異喹啉結(jié)構(gòu)單元在大量的天然產(chǎn)物或設(shè)計(jì)的產(chǎn)物中起著非常重要的作用，發(fā)展新的方法構(gòu)建該母體環(huán)，來迎 合基因組學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的需求，已經(jīng)成為當(dāng)前的一個(gè)研究趨勢(shì)，發(fā)明人所在的課題組 及Asao等小組在這方面做了較多的工作((a)Q. Ding， J. Wu， Org. Lett. 2007，9，4959. (b) K. Gao， J. Wu， J. Org. Chem. 2007， 72， 8611. (c) Q. Ding， Y. Ye， R. Fan, J. Wu， J. Org. Chem. 2007， 72,5439. (d)W. Sun， Q. Ding， X. Sun， R. Fan, J. Wu， J. Comb. Chem. 2007， 9， 690. (e)S.Obika， H. Kono，Y. Yasui，R. Yanada，Y. Takemoto，J. Org. Chem. 2007，72，4462and references cited therein. (f)N. Asao， S. Yudha S. ， T. Nogami， Y. Yamamoto， Angew. Chem. Int. Ed. 2005,44， 5526. (g) R. Yanada， S. Obika， H. Kono， Y. Takemoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2006， 45， 3822.)。
此外，近年來親電環(huán)化反應(yīng)廣泛應(yīng)用于合成各種含N、 0、 S等雜環(huán)類似物，如異 喹啉及其衍生物((a)Huang， Q. ;Hunter， J. A. ;Larock， R. C. Org. Lett. 2001， 3， 2973. (b) Huang， Q. ;Hunter， J. A. ;Larock， R. C. J. Org. Chem. 2002,67,3437);噴哚及其衍生物((a) Barluenga， J. ;Trincado， M. ;Rubio， E. ;Gonzalez， J. M. Angew. Chem. ， Int. Ed. 2003， 42， 2406. (b)Yue， D. ;Larock， R. C. Org丄ett. 2004， 6， 1037. (c)Yao， T. ;Larock， R. C. J. Org. Chem. 2005,70， 1432)，呋喃及其衍生物((a). Sniady， A. ;Wheeler， K. A. ;Dembinski， R. Org. Lett. 2005,7， 1769. (b)Yao， T. ;Zhang， X. ;Larock， R. C. J. Am. Chem. Soc. 2004， 126， 11164);苯并呋喃及其衍生物(Arcadi，A. ;Cacchi， S. ;Fabrizi，G. ;Marinelli， F. ;Moro， L.Synlett 1999,1432);苯并噻吩衍生物((a).Yue， D. ;Larock， R. C. J. Org. Chem. 2002， 67,1905. (b)Flynn， B丄；Verdier-Pinard， P. ;Hamel， E. Org丄ett. 2001， 3，651)，以及對(duì) 多環(huán)芳香類似物的合成(Nevado， C. ;Echavarren， A. M. Synthesis2005， 167)。
基于此，本發(fā)明在親電環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)[3+2]環(huán)化反應(yīng)和分子內(nèi)的重 排，提供一種經(jīng)"一鍋法"高效合成異喹啉葉立德類似物的新技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含異喹啉葉立德類似物的制備 方法。 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的 —種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，具體步驟為， (1)將鄰炔基苯甲醛后和堿溶于有機(jī)溶劑DCM中，在(TC至室溫下滴加親電試劑的 DCM溶液攪拌8 15分鐘，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)；其中，鄰炔基苯甲醛肟與親電試劑的摩爾
比為i : i i : i. 2; 所述的親電試劑選自溴水Br2 ; 所述的堿選自NaOAc， LiOH， K2HP04或者K3P04中的一種； 所述的堿優(yōu)選為NaOAc ; 所述的有機(jī)溶劑為DCM， DCM為二氯甲烷； 所述的TLC是指薄膜色譜法； (2)向反應(yīng)體系中加入親雙烯體DMAD，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)16 24小時(shí)；其中，鄰
炔基苯甲醛肟、親電試劑以及親雙烯體的三者摩爾比為i : i : i.8 i : 1.2 : 2; (3)用飽和Na2S203溶液洗滌反應(yīng)液，用DCM萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到含 異喹啉葉立德類似物i ;化學(xué)反應(yīng)方程式如下，
4
,OH 902Me Br2(1.0equiv) ' NaOAc(1.2equiv)
Me02C、一
C02Me
.C02Me
CH2CI2, rt
、r2 C02Me DMAD (4)再經(jīng)過Pd催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)合成異喹啉葉立德類似物II ;化
學(xué)反應(yīng)方程式如下，
MeO,C Me02C ^ ,,
2、 ，C02Me …， 、， _,n,、 > 'C0'Me
、N"
一^
H20/DMF(1:5), rt， 12h ""
PdCI2(PPh3)2 (10mol%) ,、
R3B(OH)2- RiJ[、
K2C03 (2.0equiv) V》
i ii 其中，R1 = H或CH3、0CH3、4，5-0CH20等各種供電子基團(tuán)或5-F、5-C1等各種吸電子 基團(tuán)；R2 = Ph或4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4等含有各種供電子基團(tuán)的芳香取代基，或4_F_C6H4、 4-Cl-CeH4等吸電子基團(tuán)的芳香取代基，也可以是各種脂肪鏈基團(tuán)如n-Bu和環(huán)丙烷基等； R3 = Ph， 4-Me-C6H4， 4-MeO_C6H4， 4_C1-C6H4， 4-F_C6H4， 3_N02-C6H4， 4-F3C_C6H4等，可以是含有 各種供、吸電子基團(tuán)的芳香取代基等。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的積極效果是 (1)本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，成本較低，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純，可適用于 較大規(guī)模的制備； (2)與常見的親電環(huán)化反應(yīng)需要幾倍量的親電試劑相比，本發(fā)明具有很好的優(yōu)越
性，減少了因親電試劑大大過量而引起的各種問題； (3)反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物收率高，具有非常好的應(yīng)用前景。


圖1本發(fā)明的含異喹啉葉立德類似物結(jié)構(gòu)式。
具體實(shí)施方式

以下提供本發(fā)明一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法的具體實(shí)施方式
。 實(shí)施例1 將2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月虧(0. 20mmol) ， NaOAc (0. 24mmol， 1. 2eq)，溶解于1ml DCM中，攪拌下滴加Br2(0. 20mmol， 1. Oeq)的DCM溶液lml，于室溫下攪拌反應(yīng)10分鐘，TLC 跟蹤檢測(cè)至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入親雙烯體DMAD(2. Oeq)，繼續(xù)于室溫下攪拌反
5應(yīng)24小時(shí)，TLC跟蹤檢測(cè)至完全反應(yīng)。加入飽和硫代硫酸鈉溶液10ml洗滌，除去體系中稍 微過量的Br2， DCM萃取(20mLX 2)，無水Na2S04干燥，濃縮并柱層析分離得異喹啉葉立德類 似物Ia，金黃色固體，78. Omg，收率達(dá)88%。 力畫R(400MHz， CDC13) S 3. 46 (s， 3H) ， 3. 73 (s， 3H) ， 7. 34 (d， J = 7.3Hz，lH)， 7. 44-7. 48(m， 1H) ，7. 49-7. 53(m，3H) ，7. 97(t， J = 8. 3Hz， 1H) ， 8. 22 (t， J = 8. OHz，lH)， 8.28(d， J = 7. 8Hz， 1H) ，8. 46(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 9. 33 (s， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 50. 4， 51. 8， 124. 3， 127. 3， 127. 5， 127. 6， 128. 3， 128. 4， 128. 9， 130. 4， 130. 6， 131. 0， 132. 6， 137. 9， 138. 0， 150. 0， 154. 4， 167. 9， 171. 6 ;HRMS calcdfor C21H17BrN05+[M+H] + : 442. 029 ;Found :442. 0301。
實(shí)施例2 將2-(4_甲氧基苯乙炔基)苯甲醛月虧(0. 2mmo1) ，NaOAc(O. 24mmol， 1. 2eq)，溶解于 lml DCM中，攪拌下滴加Br2 (0. 20mmol， 1. Oeq)的DCM溶液lml，于室溫下攪拌反應(yīng)10分鐘， TLC跟蹤檢測(cè)至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入親雙烯體DMAD (2. Oeq)，繼續(xù)于室溫下攪 拌反應(yīng)16小時(shí)，TLC跟蹤檢測(cè)至完全反應(yīng)。加入飽和硫代硫酸鈉溶液10ml洗滌，除去體系 中稍微過量的Br2， DCM萃取(20mLX 2)，無水Na2S04干燥，濃縮并柱層析分離得異喹啉葉立 德類似物Ib，黃色固體，92. Omg，收率達(dá)98%。 力畫R(400MHz， CDC13) S 3. 46(s，3H) ，3. 76(s，3H) ，3. 87(s，3H) ，6. 97(dd， J = 2. 0，8. 3Hz，lH)，7. Ol(dd， J = 2. 0， 8. 8Hz， 1H) ， 7. 27 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 7. 45 (dd， J = 2. 0，8. OHz， 1H) ，7. 95(t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 8. 20 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 8. 26 (d， J = 8. 3Hz， 1H)，8. 44(d，J = 8. 8Hz， 1H) ，9. 33(s， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 50. 4， 51. 8， 55. 1， 113. 3， 113. 4， 124. 7， 124. 8， 127. 1， 127. 6， 130. 0， 130. 5， 130. 7， 130. 8， 137. 8， 137. 9， 149. 9， 154. 3， 160. 8， 168. 0， 171. 6 ;HRMS calcdfor C22H19BrN06+[M+H] + :472. 0395 ;Found : 472.0407。
實(shí)施例3 將2-(環(huán)丙基乙炔基)苯甲醛月虧(0. 2mmol)，NaOAc(0. 24mmol，l. 2eq)，溶解于lml DCM中，攪拌下滴加Br2(0. 20mmol， 1. Oeq)的DCM溶液lml，于室溫下攪拌反應(yīng)10分鐘，TLC 跟蹤檢測(cè)至完全反應(yīng)，然后向反應(yīng)體系中加入親雙烯體DMAD(2. Oeq)，繼續(xù)于室溫下攪拌反 應(yīng)20小時(shí)，TLC跟蹤檢測(cè)至完全反應(yīng)。加入飽和硫代硫酸鈉溶液10ml洗滌，除去稍過量的<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 6</formula>BivDCM萃取(20mLX2)，無水化2504干燥，濃縮并柱層析分離得異喹啉葉立德類似物Ic，黃 色固體，60. 7mg，收率為75%。 力NMR(400MHz， DMSO) S 0. 82—0. 88 (m， 2H) ， 1. 38—1. 42 (m， 2H) ， 2. 14—2. 22 (m， 1H) ，3. 69(s，3H) ，3. 93(s，3H) ，7. 87(t， J = 8. 3Hz， 1H) ， 8. 11-8. 15 (m， 2H) ， 8. 44 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ，9. 23(s， 1H) ;13C畫R(100MHz， CDC13) S 10. 5， 11. 3， 15. 0，29. 0，33. 5，50. 9， 52. 0， 108. 1， 126. 1， 126. 4， 126. 9， 130. 1， 130. 3， 137. 3， 137. 9， 149. 9， 153. 9， 164. 3， 168. 3， 171. 3 ;HRMS calcd for C18H17BrN05+[M+H]+ :406. 029 ;Found :406. 0298。
實(shí)施例4 將上述實(shí)施例2中所得到的產(chǎn)物(0. 15,1) ， PhB (OH) 2 (0. 30,1 ， 2. Oeq)， K2C03(0. 30mmol，2. Oequiv) ， PdCl2(PPh3)2(0. 015mmol，0. lequiv)溶解于3ml的H20/DMF 1 : 5(體積比)溶劑中，在室溫條件下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全。將反 應(yīng)液用30ml乙酸乙酯稀釋，然后用10ml 1. 0M鹽酸洗三次，用無水Na2S04干燥。將溶劑旋 干用硅膠柱層析分離得異喹啉葉立德類似物1Ia，淺黃色固體，61.9mg，產(chǎn)率88X。
力畫R(400MHz， CDC13) S 3. 44(s，3H) ，3. 73(s，3H) ，3. 78(s，3H) ，6. 59(dd， J = 2. 4，8. 8Hz， 1H) ，6. 80(dd， J = 2. 4， 8. 8Hz， 1H) ， 6. 85 (br， 1H) ， 6. 97 (d， J = 7.3Hz，lH)， 7. 23-7. 42 (m， 5H) ， 7. 70 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 86 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 95 (t， J = 7. 3Hz， lH)，8.25(t，J = 8. 3Hz， 1H) ，9. 34(s， 1H) ;13C畫R (lOOMHz， CDC13) S 50. 4， 51. 8， 55. 0， 112. 6， 112. 9， 123. 6， 126. 4， 127. 3， 128. 0， 128. 3， 128. 6， 129. 8， 129. 9， 130. 1， 130. 2， 131. 0， 131. 3， 133. 9， 136. 2， 138. 4， 138. 5， 148. 8， 153. 9， 159. 9， 168. 3， 171. 8 ;HRMS calcd for C28H24N06+[M+H]+ :470. 1604 ;Found :470. 1617。 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，其特征在于，具體步驟為，(1)將鄰炔基苯甲醛肟和堿溶于有機(jī)溶劑DCM中，在0℃至室溫下滴加親電試劑的DCM溶液攪拌8～15分鐘，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)；其中，鄰炔基苯甲醛肟與親電試劑的摩爾比為1∶1～1∶1.2；所述的親電試劑選自溴水Br2；所述的堿選自NaOAc，LiOH，K2HPO4或者K3PO4中的一種；所述的有機(jī)溶劑DCM為二氯甲烷；所述的TLC是指薄膜色譜法；(2)向反應(yīng)體系中加入親雙烯體DMAD，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)16～24小時(shí)；其中，鄰炔基苯甲醛肟、親電試劑以及親雙烯體的三者摩爾比為1∶1∶1.8～1∶1.2∶2；(3)用飽和Na2S2O3溶液洗滌反應(yīng)液，用DCM萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到含異喹啉葉立德類似物I；化學(xué)反應(yīng)方程式為，(4)再經(jīng)過Pd催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)合成異喹啉葉立德類似物II；化學(xué)反應(yīng)方程式為，其中，R1選自供電子基團(tuán)或者吸電子基團(tuán)中的一種；R2選自選自供電子基團(tuán)的芳香取代基，吸電子基團(tuán)的芳香取代基或者脂肪鏈基團(tuán)中的一種；R3選自供電子基團(tuán)的芳香取代基或者吸電子基團(tuán)的芳香取代基中的一種。F2008102046790C0000011.tif,F2008102046790C0000012.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，其特征在于，在所 述的步驟(1)中，所述的堿優(yōu)選為NaOAc。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，其特征在于，在所 述的步驟(4)中，W選自H、CH3、0CH3、4，5-0CH20、5-F或5-C1中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，其特征在于，在所 述的步驟(4)中，R2選自Ph 4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4、4-F-C6H4、4-Cl-C6H4或者環(huán)丙烷基中的 一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，其特征在于，在所 述的步驟(4)中，R3選自Ph、4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4、4-Cl-C6H4、4-F-C6H4、3-N02-C6H4或者 4-F3C-C6H4中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含異喹啉葉立德類似物的制備方法，將鄰炔基苯甲醛肟和堿溶于有機(jī)溶劑DCM中，在0℃至室溫下滴加親電試劑的DCM溶液攪拌8～15分鐘，至TLC檢測(cè)完全反應(yīng)；向反應(yīng)體系中加入親雙烯體DMAD，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)16～24小時(shí)；用飽和Na2S2O3溶液洗滌反應(yīng)液，用DCM萃取，干燥，濃縮并柱層析分離得到含異喹啉葉立德類似物I；再經(jīng)過[Pd]催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)合成異喹啉葉立德類似物II。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)便，成本較低，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，便于分離提純，可適用于較大規(guī)模的制備。
文檔編號(hào)C07D217/22GK101747270SQ200810204679
公開日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者丁秋平, 吳劼 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)