專利名稱：一種合成塔斯品堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成塔斯品堿的方法。
背景技術(shù)：
塔斯品堿(l-[2-(Dime勿lamino) ethyl]- 3,8-dimethoxy [1] benzopyrano [5，4,3-cde] [1]benzopyran-5，10-dione,Taspine)是一種阿樸菲類生物堿，具有 多種藥理作用，如抑菌作用、促進(jìn)傷口愈合作用、細(xì)胞毒性作用、抗病毒 作用、免疫抑制作用、抑制乙酰膽堿酯酶作用、以及抑制腫瘤血管生成作用。 T. Ross Kelly等人于1998年首次報(bào)道了塔斯品堿的全合成方法(T.Ross Kelly, Roger L. Xie, Total Synthesis of Taspine, J. Org. Chem. 1998, 63， 8045-8048)，但是他們的合成方法反應(yīng)條件復(fù)雜，反應(yīng)過程不易控制，且用到了多 種昂貴的有機(jī)金屬試劑，總產(chǎn)率較低(9.6%)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種合成塔斯品堿的新 方法。
本發(fā)明所述方法是以異香草醛為原料，依次經(jīng)過溴代、芐基保護(hù)、氧化、 酯化得到4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然后經(jīng)過烏爾曼反應(yīng)得到芐 基保護(hù)的聯(lián)苯雙酯化合物，再經(jīng)鈀/碳催化脫去芐基，對(duì)其中一個(gè)羥基選擇性 烯丙基醚化，再經(jīng)克萊森重排，雙鍵氧化成醛，以及還原胺化得到塔斯品堿。 合成路線如下
步驟I :異香草醛在鐵粉催化作用下，與液溴反應(yīng)得到2-溴代異香草醛; 步驟II:將2-溴代異香草醛通過芐基保護(hù)反應(yīng)，得到4-甲氧基-3-芐氧 基_2-溴苯甲醛；步驟III:在弱酸性(pH=5-6)條件下，用亞氯酸鈉和雙氧水的二元氧化 體系，將4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯 甲酸；
步驟IV:將4-甲氧基-3-節(jié)氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化 反應(yīng)得到4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯；
步驟V: 4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯經(jīng)過烏爾曼反應(yīng)，得到芐 基保護(hù)的聯(lián)苯雙酯化合物5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二芐氧基聯(lián)苯-2， 2' 二羧酸甲酯；
步驟VI:聯(lián)苯雙酯化合物經(jīng)過鈀/碳催化脫去芐基，得到帶有兩個(gè)羥基的 聯(lián)苯雙酯化合物5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二羥基聯(lián)苯-2， 2' 二羧酸甲酯；
步驟VE:以DMF (N，N-二甲基甲酰胺)為溶劑，將帶有兩個(gè)羥基的聯(lián)苯 雙酯化合物、烯丙基溴和無水碳酸鉀控溫6(TC反應(yīng)，對(duì)其中一個(gè)羥基選擇性 烯丙基醚化得到化合物4, 9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c] 色烯-l-羧酸甲酯；
步驟VDI: 4， 9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c]色烯-1-羧酸 甲酯經(jīng)過克萊森重排反應(yīng)，反應(yīng)溫度為160-23CTC,得到3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[1]苯并吡喃-5， 10-二酮；
步驟IX:以二氯甲烷、水、叔丁醇為混合溶劑，用四氧化鋨和高碘酸鈉 的二元氧化體系，將3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮氧化成醛3， 8-二甲氧基-l- (2-氧代乙基) [1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[1]苯并吡喃-5， lO-二酮；
步驟X :將上一步驟的醛經(jīng)過還原胺化反應(yīng)，最終得到塔斯品堿1-[2_ (2-二甲氨基)乙基]-3， 8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l] 苯并吡喃-5， 10-二酮。
本發(fā)明所提供的合成塔斯品堿的新方法具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操 作簡(jiǎn)單，所用試劑便宜易得，總產(chǎn)率較高(16.5%)的優(yōu)點(diǎn)。


圖1是本發(fā)明涉及的塔斯品堿的合成路線。圖中1、塔斯品堿；2、異 香草醛；3、 2-溴代異香草醛；4、 4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛；5、 4-甲氧基-3-節(jié)氧基-2-溴苯甲酸；6、 4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯；7、 5， 5， -二甲氧基-6， 6， -二芐氧基聯(lián)苯-2， 2， 二羧酸甲酯；8、 5， 5， -二 甲氧基-6, 6， -二羥基聯(lián)苯-2， 2， 二羧酸甲酯；9、 4， 9-二甲氧基-10-烯丙 氧基-6-氧-6-氫-苯并[c]色烯-l-羧酸甲酯；10、 3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯 基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮；11、 3， 8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， IO-二酮。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。 實(shí)施例一
步驟I :化合物3的制備
25. Og(O. 164mol)異香草醛、26. 94g(0. 325mol)乙酸鈉、0. 75g(0. 015mol) 鐵粉置于1000ml三頸瓶中，加入150ml冰乙酸，室溫?cái)嚢?0min。9ml(0.18mol) 液溴與40ml冰乙酸配成溶液，控溫23-25'C滴加到上述體系中。滴完后控溫 23-25'C繼續(xù)攪拌3h。體系中加入325ml冰水，攪拌lh。過濾，固體蒸干， 乙醇重結(jié)晶，得灰白色2-溴代異香草醛固體產(chǎn)品30.0g，產(chǎn)率79.3%。 mp: 206國(guó)207。C; IR (KBr， cm-1): 3235， 2890， 1669， 1593; MS (m/e): 230.9 (M+l)
步驟II:化合物4的制備
取15. 0g (0. 065mol) 2-溴代異香草醛懸浮于150ml無水乙醇中，向體 系中加入27g C0.196mo1)無水碳酸鉀和11.3ml (0.098mol)芐基氯，回流 4h。冷卻至室溫，過濾，母液減壓蒸去乙醇，加入200ml乙酸乙酯萃取。依 次用水、lmol/LNaOH溶液、2mol/L鹽酸、鹽水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干 燥后減壓蒸去溶劑，得淡黃色4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛粗品23. 05g， 定量反應(yīng)。
7mp: 79-81°C; IR(KBr, cm-1): 2940， 2839, 1713， 1593; MS (m/e): 319.9 (M)
步驟III:化合物5的制備
取20.87g (0. 065mol) 4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛溶于200ml THF (四氫呋喃)里，向體系中加入60ml蒸餾水和4.68g (0. 039mol) NaH2P04， 室溫?cái)嚢杈鶆颉?9.40gNaC102 (0.215 mol)和14. 8ml 30%H202 (0. 143mol) 溶于60ml蒸餾水配成溶液，室溫滴加到上述體系中。滴完后再室溫?cái)嚢?h。 減壓蒸去THF，加入200ml乙酸乙酯萃取。用水洗滌2次，用2 mol/LNaOH 溶液洗至有機(jī)相無吸收，水相用濃鹽酸酸化，有大量白色固體析出。過濾， 烘干，得白色4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸固體產(chǎn)品21.94g，定量反應(yīng)。 mp: 159-161°C; IR (KBr， cm"): 2940, 2639， 1695; MS (m/e): 335.9 (M)
步驟IV:化合物6的制備
冰水浴冷卻下，向300ml甲醇中滴加10.5ml (0. 147mol)乙酰氯，滴完 后室溫?cái)嚢?0min。 24.75g (0.074mol) 4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸加 入到上述體系中，回流4h。冷卻至室溫，減壓蒸去甲醇，加300ml氯仿萃取。 依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓 蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=5: 1)得 淡黃色油狀液體4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯22. 97g，產(chǎn)率89. 1%。 MS (m/e): 350.0 (M)
步驟V:化合物7的制備
22. 32g (0.064mol) 4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯溶于150ml無 水DMF(N， N-二甲基甲酰胺)中，置于500ml三頸瓶中，加入40. 81g(0. 64mol) 新處理的銅粉，氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控溫150-16(TC回流4小時(shí)。冷卻至室溫， 過濾，母液減壓蒸去DMF，加300ml氯仿萃取。依次用2mol/L鹽酸、鹽水洗 滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗 脫劑石油醚乙酸乙酯=5: 1)得白色5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二芐氧基
聯(lián)苯-2， 2' 二羧酸甲酯固體產(chǎn)品14.6g，產(chǎn)率84.6%。mp: 124.5-125。C; IR (KBr， cm-1): 3023， 2947， 2841， 1711， 1592; iHNMR (300MHz， CDC13)， 5 7.88 (d， J=8.6Hz,2H， Ar-H)， 7.16-6.93 (m， 12H，
Ar-H)， 4.85 (s， 2H)， 4.71 (s， 2H)， 3.92 (s， 6H), 3.58 (s， 6H); MS (m/e): 542.1 (M)
步驟VI:化合物8的制備
10. 53g化合物7溶于200ml四氫呋喃，加入3. 16g的鈀/碳，氫氣密閉 體系，室溫?cái)嚢柚翢o原料。濾過鈀/碳，依次用無水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙 酯、DMF洗鈀/碳。減壓蒸去溶劑得灰白色5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二羥基 聯(lián)苯-2， 2' 二羧酸甲酯固體粗產(chǎn)品7.13g，定量反應(yīng)。
mp: 165誦202。C分解；IR (KBr， cm-1): 3374， 2944， 1710， 1607; !HNMR (300MHz， DMSO-d6)， 5 7.43 (d， J=8.5Hz, 2H， Ar-H)， 6.96 (d, J=8.6Hz， 2H， Ar-H)， 3.87 (s， 6H)， 3.46 (s， 6H); MS (m/e): 362.1 (M);元素 分析(C18H1808):計(jì)算值C， 59.67H， 5.01，實(shí)測(cè)值C， 59.23 H， 4.69
步驟vn:化合物9的制備
lg (2. 8翻1)化合物8溶于30ml匿，加入0. 58g (4. 2畫1)無水碳酸 鉀，0.29ml (3.3mmo1)烯丙基溴，氮?dú)獗Ｗo(hù)體系，水浴控溫6(TC攪拌至無 原料。過濾，母液減壓蒸去DMF，加100ml氯仿萃取。依次用水、2mol/L鹽 酸、鹽水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱 層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=5: 1)得白色4， 9-二甲氧基-10-烯 丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯固體產(chǎn)品0. 57g，產(chǎn)率55. 9%。 mp: 161畫162。C; IR(KBr， cm"): 2946， 2844， 1729， 1597; 1HNMR(300MHz， CDC13)， S8.19 (d， J=8.7Hz， 1H, Ar-H)， 7.63 (d， J=8.5Hz， 1H， Ar-H)， 7.20 (m,lH， Ar-H)， 7.03 (d， J=8.6Hz， 1H， Ar-H)， 5.81 (m, 1H)， 5.03 (m， 2H)， 4.23 (d， J=6.2Hz， 2H)， 4.01 (s， 3H)， 4.00 (s， 3H)， 3.75 (s， 3H); MS (m/e): 370.1 (M);元素分析(C20H18O7):計(jì)算值C， 64.86 H， 4.90，實(shí)測(cè)值C， 64.86 H， 4.63
步驟wi:化合物io的制備
0.57g化合物9置于250ml梨形瓶中，上加冷凝管，氮?dú)獗Ｗo(hù)體系，油浴控溫210-22(TC緩慢攪拌50分鐘。停止反應(yīng)冷卻至室溫，殘留物經(jīng)硅膠柱 層析分離(洗脫劑氯仿)得白色3， S-二甲氧基-l- (2-丙烯基)[l]苯并 吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮固體產(chǎn)品0. 49g，產(chǎn)率94. 2%。 mp: 275-290。C分解；IR (KBr， cm"): 1748， 1603; 'HNMR (300MHz， CDC13)， 3 8.21 (d， J=8.7Hz， 1H， Ar-H)， 7.31 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.14 (s， 1H， Ar-H)， 6.06 (m， 1H), 5.13 (m， 2H)， 4.12 (m， 2H，部分 隱藏于芳環(huán)甲氧基峰內(nèi))，4.11 (s， 3H)， 4.10 (s， 3H); MS (m/e): 338.1 (M)
步驟IX:化合物ll的制備
240mg(0. 7mmol)化合物10懸浮于100ml二氯甲烷水叔丁醇(3: 1: 1)的混合溶劑中，加入9mg (0.035mmo1)四氧化鋨，室溫下避光攪拌30分 鐘。向體系中加入600mg (2.8mmo1)高碘酸鈉，室溫下繼續(xù)避光攪拌20小 時(shí)。加200ml二氯甲烷萃取，依次用水、0.5%亞硫酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。 有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫
劑氯仿甲醇=50: 1)得白色3， 8_二甲氧基-1_ (2-氧代乙基)[l]苯并
吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯并吡喃-5， 10-二酮固體產(chǎn)品164mg，產(chǎn)率67. 8%。 mp: 220。C顏色開始變黃，278。C分解；IR (KBr， cm"): 2917， 1738， 1601; 1HNMR (400MHz， DMSO-d6)， S 9.69 (s， 1H)， 8.05 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.56 (d， J=9.2Hz， 1H， Ar-H)， 7.32 (s， 1H), 4.27 (s， 2H)， 4.04 (s， 3H)， 4.03 (s， 3H); MS (m/e): 340.9 (M+l)
步驟X:終產(chǎn)品塔斯品堿1的制備
60mg (0. 18ramo1)化合物11懸浮于60ml 二氯甲垸中，氮?dú)獗Ｗo(hù)體系。 加入O. 18ml (0.21mmo1) 二甲胺的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌20分鐘。分 批加入47mg (0.21腿o1)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。減 壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑氯仿甲醇二10: 1)得白 色塔斯品堿固體產(chǎn)品50. 2mg，產(chǎn)率77. 1%。
mp: 365。C分解；IR (KBr， cm"): 2950， 1742， 1601; 1HNMR (400MHz， CDC13)， S8.19 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.30 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)，
107.19 (s， 1H， Ar-H)， 4.11 (s, 6H)， 3.51 (t， J=8.0Hz， 2H)， 2.68 (t， J=7.6Hz， 2H)， 2.41 (s， 6H); 13CNMR (100MHz， CDC13)， 5 158.585 ， 157,560， 151.108， 150.812， 144.287， 137.675， 136.569， 126.843， 118.924， 118.209， 116.465， 113.569， 111.338， 109.002， 60.152, 56.541， 56.446， 45.180， 32.927; MS (m/e): 370.1 (M+l)
實(shí)施例二
除以下不同外，其余同實(shí)施例一
步驟II的芐基保護(hù)反應(yīng)中，化合物3:芐基氯無水碳酸鉀的投料摩爾
比為=0.065: 0.065: 0.13。步驟III中的氧化反應(yīng)，化合物4: H202: NaC102: NaH2P04投料摩爾比^0.065: 0.13: 0.195: 0.065。步驟W的酯化反應(yīng)中所用 的催化劑為濃硫酸，將19.8g (59mmo1)化合物5溶于200ml甲醇，加2ml 濃硫酸，回流反應(yīng)10h。步驟V的烏爾曼反應(yīng)中，銅粉與化合物6的摩爾比 為0.32: 0.064。步驟VI的脫芐基反應(yīng)中，鈀/碳用量2. lg。歩驟VH的選擇性
烯丙基醚化反應(yīng)中，化合物8:烯丙基溴無水碳酸鉀的投料毫摩爾比為=2. 8: 2.8: 8.4。步驟IX的氧化反應(yīng)中，化合物10:四氧化鋨高碘酸鈉的投料毫 摩爾比=0.7: 0.007: 1.4。步驟X還原胺化反應(yīng)中，化合物(11): 二甲胺
三乙酰氧基硼氫化鈉投料毫摩爾比二O. 18: 0.18: 0.36。
實(shí)施例三
除以下不同外，其余同實(shí)施例一
步驟II的節(jié)基保護(hù)反應(yīng)中，化合物3:芐基氯無水碳酸鉀的投料摩爾
比為=0.065: 0.13: 0.13。步驟III的氧化反應(yīng)中，化合物4: H202: NaC102: NaH2P04投料摩爾比i.065: 0.185: 0.26: 0.065。步驟W的酯化反應(yīng)中所用 的催化劑為氯化氫，lg (3mmo1)化合物5溶于10ml甲醇，室溫下通氯化氫 氣體，薄層色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全。步驟V的烏爾曼反應(yīng)中，銅粉與化合物6 的摩爾比為0.448: 0.064。步驟Vn的選擇性烯丙基醚化反應(yīng)中，化合物8: 烯丙基溴無水碳酸鉀的投料毫摩爾比為=2.8: 5.6: 2.8。步驟IX氧化反應(yīng)
ii中，化合物10:四氧化鋨高碘酸鈉的投料毫摩爾比二0.7: 0.021: 2.1。步 驟X還原胺化反應(yīng)中，化合物(ll): 二甲胺三乙酰氧基硼氫化鈉投料毫摩
爾比=0. 18: 0. 36: 0. 54。
權(quán)利要求
1、一種合成塔斯品堿的方法，其特征在于，包括下述步驟步驟I異香草醛(2)在鐵粉催化作用下，與液溴反應(yīng)得到第三化合物(3)2-溴代異香草醛；步驟II將第三化合物(3)通過芐基保護(hù)反應(yīng)，得到第四化合物(4)4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲醛；步驟III在弱酸性條件下，用亞氯酸鈉和雙氧水的二元氧化體系，將第四化合物(4)氧化成第五化合物(5)4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸；步驟IV將第五化合物(5)在甲醇中酸催化回流，酯化反應(yīng)得到第六化合物(6)4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯；步驟V第六化合物(6)經(jīng)過烏爾曼反應(yīng)，得到第七化合物(7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二芐氧基聯(lián)苯-2，2’-二羧酸甲酯；步驟VI第七化合物(7)經(jīng)過鈀/碳催化脫去芐基，得到第八化合物(8)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羥基聯(lián)苯-2，2’-二羧酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為步驟VII以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將第八化合物(8)、烯丙基溴和無水碳酸鉀于60℃反應(yīng)，對(duì)其中一個(gè)羥基選擇性烯丙基醚化得到第九化合物(9)4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為步驟VIII第九化合物(9)經(jīng)過克萊森重排反應(yīng)，反應(yīng)溫度為210-220℃，得到第十化合物(10)3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；步驟IX以二氯甲烷、水、叔丁醇為混合溶劑，用四氧化鋨和高碘酸鈉的二元氧化體系，將第十化合物(10)氧化成第十一化合物(11)3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；步驟X將第十一化合物(11)經(jīng)過還原胺化反應(yīng)，最終得到塔斯品堿(1)1-[2-(2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮。
2、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟I所述 的溴代反應(yīng)以乙酸/乙酸鈉為pH緩沖體系，控溫23-25。C滴加液溴與冰乙酸 的混合溶液，反應(yīng)結(jié)束后用冰水將產(chǎn)物析出得到粗產(chǎn)品，用乙醇重結(jié)晶。
3、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟II所述 的芐基保護(hù)反應(yīng)是將第三化合物(3)懸浮于無水乙醇中，然后加入芐基氯和 無水碳酸鉀進(jìn)行回流反應(yīng)，第三化合物(3):芐基氯無水碳酸鉀的投料摩 爾比為=1: 1-2: 2-3。
4、 如權(quán)利要求i所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟m所述的對(duì)于第四化合物(4)的氧化反應(yīng)以磷酸二氫鈉為pH緩沖體系，投料摩爾 比為第四化合物(4): H202: NaC102: NaH2P04:l: 2-3: 3-4: 0.2-1;以四氫呋喃和水為混合溶劑，將兩種氧化劑溶于水后滴加到體系中。
5、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟IV所述 的酯化反應(yīng)所用的催化劑為濃硫酸、氯化氫或乙酰氯。
6、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟V所述 的烏爾曼反應(yīng)是將第六化合物(6)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺中，溫度控 制在150-16(TC，加入新處理的銅粉，銅粉與第六化合物(6)的摩爾比為5-10: 1。
7、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟VI所述 的脫芐基反應(yīng)鈀/碳用量為化合物(7)質(zhì)量的20%-30%。
8、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟VD所述的選擇性烯丙基醚化反應(yīng)投料摩爾比為第八化合物(8):烯丙基溴無水碳 酸鉀=1: 1-2: 1-3。
9. 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟IX所述 的對(duì)于第十化合物ao)的氧化反應(yīng)在避光條件下進(jìn)行，混合溶劑體積比為 二氯甲垸水叔丁醇二3: 1: 1;投料摩爾比為第十化合物(10):四氧化鋨: 高碘酸鈉二l: 0.01-0.05: 2-4。
10、 如權(quán)利要求1所述的塔斯品堿的合成方法，其特征在于，步驟X所 述的還原胺化反應(yīng)以二氯甲烷為溶劑，三乙酰氧基硼氫化鈉為還原劑，二甲 胺為胺化試劑，投料摩爾比為第十一化合物(11): 二甲胺三乙酰氧基硼氫 化鈉=1: 1—2: 1—3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成塔斯品堿的方法，其特征在于，以異香草醛為原料，通過溴代、芐基保護(hù)、氧化、酯化得到4-甲氧基-3-芐氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然后經(jīng)過烏爾曼反應(yīng)得到芐基保護(hù)的聯(lián)苯雙酯化合物，再經(jīng)鈀/碳催化脫去芐基，對(duì)其中一個(gè)羥基選擇性烯丙基醚化，再經(jīng)克萊森重排，雙鍵氧化成醛，以及還原胺化得到塔斯品堿。該方法具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作簡(jiǎn)單，所用試劑便宜易得，總產(chǎn)率較高(16.5％)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/00GK101463037SQ20081023235
公開日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日
發(fā)明者侯曉芳, 杰 張, 張三奇, 李西玲, 彬 程, 賀浪沖 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)