專利名稱：2-(2-硝基乙基)-4,7-二氫吲哚化合物、合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物，系由手性磷酸催化 的硝基烯烴和4， 7-二氫吲哚化合物進(jìn)行傅克反應(yīng)高效率高對(duì)映選擇性地合成2-(2-硝基-乙基)-4，7-二氫吲哚化合物，該化合物可以用于制備2- (2-硝基-乙基) fl引哚化合物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，有機(jī)小分子催化由于其合成容易，結(jié)構(gòu)修飾方便，無(wú)重金屬殘留等 優(yōu)點(diǎn)在全世界范圍內(nèi)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注[(a) Seayad， J.; List, B. Og.歷o附o/. Cte附.2005， 3, 719-724. (b) Dalko, R I.; Moisan， L.C&附./加. ￡d 2004, W， 5138-5175.]，其中由手性磷酸作為催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱催化在近 三年來(lái)更是取得了迅速的發(fā)展[(a) Q. Kang, Z.-A. Zhao, S.-L. You, / j附.C/^w. Soc. 2007, 729， 1484-1485. (b) Q. Kang， X,J. Zheng, S,L. You, Chew.五w: J! 2008, ",3539-3542. (c) J. Itoh, K. Fuchibe， T. Akiyama,爿"gew. CZ e附.2008， "0, 4080-4082;爿"gew. Cte附./抓￡d 2008， 47， 4016-4018. (d) X.-W. Wang， C. M. Reisinger, R List, / j附.2008, "0, 6070-6071. (e) Guo， D.-M. Du, J,X. Xu, Ozem. /脫￡d 2008， 47, 759-762.]，在這一領(lǐng)域中，本發(fā)明人發(fā)展
了由手性膦酸催化的硝基烯烴和吲哚化合物的傅克反應(yīng)，該反應(yīng)可以高效率高對(duì) 映選擇性的合成2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物及2- (2-硝基-乙基)吲 哚化合物，而這一類化合物存在于大量的具有生物活性的天然和非天然的吲哚生 物堿和吲哚衍生物[(a) Bosch， J.; Bennasar, M.-L.加/e" 1995, 587-596. (b) Faulkner, D. J. Ato. iVod2002, 1-48. (c) Ag濯al， S.; Cae謹(jǐn)erer, S.; Filali， S.; Froehner, W.; Knoell，丄；Krahl, M. P.; Reddy, K. R.; Knoelker, H.-J. C Og. C/ e肌2005， 9, 1601-1614; (d) O'Connor, S. E.; Maresh, J. J. Ato. /Vod2006， 532-547.]。對(duì)于這類產(chǎn)物可以經(jīng)簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化來(lái)合成重要的活性化合物或其中
5間體[(a) C. A. Harbert， J. J. Plattner, W. M. Welch, A. Weissman， B. K. Koe， / Met/.
1980， "， 635; (b) M. Abou-Gharbia, U. R. Patel， M. B. Webb, J. A. Moyer， T. H. Andree， E. A. Muth， / Med Cfe/n. 1987, 30， 1818.]。目前文獻(xiàn)中尚無(wú)對(duì)硝基烯 烴和4， 7-二氫B引哚的不對(duì)稱加成反應(yīng)的報(bào)道，因而發(fā)展一種操作方便，而且高 效率高對(duì)映選擇性的合成2- (2-硝基-乙基)(4,7-二氫吲哚)化合物及2- (2-硝 基-乙基)B引哚化合物的方法是這方面的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本發(fā)明人發(fā)展的利用手性 磷酸這一有機(jī)小分子催化劑，在數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)催化這一反應(yīng)，對(duì)合成此類化 合物有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物； 本發(fā)明的目的或提供一種有效的合成上述2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚 化合物的方法；
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫11引哚化合物 用于制備2- (2-硝基-乙基)吲哚化合物的用途和方法及其制備四氫卞咔啉衍生 物的用途和方法。
本發(fā)明的方法的2- (2-硝基-乙基)-4，7-二氫吲哚化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式:
其中RM壬意選自H、 Ac、 Boc、 Bz、 Fmoc、 Troc或C1-C16的垸基；R2為H
( R7 R ); R3、 R4、 R5、 116或R7任意選自H、 F、 Cl、 Br、 I、 Cl-C16的烴氧基、C1-C16的烷基、C2-C16的烯基、C2—C16的炔基、C3-C16的 環(huán)垸基、芐基或氨基；R8、 R9、 RW任意選自H、 Cl-C16的垸基、含N,O,S的雜
r7 R102Nr11
R13^^R15
芳環(huán)、或者R11、 R12、 R13 、 R"或/和R"取代的芳基，如 R" ,其
中R11、 R12、 R13 、 R"或R"任意選自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C16的烴氧基、
C1-C16的烷基、C2—C16的烯基、C2—C16的炔基、C3-C16的環(huán)垸基、節(jié)基、
氨基或共軛芳基；所述的共軛芳基為萘基、蒽基或菲基。其中Ac代表乙?；?、
Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲?；moc代表芴甲氧羰基、Troc代表2，2，2-
三氯乙氧羰基。
本發(fā)明的方法是一種有效的由手性磷酸作為催化劑，由硝基烯烴和4， 7-二 氫H引哚化合物高效率高對(duì)映選擇性的合成2- (2-硝基-乙基)-4，7-二氫11引哚化合 物的方法。
本發(fā)明的2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物是以硝基烯烴和4， 7-二氫 吲哚化合物為原料，在有機(jī)溶劑的存在下，以手性磷酸為催化劑反應(yīng)制得，可用
如下反應(yīng)式表示
該反應(yīng)的進(jìn)一步的描述是在有機(jī)溶劑中和溫度為-78"C至IO(TC，硝基烯烴和 4， 7-二氫吲哚化合物為原料，以手性磷酸為催化劑反應(yīng)3分鐘一48小時(shí)，所述 的硝基烯烴、4， 7-二氫吲哚化合物、手性磷酸的摩爾比為1: 1一10: 0.0001— l， 推薦反應(yīng)的摩爾比為硝基烯烴4， 7-二氫吲哚化合物手性磷酸=1: 1-4: 0.001-0.1。推薦反應(yīng)溫度為-50°〇至30°<:。
4 r3
I TVr2
二氫吲哚化合物的結(jié)構(gòu)式為 r7R1，其中其中RM壬意選自H、
Ac、 Boc、 Bz、 Fmoc、 Troc、 Cl—C16的烷基；R2為H; R3， R4， R5, R6， R7,任意選自H、 F、 Cl、 Br、 I、 Cl—C16的烴氧基、C1-C16的垸基、C2-C16的烯 基、C2-C16的炔基、C3—C16的環(huán)烷基、芐基或氨基；硝基烯烴的結(jié)構(gòu)式為
R ， R8、 R9、 R"任意選自H、 Cl-C16的烷基、C5 C10的含N,O,S
的雜芳環(huán)、或者R11、 R12、 R13 、 R"或/和R"取代的芳基，如 R ;
其中R11、 R12、 R13 、 R"或R"任意選自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C16的烴氧基、
C1—C16的垸基、C2—C16的烯基、C2—C16的炔基、C3—C16的環(huán)烷基、芐基、
氨基，也可以為共軛芳基。所述的共軛芳基為萘基、蒽基或菲基。
催化劑的結(jié)構(gòu)通式為(為任意光學(xué)純的結(jié)構(gòu)，不受圖示所限)
的垸基、取代的硅基、取代的芳基或者共軛芳基，所述的共軛芳基為萘基、蒽基、 菲基。
上述的R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10， R11 ， R12， R13 ， R14
和R"同前所述。
本發(fā)明中所提到的烷基，烴氧基、酯基、?；龋橇硗庹f(shuō)明，均推薦碳 數(shù)為1 18的基團(tuán)，開(kāi)始進(jìn)一步推薦碳數(shù)為1 10的，尤其推薦碳數(shù)為1 4的。
;其中R16、 R17、 R18、 R19、 R20或R"任意選自H、 Cl—C16烯基、炔基除非另外說(shuō)明，均推薦碳數(shù)為2 18的基團(tuán)。本發(fā)明中所提到的環(huán)烷 基，除非另外說(shuō)明，均指碳數(shù)為3 18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為3 10的，尤 其推薦碳數(shù)為3 7的。本發(fā)明中所提到的芳基，除非另外說(shuō)明，均指苯基、萘 基、C5 C10的含N，O,S的雜環(huán)基，推薦為苯基。
本發(fā)明方法中，所述水為蒸餾水。所述有機(jī)溶劑可以是極性或非極性溶劑。 如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲 垸、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己垸、正庚烷、二垸六環(huán)、乙腈等。
本發(fā)明方法中所使用的氧化劑為是氧氣，雙氧水，二氧化錳，苯醌，高錳酸 鉀或過(guò)氧化鈉等。
采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物可以經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，薄層層析，柱層析艦蒸餾等方法加 以分離。例如用薄層層析和柱層析方法，所用的展開(kāi)劑為極性溶劑與非極性溶劑 的混合溶劑。推薦溶劑可為異丙醇_一石油醚，乙酸乙酯_一石油醚，乙酸乙 酯一一正己烷，異丙醇一一乙酸乙酯__石油醚，二氯甲烷一一石油醚等混合溶
劑，其體積比可以分別是極性溶劑非極性溶劑=1: 0.1—500。例如乙 酸乙酯石油醚=1: 0.1—50，異丙醇石油醚=1: 0.1—500。
本發(fā)明的2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物可以用于制備如下結(jié)構(gòu)式
的2-(2-硝基-乙基)吲哚化合物 R7 R1Q2N ，其中R卜^如前所述。 反應(yīng)式如下
通常在有機(jī)溶劑中室溫下，前述的2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物 和氧化劑反應(yīng)1 72小時(shí)獲得高光學(xué)活性的2- (2-硝基-乙基)吲哚化合物，所 述的2- (2-硝基-乙基)-4，7-二氫吲哚化合物和氧化劑的摩爾比為1: 1 5;所述 的氧化劑可以是氧氣、雙氧水、二氧化錳、苯醌、高錳酸鉀或過(guò)氧化鈉。這類產(chǎn) 物是非常普遍存在的化學(xué)中間體，在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥等行業(yè)中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
本發(fā)明的2- (2-硝基-乙基)吲哚化合物還可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化合成高光學(xué)活性的
9
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例l:手性磷酸的制備
室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將BINOL的衍生物(0.5rnrno1 )溶 于lmL干燥的吡啶中，在快速攪拌的條件下，將(l.Ommol)的三氯氧磷緩慢
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四氫-Y-咔啉衍生物，
R4
一、.
通常在有機(jī)溶劑中室溫下，前述的2- (2-硝基-乙基)吲哚化合物和還原劑反應(yīng) 1 72小時(shí)獲高光學(xué)活性的2- (2-氨基-乙基)吲哚化合物，再在酸催化下和醛 反應(yīng)得到所述的四氫-y-咔啉衍生物?；衔锖瓦€原劑的摩爾比為1: 0.001 5; 所述的還原劑可以是氫氣、氯化亞錫/鹽酸、鈀/碳或鎳系;使用的酸可以為磷酸、 對(duì)甲苯磺酸、脯氨酸、三氟乙酸，醋酸等。這類產(chǎn)物具有很高的生物活性，在生 物醫(yī)藥、農(nóng)藥等行業(yè)中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
本發(fā)明提供了一種有效的由手性磷酸作為催化劑，由硝基烯烴和4， 7-二氫 吲哚化合物高效率高對(duì)映選擇性的合成2- (2-硝基-乙基)(4,7-二氫吲哚)化合 物及2- (2-硝基-乙基)吲哚化合物的方法；產(chǎn)物經(jīng)過(guò)氧化提供了制備多種高光 學(xué)活性的2- (2-硝基-乙基)吲哚化合物的方法。該合成方法催化劑相對(duì)易得、 催化活性高、底物適用范圍廣、產(chǎn)物對(duì)映選擇性高，可適用于多種不同類型的4， 7-二氫吲哚類化合物和硝基烯烴類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便。另外，反 應(yīng)中無(wú)需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn) 率也較好(一般為85%—98%)，對(duì)映選擇性高(一般為87%—97%)。
-NhL
-R10 -R8 、R9
其中R卜"如前所述。反應(yīng)式如下:
還原劑
R8 acid or aldehyde的滴加到體系中，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。1 mL水緩慢的滴加到體系中，再在室溫 攪拌30分鐘。加入二氯甲垸溶解，用1N鹽酸水溶液(10mLX3)洗滌，有機(jī) 層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋去溶劑，殘留物柱層析分離得產(chǎn)物。
(S)-3，3'-[3，5-二(三氟甲基)苯基]2-l，l'-聯(lián)二萘酚磷酸 (S)-3j3'隱3,5-Bis(trifluoromethyl)phenylI2-l，l'-binaphthyl phosphate
固體，89%產(chǎn)率(yield)。IR(壓膜法)1620,1501, 1474， 1379,1325， 1281， 1246， 1178， 1140， 1109， 1084, 1024, 988, 964， 891, 870， 867 cm-1. & NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.01 (s， 8 H)， 7.61-7.58 (m， 4 H)， 7.42-7.39 (m, 4 H). 31P NMR (189 MHz, CDC13) 5= 4.61. 13C NMR (100 MHz， CDC13) S= 143.5 (d， JP.C=9.3 Hz), 138.6, 132.3:
132.0, 131.4, 131.4 (q， Jc.產(chǎn)33.4 Hz), 131.1 (d, JP-C=3.1 Hz)， 129.9,128.7， 127.6,
127.1, 126.8, 123.1 (q, JC-F=272.9 Hz), 122.5 (d, JP_c= 1.9 Hz), 121.5.19FNMR(376 MHz,CDCl3) S= 96.3.
實(shí)施例2:手性磷酸催化的4,7-二氫吲哚類化合物對(duì)硝基烯烴的加成反應(yīng)
在一干燥的反應(yīng)管中依次加入(手性)磷酸化合物(0.0015 mmol) ， 4, 7-二氫吲哚類化合物(0.45mmol)，苯/二氯甲垸0.6 mL及4A分子篩(50-100 mg)， 在常溫?cái)嚢柘?，慢慢滴加硝基烯烴化合物(0.30 mmol)(溶于0.6 mL苯/二氯甲烷) 2小時(shí)滴完，柱層析分離得產(chǎn)物。
PI: 2- (2-硝基-l-苯乙基)-4, 7-二氫嗎|哚
PI: 2隱(2-nitro-l-phenylethyl)-4，7-dihydro-l/ -indole
02N Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；96% yield,92% ee; 'HNMR (300 MHz, CDC13) S 3.16 (s, 4H), 4.74-4.98 (m, 3H), 5.75-5.89 (m, 3H), 7.23-7.37 (m， 5H)， 7.41 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 23.8, 24.7, 43.0, 79.2,104.4, 114.1， 122.6, 124.5,125.7, 127.7,127.9,128.0， 129.1， 138.2; IR(壓膜法) 3410， 3030, 2917, 2831， 1552， 1492, 1456, 1431, 1377, 1296, 952, 793, 751, 703, 669, 405 cm'1;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H16N202) m/z 268.1212.實(shí)測(cè)值附/z 268.1214;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm)，正己烷/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1， X = 254 nm, t (major) :■- 22.74 min， t (minor) = 18.02 min.
P2: 2-(l-對(duì)甲氧苯基)-2-硝基乙基)-4， 7-二氫吲哚
P2: 2-(l-(4-methoxyphenyl)-2-nitroethyl)-4，7-dihydro國(guó)l/Mndole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；97% yield, 96% ee; !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3.15 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.69-4.95 (m, 3H)， 5.75-5.89 (m, 3H), 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d， /= 8.1 Hz, 2H), 7.42 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 23.7， 24.7， 42.3, 55.2, 79.4， 104.1, 114.1, 114.4, 122.6, 124.3， 125.7, 128.0， 129.0, 130.1, 159.2; IR (壓膜法)3405， 3028， 2836, 1610, 1585, 1553， 1512, 1457， 1428, 1378， 1342, 1304, 1251, 1178, 1114, 1031, 952, 832, 792, 751， 667， 532, 427 cm—1;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C17H18N203) tw/z 298.1317.實(shí)測(cè)值: m/z 298.1323;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm)，正己烷/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/mirf1， X = 254 nm， t (major) = 22.64 min, t (minor) = 20.20 min.
P3: 2-(2-硝基-l-對(duì)甲苯基乙基)-4， 7-二氫吲哚
P3: 2誦(2-nitro陽(yáng)l誦/Molyle也yl)-4，7-dihydro-lW-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；97% yield, 92% ee; !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 2.32 (s, 3H), 3.14 (s, 4H)， 4.7-4.94 (m， 3H), 5.73-5.88 (m， 3H), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.39 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 21.0, 23.7, 24.7,42.6, 79.2, 104.2, 114.0， 122.6, 124.3， 125.7， 127.7， 127.9， 129.8， 135.1， 137.8; IR(壓 膜法)3406, 3026,2954, 2920,2862,2827,1906, 1607, 1553,1513， 1456， 1429,1376， 817， 792， 750， 667， 519 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C17H18N202) m/z 282.1368.實(shí) 測(cè)值附/z 282.1369;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己垸/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1, X = 254證,t (major) = 18.56 min, t (minor) = 16.20 min.
P4: 2-(2-硝基-l-間甲苯基乙基)-4， 7-二氫吲哚
P4: 2-(2-nitro-l-附-tolylethyl)隱4，7誦dihydro-l樂(lè)indole
Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；97% yield, 88% ee; & NMR (300 MHz, CDC13) S 2.30 (s, 3H), 3.09-3.16 (m， 4H), 4.68-4.91 (m， 3H)， 5.73-5.87 (m, 3H), 7.00-7.09 (m， 3H)， 7.18-7.23 (m， 1H), 7.42 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 21.3， 23.7, 24.9， 42.9， 79.1， 104.1， 114.0， 122.6， 124.3, 124.7， 125.6, 127.8， 128.5,128.7， 128.9， 138.1， 138.8; IR (壓膜法)3388, 3026,2949, 2827， 1606, 1550,1507, 1488， 1456， 1425， 1381, 1150， 1095， 952， 884， 791, 778, 707， 665, 614, 431cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C17H18N202) w/z 282.1368.實(shí)測(cè)值m/z 282.1369;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己烷/異丙醇=70 / 30,1.0 mL/min": X = 254 nm， t (major) = 25.57 min， t (minor) = 20.21 min.
P5: 2-(2-硝基-l-(對(duì)三氟甲基苯基)乙基)-4，7-二氫吲哚
P5: 2-(2-nitro-l-(4誦(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-4，7誦dihydro-l/r誦indole
Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；94% yield, 92% ee; &麗R (300 MHz, CDC13) S 3.17 (s， 4H), 4.76-5.02 (m, 3H), 5.76-5.90 (m, 3H), 7.38 (d， / = 7.8 Hz, 2H)， 7.46 (br， IH)， 7.61 (d， / = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 3 23.7, 24.7, 42.8, 78.7, 104.8, 114.4, 122.5, 125.0, 125.7， 126.0， 126.1, 126.1, 126.6， 128.3, 142.4; IR (壓膜法)3406, 3030, 2832, 1620， 1554， 1425, 1379， 1326, 1166, 1126， 1070, 1019, 952， 859， 842, 794， 670， 421 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算 值(C17H15F3N202)m/z 336.1086.實(shí)測(cè)值m/z 336.1081;手性測(cè)試條件OD-H(25cm)，正己烷/異丙醇=70 / 30， 1.0 mL/min-1, X = 254 nm, t (major) = 43.70 min, t (minor) = 29.20 min.
P6: 2-(l-(對(duì)氯苯基)-2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚
P6: 2-(l-(4誦chlorophenyl)-2-nitroethyl)誦4，7-dihydro-l/T-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；97% yield, 91% ee; & NMR (300 MHz, CDC13) S 3.16 (s， 4H), 4.73-4.97 (m, 3H)， 5.76-5.90 (m, 3H), 7.18 (d， /= 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d， / = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 23.7, 24.7, 42.4， 79.0, 104.6, 114.3, 122.5, 124.8, 125.7, 127.1, 129.2， 129.3, 133.9, 136.8; IR (壓膜法)3416, 3029， 2829， 1554, 1492， 1456 1429， 1378， 1092， 1015， 952， 853， 827, 721, 666， 409 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H15N202C1) m/z 302.0822.實(shí)測(cè)值m/z 302.0815;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己烷/異丙醇 =70 / 30, 1.0 mL/min",人=254 nm, t (major) = 26.09 min， t (minor) = 19.88 min.
P7: 2-(l-(對(duì)溴苯基)-2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚
P7: 2-(l-(4-bromophenyl)-2-nitroe也yl)-4，7-礎(chǔ)ydro-l好-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；98% yield, 91% ee; &麗R (300 MHz， CDC13) S 3.17 (s, 4H), 4.71-4.97 (m, 3H), 5.77-5.90 (m, 3H), 7.13 (d, /= 7.8 Hz, 2H), 7.43 (br, 1H), 7.47 (d, / = 7.8 Hz， 2H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 23.7， 24.7, 42.5, 78.9， 104.6， 114.3, 122.0, 122.5, 124.8, 125.7, 127.0, 129.6: 132.3, 137.3; IR (壓膜法)3421， 3028， 2828， 1655, 1606， 1552， 1488， 1430， 1377, 1074,1011, 968, 952, 851, 794, 667， 512 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H15N202Br) w/z 346.0317.實(shí)測(cè)值w/z 346.0306;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己烷/異 丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1, X = 254腦，t (major) = 27.57 min， t (minor) = 21.61 min.
P8: 2-(l-(2-萘基)-2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚P8: 2-(l-(naphthalen-2-yl)-2-nitroethyl)-4，7-dihydro誦l〃-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；96% yield, 92% ee; NMR (300 MHz， CDC13) S 3.12-3.20 (m, 4H)， 4.89-5.07 (m， 3H)， 5.75-5.92 (m, 3H), 7.25-7.52 (m， 4H)， 7.72 (s， 1H)， 7.80-7.85 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 23.8， 24.8, 43.2, 79.0， 104.5， 114.2, 122.6, 124.6， 125.5， 125.7， 126.4， 126.6， 126.9， 127.6， 127.7, 127.8， 129.2， 132.9， 133.3， 135.5; IR(壓膜法)3406, 3055， 1619， 1553， 1508, 1456, 1427， 1376, 1342, 1018， 898, 861， 819, 748， 698， 477, 444， 432 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C2()H18N202) m/z ^8.1368.實(shí)測(cè)值m/z 31&1366;手 性測(cè)試條件OD-H(25cm)，正己烷/異丙醇=70 / 30,1.0 mL/min—1, X = 254 nm, t (major) = 33.02 min， t (minor) = 48.82 min.
P9: 2-(l-(2-呋喃基)-2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚
P9: 2-(l-(furan-2-yl)-2-nitroethyl)-4，7-dihydro-l好-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；97% yield, 95% ee; &畫R (300 MHz， CDC13) S 3.19 (s, 4H), 4.77-5.00 (m， 3H)， 5.78-5.87 (m, 3H)， 6.22 (br, IH)， 6.33 (s， IH)， 7.40 (s, IH)， 7.77 (brs, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 23.8， 24.7, 37.1， 77.9， 105.2,107.7, 110.6, 114.5， 122.5， 124.6， 125.0， 125.7， 142.7， 150.9; IR(壓 膜法)3410, 3026, 2917, 2831,1558, 1506,1457, 1429, 1377, 1223, 1143, 1013, 917, 743, 668, 414 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C14H14N203) w/z 258.1004.實(shí)測(cè)值m/z 258.1007;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己垸/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1: X = 254 nm， t (major) = 21.82 min, t (minor) = 12.37 min.
P10: 2-(2-硝基-l-(2-噻吩基)乙基)-4，7-二氫噴哚
P10: 2-(2-nitro-l-(thiophen-2-yl)ethyl)-4，7-dihydro-LH"indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；96% yield, 97% ee; & NMR (300 MHz, CDC13) S 3.17 (s， 4H)， 4.77-4.95(m, 2H), 5.16 (t, /= 7.8 Hz， 1H)， 5.77-5.89 (m， 3H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.25 ((!， / = 3.3 Hz， 1H)， 7.58 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 23.8， 24.7, 38.3， 79.7， 104.5: 114.3, 122.5， 124.6, 125.4， 125.7, 125.7， 127.1， 127.1, 141.3; IR (壓膜法)3396， 3102， 3030， 2869， 2860, 2826, 1656, 1606, 1550， 1456, 1435， 1423， 1383, 1299, 1038, 952， 852， 790， 706， 668， 554 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C14H14N202S) m/z 274.0776.實(shí) 測(cè)值/n/z 274.0775;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己垸/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1,入=254 nm， t (major) = 25.80 min， t (minor) = 15.88 min.
Pll: 5-甲氧基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫吲哚
Pll: 5-methoxy-2-(2-nitrG-l-phenylethyl)-4，7-dihydi*G-l//"indok
O'N Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；94% yield, 92% ee; 畫R (300 MHz, CDC13) S 3.21 (s, 4H)， 3.59 (s, 3H), 4.73-4.97 (m， 4H)， 5.86 (s， 1H), 7.23-7.38 (m， 5H), 7.44 (br， 1H); "C NMR (75 MHz， CDC13) S 22.7, 27.2, 43.1， 54.4， 79.2, 89.8， 104.2, 114.0， 124.8， 127.9， 128.0， 128.3， 129.2， 138.1, 154.7; IR(壓膜法)3398， 2922， 2853, 1705， 1627, 1588, 1553, 1489, 1456， 1377， 1222, 1169， 1031, 910， 702， 406 cm人高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C17H18N203) w/z 298.1317.實(shí)測(cè)值m/z 298.1314;手 性測(cè)試條件OD-H(25cm),正己垸/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1, i = 254 nm, t (major) = 18.19 min, t (minor) = 25.59 min.
P12: 5-氟-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫吲哚
P12: 5-fluoro-2-(2-nitro隱l-phenylethyl)-4，7-dihydro-l^T-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；93% yield, 89% ee; ^ NMR (300 MHz， CDC13) S 3.18-3.23 (m， 2H)， 3.29-3.34 (m, 2H)， 4.74- 4.98 (m 3H)， 5.34 (d， J= 13.8 Hz， 1H): 5.87 (m, IH)， 7.23-7.38 (m, 5H), 7.48 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 22.3 (d, /= 9.2 Hz)， 25.4 (d， /= 28.6 Hz)， 43.0， 79.1, 98.9 (d， ■/= 20.6 Hz)， 104.4 ((!， /= 4.0 Hz), 113.1 ((!， /= 14.3 Hz), 123.7 (d， ■/= 2.9 Hz), 127.8, 128.1， 129.0， 129.2, 137.9, 157.4; IR(壓膜法)3423， 2836， 1703, 1552, 1493, 1454, 1427, 1378, 1158， 1108, 764:703, 486 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H15FN202) "A 286.1118.實(shí)測(cè)值/n/z 286.1114;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己烷/異丙醇=70 / 30,1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major) = 17.26 min， t (minor) = 18.54 min.
P13: 2-(l-環(huán)己基-2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚
P13: 2-(l-cyclohexyl隱2曙nitroe也yl)陽(yáng)4，7-dihydro-lH-indole
02N、R產(chǎn)0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；95% yield, 88% ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H22N202) w/z 274.1681.實(shí) H/ \測(cè)值^/z 274.1685.
P14: 2-(3-甲基-l-硝基-2-丁基)-4，7-二氫卩引哚
P14: 2-(3-methyl-l國(guó)nitrobutan-2-yl)-4，7-dihydro-l/Wndole
02N、 Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；93% yield, 89% ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C13H18N202)/n/z 234.1368.實(shí)測(cè) H/ 值/n/z 234.1370.
P15: P15:
甲基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫吲哚 methyl-2-(2-nitro-l-phenylethyl)-4，7-dihydro-l好-indole
Q2N、Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；91% yield, 91% ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C17H18N202)w/z 282.1368.實(shí) \ ^ 、測(cè)值w/z 281.1369.
P16: l-叔丁氧?；?2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫吲哚
P16: tert-butyl 2-(2隱nitro隱l隱phenylethyl)-4^T-indole-l(7印-carboxylate
17Boc'
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；90% yield, 90%ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C21H24N204) m/z 368.1736.實(shí) 、測(cè)值w/z 368.1738.
P17: l-節(jié)基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫H引哚
P17:l-benzyl-2-(2-nitro隱l-phenylethyl)-4，7誦dihydro國(guó)l^H"indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；91% yield, 89%ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C23H22N202) w/z 358.1681.實(shí)測(cè) 值w/z 358.1682.
P18: l-叔丁基二甲基硅基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫吲哚
P18: l隱(tert誦butyldimethylsilyl)-2-(2-nitro-l-phenylethyl)-4，7-dihydro-l/Mndole
O,N Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；90% yield, 88% ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C22H3QN202Si) /n/z 382.2077.實(shí) 測(cè)值"A 382.2078.
P19: l-烯丙基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-4，7-二氫H引哚
P19: l-allyl-2-(2-nitro-l-phenyle也yl)-4,7-dihydro-l^"indole
02NRf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；91% yield,
l"^YV1^ 89%ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C19H2()N202) "!/z 308.1525.實(shí)
"^/"""""""N ^-v
)《》測(cè)值wi/z 308.1528.實(shí)施例3: —鍋法手性磷酸催化的4,7-二氫吲哚類化合物對(duì)硝基烯烴的加成反應(yīng)
及苯醌氧化合成2- (2-硝基-乙基)吲哚衍生物。
在一干燥的反應(yīng)管中依次加入(手性)磷酸化合物(0.0015 mmol) , ， 7-二氫吲 哚類化合物(0.45mmo1)，苯/二氯甲垸0.6mL及4A分子篩(50-100mg)，在常 溫?cái)嚢柘拢渭酉趸N化合物(0.30 mmol)(溶于0.6 mL苯/二氯甲垸)2 小時(shí)滴完，加入2當(dāng)量苯醌(或活性二氧化錳、或持續(xù)通入氧氣)。反應(yīng)結(jié)束后 加入10mL二氯甲烷稀釋，有機(jī)層用2N氫氧化鈉(2x20 mL)，飽和食鹽水(20 mL)洗。有機(jī)層用無(wú)水Na2S04干燥，減壓除去溶劑后殘留物柱層析分離得產(chǎn)物。
P20: 2-(2-硝基-l-苯基乙基)-吲哚
P20: 2-(2-nitro-l陽(yáng)phenylethyl)-l〃-indole
O,N Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；85% yield,
93% ee; & NMR (300 MHz, CDC13) S 4.65-4.95 (m， 3H), 6.32 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 5H), 7.24 (m， 3H), 7.53 6.9 Hz,
1H)， 7.76 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 43.0， 78.4， 100.0， 110.8， 120.0， 120.3， 122.1， 127.9， 128.2, 129.1, 135.9, 136.1， 137.2; IR (壓膜 法)3404, 3061, 3032, 1613, 1603， 1554, 1493, 1456, 1417， 1378, 1342, 1307, 1291, 1199， 1157， 1017, 921， 851， 751， 705， 658,552， 524， 452， 433 cm-1;高分辨質(zhì)譜計(jì)算 值(C16H14N202)m/z 266.1055.實(shí)測(cè)值m/z 266.1052;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm)，正己烷/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min"， X = 254 nm， t (major) = 40.99 min， t (minor):—■ 28.73 min.
P21: 2-(l-(對(duì)甲氧基苯基)-2-硝基乙基)-吲哚
P21: 2國(guó)(l-(4-me也oxyphenyl)-2-nitroethyl)-l好-indole
Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；90% yield, 95% ee; & NMR (300 MHz， CDC13) S 3.75 (s, 3H), 4.73-5.04 (m, 3H)， 6.36 (s, 1H), 6.83 (d， ■/= 9.6 Hz, 2H), 7.05-7.20 (m, 5H), 7.56 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (br, 1H); 13C畫R (75
19MHz, CDC13) 5 42.4, 55.2， 78.8， 99.9， 110.7， 114.6, 120.1, 120.4, 122.2， 128.0, 129.1, 129.1,136.1， 136.3,159.3; IR 3402, 2838, 1611， 1585, 1554， 1512， 1457， 1427, 1377， 1342， 1305, 1290， 1251, 1178,1114,1031, 854, 830， 792, 751， 739, 692， 430 (壓膜法) cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(CnHwN203)m/z 296.1161.實(shí)測(cè)值m/z 296.1165;手性 測(cè)試條件OD-H(25cm),正己烷/異丙醇=70 / 30, 0.6 mL/min-1, X = 254 nm, t (major) = 69.23 min, t (minor) = 55.19 min.
P22: 2-(l-(對(duì)氯苯基)-2-硝基乙基)-吲哚
P22: 2-(l-(4-chlorophenyl)-2-nitroertiyl)-ljEr-indoIe
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；91% yield, 92% ee; NMR (300 MHz， CDC13) S 4.59-4.87 (m, 3H), 6.26 (m, 1H), 6.96-7.19 (m, 7H), 7.52 (d, ■/= 6.9 Hz， IH)， 7.80 (br， 1H); 13C畫R (75 MHz, CDC13) S 42.3， 78.1， 100.1， 110.8， 120.1， 120.4， 122.3, 127.7, 129.0, 129.1, 133.9， 135.3， 135.6， 136.1; IR (壓膜、法) 3403， 3059， 2918， 1555, 1492, 1457, 1426, 1377,1342， 1290， 1266, 1233， 1093， 1015， 855, 826， 783, 751, 739, 697, 635, 554, 425 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值 (C16H13N202C1) m/z 300.0666.實(shí)測(cè)值m/z 300.0672;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己烷/異丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1, t (major) = 44.84 min, t (minor)= 32.10 min.
P23: 2-(l-(對(duì)溴苯萄-2-硝基乙萄-卩引哚
P23: 2-(l陽(yáng)(4-bromophenyl)-2-nitroethyl)-l/T-iiidole
20Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；89 % yield, 93% ee; & NMR (300 MHz, CDC13) S 4.81-5.12 (m, 3H), 6.41 (s， IH)， 7.01-7.20 (m， 4H), 7.24-7.27 (m， IH)， 7.47-7.59 (m, 2H), 7.58 (d， /= 7.2 Hz, IH)， 7.80 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 42.7, 78.4， 100.5， 110.8, 120.3, 120.5， 122.5, 122.6， 127.9， 129.7， 132.5, 135.1， 136.3; IR (壓膜法)3423, 2925， 1560， 1456, 1376， 1075, 1016, 753 cm.1; 高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H13N202Br)附/z 344.0160.實(shí)測(cè)值 n/z 344.0161;手性測(cè) 試條件OD-H(25cm),正己烷/異丙醇=70/30,1.0mL/min-1,t(major) = 48.86 min, t (minor) = 39.16 min.
P24: 2-(l-(對(duì)氟苯基)-2-硝基乙基)-吲哚
P24: 2-(l-(4-fluorophenyl)-2-nitroethyl)-l樂(lè)indole
05N Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；88 % yield,
89% ee; !H NMR (300 MHz, CDC13) S 4.79-5.10 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.00-7.26 (m, 7H), 7.57 (d， 《/= 7.8 Hz， 1H), 7.83 (br， 1H); 13C畫R (75 MHz， CDC13) S 42.5, 78.7, 100.3, 110.8, 116.3 (d, 7=21.75 Hz), 120.3， 120.5, 122.5, 127.9, 129.7, 129.8， 133.0, 135.6， 136.2; IR (壓膜法)3403, 3061, 2926， 2855, 1605, 1556， 1509， 1457， 1427， 1377， 1343， 1291, 1227， 1160, 1100, 1015, 836, 804, 790， 752， 688， 653， 527, 431 cm-1;高分辨 質(zhì)譜計(jì)算值(C16H13FN202)m/z 284.0961.實(shí)測(cè)值m/z 284.0965;手性測(cè)試條件 OD隱H(25 cm)，正己烷/異丙醇=70 / 30， 1.0 mL/min-1， t (major) = 40.02 min, t (minor) = 28.12 min.
P25: 2-(l-(2-萘基)-2-硝基乙基)-噴哚
P25: 2國(guó)(l-(naphthalen-2-yl)-2-nitroertiyl)-lH-indole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；87% yield, 88% ee; & NMR (300 MHz, CDC13) S 4.87-5.16 (m 3H)， 6.44 (s， IH)， 7.06-7.20 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m， 2H), 7.58 (d, ■/= 7.2 Hz， IH)， 7.69 (s, 1H), 7.76-7.79 (m， 4H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 43.3, 78.5， 100.3， 110.8, 120.2, 120.5, 122.3, 125.3， 126.6， 126.7, 127.2, 127.7, 127.8， 128.0， 129.3, 132.9， 133.3, 134.5, 135.8,O'N 136.2; IR (壓膜法)3410, 3058, 2918, 1601， 1554， 1508， 1456, 1403, 1377, 1342， 1308, 1291, 1266, 896, 861, 820, 791, 749， 700, 478， 451， 431， 410 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C2GH16N202) w/z 316.1212.實(shí)測(cè)值m/z 316.1215;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm)， 正己烷/異丙醇=70 / 30， 1.0 mL/min"， t (major) = 57.73 min, t (minor) = 75.80 min.
P26: 2-(l-環(huán)己基-2-硝基乙基)-噴哚
P26: 2誦(l-cyclohexyl-2-nitroe也yl)-lH-indole
Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；88% yield， 89% ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H2QN202) "A 272.1525.實(shí) 測(cè)值/w/z272.1513.
P27: 2-(3-甲基-l-硝基-2-丁基)-4，7-二氫吲哚 P27: 2誦(3-me也yl-l-nitrobutan誦2誦yl)-lH國(guó)indole
09N Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黃色固體；90% yield, 88%ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C13H16N202) m/z 232.1212.實(shí)測(cè) 值附/z 232.1211.
P28: l-甲基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-吲哚
P28: l陽(yáng)methyl-2國(guó)(2-nitro-l-phenylethyl)-lH國(guó)indole
0 N Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；88% yield, 90%ee;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C17H16N202)m/z 280.1212.實(shí) 測(cè)值w/z 280.1215.
22實(shí)施例4:產(chǎn)物中硝基的還原和轉(zhuǎn)化，合成四氫-Y-咔啉衍生物
P29:氮-(2-(B引哚基)-2-苯萄-對(duì)甲苯基磺酰胺
P29: iV誦(2畫(l^H"indol-2-yl)-2-phenylethyl)-4畫methylbenzenesulfonamide
在一干燥的反應(yīng)管中依次加入P20(66 mg, 0.25 mmol)和干 燥的甲醇(1.2 mL)，在攪拌下依次加入10%的Pd/C (13 mg) 和HCOONH4(72 mg, 1.15 mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜，硅藻 、Ts 土過(guò)濾，用甲醇洗2-8次，合并有機(jī)層，濃縮。所得固體溶 于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉液洗，水層用乙酸乙酯洗，合并有機(jī)層，干燥，濃縮。 所得產(chǎn)物溶于二氯甲垸(2.5 mL)中，依次加入三乙胺(56 (aL, 0.42 mmol)和對(duì)甲苯 磺酰氯(81mg，0.42mmo1)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，柱層析純化得到如題化合物(兩步收 率72 %)。Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黃色固體；93% ee; iHNMR(300 MHz, CDC13) S 2.43 (s， 3H), 3.44-3.67 (m, 2H)， 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.61 (t， J = 6.0 Hz， 1H)， 6.27 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H)， 7.20-7.30 (m, 6H), 7.53 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz， 2H)， 7.89 (br, 1H); 13C顧R (75 MHz, CDC13) S 21.5， 44.9， 47.0, 100.1， 110.8， 119.9, 120.1, 121.8, 127.0， 127.7, 127.9, 128.1， 129.0, 129.8, 136.0， 136.4, 137.8, 139.1, 143.7; IR (壓膜法)3413, 3267, 3030, 2924， 1600, 1546, 1494， 1458, 1429, 1413,1374, 1337， 1288， 1158， 1088, 1022, 865， 846, 815, 783, 750: 700, 664， 551， 466 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C23H22N202S) m/z 390.1402.實(shí)測(cè)值: m/z 390.1401;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己烷/異丙醇=70 / 30, 0.6mL/min-1， t (major) = 54.65 min, t (minor) = 59.07 min.
bsse TsCI
3
b
aldehyde solvent
還原劑 solvent
R5、
R4
R3R9。
-R8 _
.5:
H
7
-R
6
RP30: l-(對(duì)溴苯基)-4-(對(duì)氯苯基)-2，3，4，5-四氫吡啶[4，3-W并吲哚
P30 :
l-(4-bromophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-2，3，4，5-tetrahydro-l樂(lè)pyrido4，3-6]indole
在一干燥的反應(yīng)管中依次加入P22(90 mg, 0.325 mmol， 93% ee)和干燥的甲醇(1.5 mL)，在攪拌下依次加入10%的 Pd/C (15 mg)和HCOONH4(78 mg, 1.25 mmol)。在室溫下攪 拌過(guò)夜，硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗2-8次，合并有機(jī)層，濃 縮。所得固體溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉液洗，水層用 乙酸乙酯洗，合并有機(jī)層，干燥，濃縮(以83%產(chǎn)率得到 粗產(chǎn)物)。所得產(chǎn)物溶于干燥的乙腈溶液(3.5 mL)中,依次加入三氟乙酸(46 ^L, 0.6 mmol)和對(duì)溴苯甲醛(59mg,0.32mmo1)，加完會(huì)常溫?cái)嚢?。反?yīng)完全后，倒入飽 和碳酸氫鈉溶液，水層用二氯甲烷洗，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，柱層析純化以 81%的產(chǎn)率得到主產(chǎn)物(反式/順式9: 1，反式產(chǎn)物93%ee)。 ^NMR(300MHz, CDC13) S 1.81 (br， 1H)， 3.06 (dd， 《/= 8.7， 3.9 Hz， 1H), 3.48 (dd， /= 5.4， 7.2 Hz， 1H), 4.26 (t， /= 6.6 Hz， 1H)， 5.28 (s, 1H), 6.78 ((!， /= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t， ■/= 7.5 Hz, 1H): 7.07 (t, /= 7.5 Hz， 1H)， 7.15-7.37 (m, 7H), 7.42-7.46 (m， 2H)， 7.99 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 42.4, 51.8， 57.3, 110.8, 112.2, 119.2, 119.4, 121.4, 121.5， 125.5, 127.3, 128.5, 128.8， 130.4, 131.6, 135.7, 136.0, 141.0, 142.1; IR (壓膜法) 3408, 3031, 2934, 2855, 1737, 1488, 1454, 1314, 1251, 1011, 904, 816, 741, 520, 489: 469, 456, 412 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C23H18N202BrCl) [M-C1]+附/z 401.0653.實(shí) 測(cè)值w/z 401.0645;手性測(cè)試條件OD-H(25 cm),正己垸/異丙醇=70 / 30， 0.6 mL/mirf 、 X = 254 nm, t (major) = 9.93 min, t (minor) = 14.53 min.
P31: 4-(苯基)-2，3，4，5-四氫吡啶[4，3-6]并吲哚
P31: 4-(phenyl)-2，3，4，5-tetrahydro-l/T誦pyrido[4，3陽(yáng)6]indole
在一干燥的反應(yīng)管中依次加入P20 (86 mg, 0.325 mmol，93y。ee)和干燥的甲醇(1.5 mL)，在攪拌下依次加入10%的Pd/C (15 mg)和HCOONH4(78 mg， 1.25 mmol)。 在室溫下攪拌過(guò)夜，硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗2-8次，合并有機(jī)層，濃縮。所得固體溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉液洗，水層用乙酸乙酯洗，
合并有機(jī)層，干燥，濃縮(以84%產(chǎn)率得到粗產(chǎn)物)。所得產(chǎn) 物溶于干燥的乙腈溶液(3.5 mL)中,依次加入三氟乙酸(46 pL，
H 0.6 mmol)和對(duì)溴苯甲醛(59 mg, 0.32 mmol)，加完會(huì)常溫?cái)嚢琛?br> 反應(yīng)完全后，倒入飽和碳酸氫鈉溶液，水層用二氯甲垸洗， 合并有機(jī)層，干燥，濃縮，柱層析純化以85%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物 (93% ee) 。 ！H雇R (300 MHz， CDC13) S 2.01 (br， 1H), 2.98-3.23 (m, 1H), 3.68-3.71 (m， 2H)， 4.29 (m， 1H)， 7.01-7.66 (m， 9H)， 7.99 (br, 1H); IR (壓膜法)3408, 3031， 2934, 2855, 1737, 1488， 1454, 1314, 1251， 1011， 904, 816， 741, 520, 489, 469， 456， 412 cm";高分辨質(zhì)譜計(jì)算值C17H16N2 w/z 248.1313.實(shí)測(cè)值"2/z 248.1315. *該化合物為重要的活性化合物中間體，見(jiàn)文獻(xiàn)[M. Abou-Gharbia， U. R. Patel, M. B. Webb, J. A. Moyer, T. H. Andree, E. A. Muth, J! Med CZ e附.1987, 30, 1818]。
2權(quán)利要求
1. 一種2-(2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式其中R1任意選自H、Ac、Boc、Bz、Fmoc、Troc或C1_C16的烷基；R2為H()；R3、R4、R5、R6或R7任意選自H、F、C1、Br、I、C1_C16的烴氧基、C1_C16的烷基、C2_C16的烯基、C2_C16的炔基、C3_C16的環(huán)烷基、芐基或氨基；R8、R9、R10任意選自H、C1_C16的烷基、C5～C10的含N，O，S的雜芳環(huán)、或者R11、R12、R13、R14或/和R15取代的芳基如其中R11、R12、R13、R14或R15任意選自H、F、C1、Br、I、C1_C16的烴氧基、C1_C16的烷基、C2_C16的烯基、C2_C16的炔基、C3_C16的環(huán)烷基、芐基、氨基或共軛芳基；所述的共軛芳基為萘基、蒽基或菲基；其中Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲酰基、Fmoc代表芴甲氧羰基、Troc代表2，2，2-三氯乙氧羰基。
2. —種如權(quán)利要求1所述的2- (2-硝基乙基)-4,7-二氫吲哚化合物的合成方 法，其特征是在-78。C至100。C和有機(jī)溶劑中，以硝基烯烴和4， 7-二氫吲哚化 合物為原料，以手性膦酸為催化劑進(jìn)行傅克反應(yīng)3分鐘一48小時(shí)，所述的硝基烯烴、4, 7-二氫吲哚化合物和手性磷酸的摩爾比為1: 1 — 10: 0.001 — 1;其中，所述的硝基烯烴結(jié)構(gòu)式如下 R; 4， 7-二氫吲哚化合物的結(jié)構(gòu)式如下:其中R卜w如權(quán)利要求l所述，R16、 R17、 R18、 1119或R2a任意選自H、 C1—C16的烷基、取代的硅基、取代的芳基或共軛芳基；所述的共軛芳基為萘基、蒽基或菲基。
3. 如權(quán)利要求2所述的合成2- (2-硝基乙基)-4，7-二氫11引哚化合物，其特 征是所述有機(jī)溶劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、 二氯甲垸、三氯甲垸、甲苯、二甲苯、環(huán)己垸、正己垸、正庚烷、二垸六環(huán)或乙 腈。
4. 如權(quán)利要求2所述的合成2- (2-硝基-乙基)-4，7-二氫0引哚化合物的方法, 其特征是所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，薄層層析或柱層析減壓蒸餾加以分離。
5. —種如權(quán)利要求1所述的2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物的用途，所述的催化劑的結(jié)構(gòu)式其特征是用于制備如下結(jié)構(gòu)式的2- (2-硝基乙基)吲哚化合物:R^和R"如權(quán)利要求1所述。
6.如權(quán)利要求5所述的2- (2-硝基-乙基)-4,7-二氫吲哚化合物的用途，其 特征是所述的制備是在有機(jī)溶劑中和室溫下，如權(quán)利要求1所述的2- (2-硝基 -乙基)-4,7-二氫B引哚化合物和氧化劑反應(yīng)1 72小時(shí)獲得高光學(xué)活性的2- (2-硝基)-乙基吲哚化合物，所述的2- (2-硝基-乙基)-4，7-二氫吲哚化合物和氧 化劑的摩爾比為1: 1 5;所述的氧化劑是氧氣、雙氧水、二氧化錳、苯醌、 高錳酸鉀或過(guò)氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-(2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚化合物、合成方法及其用途。以手性磷酸作為催化劑，由硝基烯烴和4，7-二氫吲哚化合物可以高效率高對(duì)映選擇性的合成2-(2-硝基乙基)-4，7-二氫吲哚化合物；產(chǎn)物可以經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)用于制備多種高光學(xué)活性的2-(2-硝基乙基)吲哚化合物。該方法可適用于多種不同類型的吲哚類化合物和硝基烯烴類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便。另外，反應(yīng)中無(wú)需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn)率也較好(一般為85％-98％)，對(duì)映選擇性高(一般為87％-97％)。
文檔編號(hào)C07D209/10GK101456838SQ200810204869
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者李公強(qiáng), 游書力, 盛益飛 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所