專利名稱：一種3-氟-5-烷氧基苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-氟-5-垸氧基苯胺的制備方法，具體涉及一種含C'-d。垸 氧基的3-氟-5-垸氧基苯胺的制備方法。
背景技術(shù)：
3-氟-5-烷氧基苯胺是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成醫(yī)藥化 合物、農(nóng)藥化合物以及電子化學(xué)品的中間體。
現(xiàn)有技術(shù)中， 一般是用有機(jī)金屬試劑使鄰氟苯胺在5-位上去質(zhì)子化，然后 與親電試劑反應(yīng)，得到3-氟-5-垸氧基苯胺?；蛘咄ㄟ^(guò)氧化法，使5-位羥基化 后在堿性條件下用烷基化試劑處理，得到相應(yīng)的3-氟-5-垸氧基苯胺。上述方 法所使用的大部分原輔料(特別是有機(jī)金屬試劑)價(jià)格比較高，而且反應(yīng)條件 苛亥lj。 例如在文獻(xiàn)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 629-633; 2008中報(bào)道的3-氟-5-烷氧基苯胺的方法是以3， 5-二氟硝基苯為原 料，經(jīng)鈉氫醚化生成3-氟-5-硝基苯甲醚，再加氫還原成3-氟-5-氨基苯甲醚， 其第一步反應(yīng)的收率為46%，第二步反應(yīng)的收率為79%，兩步總收率36. 34%，無(wú) 論從原輔料的成本和安全性能上，還是從產(chǎn)品的收率上都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，本領(lǐng)域中希望開(kāi)發(fā)一種制備3-氟-5-垸氧基苯胺的方法，其中所用 的原輔料價(jià)格低廉，且反應(yīng)條件簡(jiǎn)單。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究，發(fā)現(xiàn)以3， 5-二氟溴苯為原料，依次通過(guò) 取代、氨化反應(yīng)，得到3-氟-5-垸氧基苯胺。該方法工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和。 在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種3-氟-5-烷氧基苯胺的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn) 單、反應(yīng)條件溫和。本發(fā)明提供一種制備具有下列結(jié)構(gòu)式的3-氟-5-垸氧基苯胺的方法，其中'R 為H或C,-C,。烷基，或者d-C7垸基，或者d-Cs烷基。
本發(fā)明方法以市售商品3，5-二氟溴苯為原料，依次取代、氨化反應(yīng)得到3-氟-5-烷氧基苯胺，包括以下步驟
(1) 在溫度不低于30'C的條件下，使3，5-二氟溴苯與通式A0R的堿金屬或 堿土金屬的烷基醇鹽進(jìn)行取代反應(yīng)，得到3-氟-5-烷氧基溴苯；或在堿的存在 下，3， 5-二氟溴苯與通式R0H表示的烷基醇進(jìn)行取代反應(yīng)得到3-氟-5-垸氧基溴 苯。
(2) 在不低于10(TC的條件下，將3-氟-5-垸氧基溴苯與氨水反應(yīng)，在加 壓的情況下加入催化劑進(jìn)行氨化，得到3-氟-5-烷氧基苯胺。
其中通式AOR和ROH中，A為堿金屬或堿土金屬，R為H或d-C,。直鏈或支鏈烷 基，優(yōu)選Ci-C7直鏈或支鏈垸基，更優(yōu)選d-C5直鏈或支鏈烷基。
所述堿為碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇、 垸基醇鈉或垸基醇鉀。
步驟(1)中，原料3,5-二氟溴苯、反應(yīng)物垸基醇以及堿金屬或堿土金屬 的烷基醇鹽為市售商品。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿金屬或堿土金屬的垸基醇鹽為垸基醇鈉 或烷基醇鉀。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、 氫氧化鋰、氫氧化鋇、垸基醇鈉或垸基醇鉀。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代反應(yīng)的溫度為3(TC-IO(TC，優(yōu)選為8(TC -100。C。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)物堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或烷基醇 的使用量相當(dāng)于3， 5-二氟溴苯的l-6倍量，優(yōu)選為2-3倍量。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在步驟(1)中，使用乙醇、甲醇、甲苯、DMF、 二氯乙垸、乙腈、乙酸乙酯或氯仿作為溶劑?？刹捎贸Ｒ?guī)方法(如GC等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨化反應(yīng)的溫度為10(TC — 18(TC，優(yōu)選為IOO °C —120°C。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨化時(shí)所用的催化劑為CuCl、 Cul、 CuCN、 Cu20 或CuBr。
可采用常規(guī)方法(如GC等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)時(shí)間取 決于反應(yīng)溫度、溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下， 一般在1-8小 時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
目標(biāo)產(chǎn)物3-氟-5-烷氧基苯胺可以采用沸點(diǎn)測(cè)定、氣相質(zhì)譜、核磁共振等 方法來(lái)檢測(cè)證明。
各部反應(yīng)完成后可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，也可以采用萃取、抽濾、洗滌、 干燥、脫溶等后處理方式分離純化各步反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物，以有利于提高下 一步反應(yīng)的效率。
本發(fā)明方法所使用的原料為便宜易得的商品化原料，具有副反應(yīng)少，生產(chǎn) 能力大，反應(yīng)條件溫和、成本低、易工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。用本發(fā)明的制備方法 得到的3-氟-5-垸氧基苯胺經(jīng)純化后純度可達(dá)99%以上，總收率可達(dá)到60%左右。
具體實(shí)施例方式
在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"垸基"，除非另有說(shuō)明，表示含有l(wèi)-20個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為含有1-IO個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基" 單獨(dú)或結(jié)合形式表示通式RO，其中R的定義同前述R的定義。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō) 明本發(fā)明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)施條件 的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件進(jìn)行。除非另 外說(shuō)明，否則所有的份數(shù)為摩爾份數(shù)，所有的百分比為重量百分比。
本發(fā)明提供一種制備具有下列結(jié)構(gòu)式的3-氟-5-垸氧基苯胺的方法，其中R 為H或d-d。烷基，或者d-C7垸基，或者d-Cs垸基。本發(fā)明的方法包括以下步驟
(1) 在溫度不低于3(TC的條件下，使3，5-二氟溴苯與通式AOR的堿金屬或 堿土金屬的烷基醇鹽進(jìn)行取代反應(yīng)，得到3-氟-5-烷氧基溴苯；或在堿的存在 下，3， 5-二氟溴苯與通式R0H表示的烷基醇進(jìn)行取代反應(yīng)得到3-氟-5-烷氧基溴 苯。
該步驟中所用的原料3，5-二氟溴苯為市售商品，也可以用各種已知方法獲得。
該步驟中所用的通式AOR的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽為烷基醇鈉或烷 基醇鉀，其中R為C,-d。直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C,-C7直鏈或支鏈垸基，更優(yōu)選d-Cs 直鏈或支鏈烷基。
該步驟中所用的堿為碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰、 氫氧化鋇、烷基醇鈉或垸基醇鉀。優(yōu)選的是所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇、烷基醇鈉或烷基醇鉀。
該步驟中所用的通式ROH表示的垸基醇中R為H或d-d。直鏈或支鏈烷基，優(yōu) 選C,-C7直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選d-Cs直鏈或支鏈垸基。
該步驟中的反應(yīng)溫度不低于3(TC，較好的是反應(yīng)溫度為3(TC-10(rC，更好 的是反應(yīng)溫度為8(TC-IO(TC。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)物堿金屬或堿土金屬的垸基醇鹽或烷基醇 的使用量(重量)相當(dāng)于3，5-二氟溴苯的l-6倍量，優(yōu)選為2-3倍量。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用常規(guī)方法(如GC等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn) 行跟蹤監(jiān)測(cè)。
(2) 在不低于10(TC的條件下，將3-氟-5-烷氧基溴苯與氨水反應(yīng)，在加 壓的情況下中加入催化劑進(jìn)行氨化，得到3-氟-5-烷氧基苯胺。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在該步驟中，使用乙醇、甲醇、甲苯、DMF、 二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯或氯仿作為溶劑。
在該步驟中，反應(yīng)溫度不低于10(TC，較好的是反應(yīng)溫度為10(TC — 18(TC，
更好的是反應(yīng)溫度為ioot: — ;i2(rc。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨化時(shí)所用的催化劑為CuCl、 Cul、 CuCN、 Cu20 或CuBr。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用常規(guī)方法(如GC等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。
另外，反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度、溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)
條件下， 一般在l-8小時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
目標(biāo)產(chǎn)物3-氟-5-垸氧基苯胺可以采用沸點(diǎn)測(cè)定、氣相質(zhì)譜、檢磁共振等
方法來(lái)檢測(cè)證明。
各部反應(yīng)完成后可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，也可以采用萃取、抽濾、洗滌、 干燥、脫溶等后處理方式分離純化各步反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物，以有利于提高下 一步反應(yīng)的效率。
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。 測(cè)試方法
1. 跟蹤檢測(cè)反應(yīng)完成程度
反應(yīng)完成程度的檢測(cè)是用GC方法完成的。具體方法是
各產(chǎn)物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色譜法采用
GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測(cè)定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰檢測(cè)器，柱 溫采用程序升溫第一階段初始溫度(°C) : 100，初溫保持時(shí)間(min) : 2， 升溫速率(°C/min) : 20，終止溫度(。C) : 280，終溫保持時(shí)間(min) : 6.5; 載氣為氮?dú)猓d氣流量為0.01MPa，分流進(jìn)樣器，分流比P二6MPa的1/10，進(jìn) 樣量為O.lul。采用面積歸一法計(jì)算測(cè)定。
2. 目標(biāo)產(chǎn)物的檢測(cè)確認(rèn)
對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的檢測(cè)是用沸點(diǎn)測(cè)定、氣相質(zhì)譜或核磁共振等常規(guī)方法進(jìn)行。 3測(cè)定產(chǎn)品的純度
產(chǎn)品純度的測(cè)定是按照以下方法進(jìn)行的。
各產(chǎn)物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色譜法采用 GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測(cè)定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰檢測(cè)器，柱 溫采用程序升溫第一階段初始溫度(°C) : 100，初溫保持時(shí)間(min) : 2， 升溫速率(°C/min) : 20，終止溫度CC ) : 280，終溫保持時(shí)間(min) : 6.5; 載氣為氮?dú)猓d氣流量為0.01MPa，分流進(jìn)樣器，分流比P4MPa的l/10，進(jìn)樣量為0.1ul。采用面積歸一法計(jì)算測(cè)定，液相色譜采用Agilentl200型液相色譜 儀測(cè)定，色譜柱為vp-ods柱，4.6* 150mm ， 5um ，流動(dòng)相60% 0.05M KH2PO4:40°/。ACN，流速lml/min，檢測(cè)器254nm，溫度25。C，采用面積歸 一法計(jì)算測(cè)定。
下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制 造廠商所建議的條件進(jìn)行。除非另有定義或說(shuō)明，本文中所使用的所有專業(yè)與 科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或 均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
以下分別對(duì)二步反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
(l)取代反應(yīng)
實(shí)施例l
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在7(TC將200克(1.04mol) 3， 5-二氟溴苯和含有563克 (2. 82eq)甲醇鈉的30%甲醇溶液加入至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至 原料含量小于1%。將溶液中甲醇脫溶，加入500ral二氯乙烷，機(jī)械攪拌l小時(shí)， 過(guò)濾，水洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-甲氧基溴苯，稱重為235.8克 (1.15mol)，產(chǎn)率為90. 1%， GC純度970/0。
實(shí)施例2
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在3(TC將200克(1.04mol) 3， 5-二氟溴苯和含有563克 (2. 82eq)甲醇鈉的30%甲醇溶液加入至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至 原料含量小于1%。將溶液中甲醇脫溶，加入500ml二氯乙烷，機(jī)械攪拌l小時(shí)， 過(guò)濾，水洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-甲氧基溴苯，稱重為173.5克 (0. 84mol)，產(chǎn)率為80. 8%， GC純度980/。。
實(shí)施例3
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在80。C將200克(1.04mol) 3， 5-二氟溴苯和含有563克(2. 82eq)甲醇鈉的30X甲醇溶液加入至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至 原料含量小于1%。將溶液中甲醇脫溶，加入500ml二氯乙烷，機(jī)械攪拌l小時(shí)， 過(guò)濾，水洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-甲氧基溴苯，稱重為198. 3克 (0. 97mol)，產(chǎn)率為93. 1%， GC純度980/0。
實(shí)施例4
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在100。C將200克(1.04mol) 3， 5-二氟溴苯和含有563克 (2. 82eq)甲醇鈉的30%甲醇溶液加入至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至 原料含量小于1%。將溶液中甲醇脫溶，加入500ml二氯乙垸，機(jī)械攪拌l小時(shí)， 過(guò)濾，水洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-甲氧基溴苯，稱重為196.2克 (0. 96mol)，產(chǎn)率為92%， GC純度96。/。。
實(shí)施例5
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在80'C將200克U.04mo1) 3, 5-二氟溴苯和含有563克甲 醇鉀(2. 82eq)的30%甲醇溶液加入至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原 料含量小于1%。將溶液中甲醇脫溶，加入500ml二氯乙垸，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò) 濾，水洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-甲氧基溴苯，稱重為205. l克(lmol)， 產(chǎn)率為88. 3%， GC純度97。/d。
實(shí)施例6
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在8(TC將200克U.04mo1) 3， 5-二氟溴苯和含有400克 (2.0eq)乙醇鈉的乙醇溶液至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原料含量 小于1%。將溶液中乙醇脫溶，加入500ml二氯乙垸，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò)濾，水 洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-乙氧基溴苯，稱重為205. l克(0.94rao1)， 產(chǎn)率為90. 1%, GC純度98。/。。
實(shí)施例7
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在8(TC將200克(1.04mol) 3， 5-二氟溴苯和含有600克(3. 0eq)丁醇鈉的丁醇溶液至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原料含量 小于1%。將溶液中丁醇脫溶，加入500ml二氯乙垸，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò)濾，水 洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-丁氧基溴苯，稱重為220克(0.89mo1)， 產(chǎn)率為85. 7%， GC純度97。/。。
實(shí)施例8
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在9(TC將200克(l.(Mmol) 3, 5-二氟溴苯和含有600克 (3.0eq)辛醇鎂的辛醇溶液至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原料含量 小于1%。將溶液中辛醇脫溶，加入500ml二氯乙烷，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò)濾，水 洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-辛氧基溴苯，稱重為252. 3克(0. 83mol)， 產(chǎn)率為80. 1%， GC純度960/0。
實(shí)施例9
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在9(TC將200克(1.04mol)3，5-二氟溴苯、600克戊醇(3. Oeq) 和(30%)氫氧化鈉溶液至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原料含量小 于1%。將溶液中戊醇脫溶，加入500ml二氯乙烷，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò)濾，水洗， 干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-戊氧基溴苯，稱重為227.6克(0,872mo1)，產(chǎn) 率為83.8%， GC純度97呢。
實(shí)施例IO
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在90。C將100克(0.52mol) 3， 5-二氟溴苯、600克(6. Oeq) 癸醇和(30%)氫氧化鉀溶液至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原料含 量小于1%。將溶液中癸醇脫溶，加入500ml二氯乙烷，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò)濾， 水洗，干燥，脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-癸氧基溴苯，稱重為138.8克(0.43mo1)， 產(chǎn)率為81%， GC純度95。/0。
實(shí)施例ll
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在90。C將200克(1. 04mol)3' 5-二氟溴苯和含200克(1. Oeq) 甲醇鈣的癸醇溶液至2L的四口瓶中，每一小時(shí)GC跟蹤反應(yīng)至原料含量小于P/。。將溶液中癸醇脫溶，加入500ral二氯乙垸，機(jī)械攪拌l小時(shí)，過(guò)濾，水洗，干燥， 脫溶，得到產(chǎn)物為3-氟-5-甲氧基溴苯，稱重為185. 5克(0. 91mol)，產(chǎn)率為 87%， GC純度97呢。
(2)氨化反應(yīng)實(shí)施例12 將實(shí)施例1中制得的3-氟-5-甲氧基溴苯50克(0.24rao1)和氨水83克以及 CuC12.41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至15(TC，反應(yīng)8 小時(shí)，GC跟蹤至原料小于W，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟 -5-甲氧基苯胺30. 5克(0. 216mol)，產(chǎn)率90%，純度99%。
實(shí)施例13
將實(shí)施例2中制得的3-氟-5-甲氧基溴苯50克(C).24mo1)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至10(TC，反應(yīng)IO 小時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/。，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟 -5-甲氧基苯胺30克(0. 216mol)，產(chǎn)率90%，純度99%。
實(shí)施例14
將實(shí)施例3中制得的3-氟-5-甲氧基溴苯50克(0. 24mol)和氨水83克以及 CuCN2.41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至12(TC，反應(yīng)9 小時(shí)，GC跟蹤至原料小于線，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟 -5-甲氧基苯胺31. 5克(0. 22mol)，產(chǎn)率93%，純度99%。
實(shí)施例15
將實(shí)施例4中制得的3-氟-5-甲氧基溴苯50克(0. 24mol)和氨水83克以及 CuBr2.41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至12(TC，反應(yīng)8 小時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/。，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟 -5-甲氧基苯胺31. 5克(0. 22mol)，產(chǎn)率93%，純度99%。
實(shí)施例16將實(shí)施例5中制得的3-氟-5-甲氧基溴苯50克(0.24mol)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至18(TC，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/。，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-甲氧基苯胺28.8克(0.204mol)，產(chǎn)率85%，純度98%。
實(shí)施例17
將實(shí)施例6中制得的3-氟-5-乙氧基溴苯50克(0. 23mol)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至16(TC，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/"分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-乙氧基苯胺31克(0. 20mol)，產(chǎn)率87%，純度98%。
實(shí)施例18
將實(shí)施例7中制得的3-氟-5-丁氧基溴苯50克(0. 20mol)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至11(TC，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于1。/。，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-丁氧基苯胺32.2克(0. 176mol)，產(chǎn)率88%，純度98%。
實(shí)施例19
將實(shí)施例8中制得的3-氟-5-辛氧基溴苯50克(0. 16mol)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至12(TC，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于W，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-辛氧基苯胺33. 5克(0. 14mol)，產(chǎn)率87%，純度98%。
實(shí)施例20
將實(shí)施例9中制得的3-氟-5-戊氧基溴苯50克(0. 19mol)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至12CTC，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/c)，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-戊氧基苯胺33.4克(0. 169mol)，產(chǎn)率89%，純度99%。實(shí)施例21
將實(shí)施例10中制得的3-氟-5-癸氧基溴苯50克(0. 15mol)和氨水83克以及 Cul2. 41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至12(TC，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/。，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-癸氧基苯胺32.9克(0. 123mol)，產(chǎn)率82%，純度97%。
實(shí)施例22
將實(shí)施例11中制得的3-氟-5-甲氧基溴苯50克(0. 24mol)和氨水83克以及 CuI2.41克投入250ml高壓釜中，氮?dú)庵脫Q空氣后，攪拌升溫至120'C，反應(yīng)8小 時(shí)，GC跟蹤至原料小于P/。，分層，取下層有機(jī)相，干燥，脫溶，稱重得3-氟-5-甲氧基苯胺29. 8克(0. 21mol)，產(chǎn)率88%，純度99%。
上述合成方法只是本發(fā)明部分化合物的合成路線，根據(jù)上述例子，本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以通過(guò)調(diào)整不同的方法來(lái)合成本發(fā)明的其他化合物。合成的化合物可以進(jìn) 一步通過(guò)柱色譜法、高效液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。
上面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明。應(yīng)該理解上述的說(shuō)明僅僅是例舉性 的，在不偏離所附權(quán)利要求精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行各種改進(jìn)和變化，這些改進(jìn)和變化也應(yīng)該包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種制備具有下列結(jié)構(gòu)式的3-氟-5-烷氧基苯胺的方法，其中R為H或C1-C10烷基，所述方法包括以下步驟(1)在溫度不低于30℃的條件下，使3，5-二氟溴苯與通式AOR的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽進(jìn)行取代反應(yīng)，得到3-氟-5-烷氧基溴苯；或在堿的存在下，3，5-二氟溴苯與通式ROH表示的烷基醇進(jìn)行取代反應(yīng)得到3-氟-5-烷氧基溴苯，其中通式AOR和ROH中，A為堿金屬或堿土金屬，R為H或C1-C10直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-C7直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選C1-C5直鏈或支鏈烷基；(2)在不低于100℃的條件下，將3-氟-5-烷氧基溴苯與氨水反應(yīng)，在加壓的情況下加入催化劑進(jìn)行氨化，得到3-氟-5-烷氧基苯胺。
2. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述堿金屬或堿土金屬的烷 基醇鹽選自烷基醇鈉、烷基醇鉀、碳酸鹽或氫氧化物。
3. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于所述的堿為碳酸鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇、垸基醇鈉或烷基醇鉀。
4. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為 30°C-100°C。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為80 °C-IO(TC。
6. 如權(quán)利要求1至5中任何項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)物堿 金屬或堿土金屬的垸基醇鹽或烷基醇的使用量相當(dāng)于3，5-二氟溴苯的l-6倍 量，優(yōu)選為2-3倍量。
7. 如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中 使用乙醇、甲醇、甲苯、DMF、 二氯乙垸、乙腈、乙酸乙酯或氯仿作為溶劑。
8. 如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于步驟(2)的 反應(yīng)溫度為10(TC — 18(TC。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溫度為IOO。C一12(TC。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中 所用的催化劑為CuCl、 Cul、 CuCN、 Cii20或CuBr。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-氟-5-烷氧基苯胺的制備方法。本發(fā)明方法以2-硝基苯為原料，依次經(jīng)過(guò)取代、還原、醚化反應(yīng)制得3-氟-5-烷氧基苯胺。本發(fā)明方法具有合成路線短、條件溫和、易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，所得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度高、質(zhì)量穩(wěn)定、完全符合作為中間體的使用要求。
文檔編號(hào)C07C213/02GK101445461SQ20081020522
公開(kāi)日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者李功勇, 楊建華, 王學(xué)躍 申請(qǐng)人:濱海康杰化學(xué)有限公司;上?？爹i化學(xué)有限公司