專利名稱：：一種新的合成鹽酸甲基多巴乙酯方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸甲基多巴乙酯新的制備方法。鹽酸甲基多巴乙酯為降血壓藥藥物。
背景技術(shù)：
：鹽酸甲基多巴乙酯(MethyldopateHydrochloride)，又名甲基多巴乙酯，它是甲基多巴(Methyldopa，分子式C1QH13N0411/2H20分子量238.24)的酯化衍生物。鹽酸甲基多巴乙酯具有與甲基多巴相同的降血壓效果，但因其易溶于水，可制備成注射液，供靜脈輸注治療高血壓危象。英國(guó)專利GB936074(1960年)公開了一種鹽酸甲基多巴乙酯的制備方法如下將甲基多巴溶于飽和的氯化氫低級(jí)醇溶液中，加熱回流反應(yīng)。反應(yīng)完成后，蒸出溶劑，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下用相應(yīng)醇溶解并洗滌，蒸除溶劑后，殘留物用5(TC水溶解，過濾，濾液用濃氨水調(diào)節(jié)PH值為8.5左右，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下于5-l(TC結(jié)晶得到產(chǎn)品。按照上述專利，用市售的符合中國(guó)藥典2005年版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的甲基多巴原料，直接合成鹽酸甲基多巴乙酯，經(jīng)多次試驗(yàn)，經(jīng)常得到的是一種粘稠的物質(zhì)，不易得到結(jié)晶體，造成產(chǎn)品的成本很高。本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，出人意料的發(fā)現(xiàn)，如果將甲基多巴原料在避光條件下加熱，制備成無水甲基多巴，再進(jìn)行酯化反應(yīng)，就可以克服直接用甲基多巴酯化而出現(xiàn)的不易結(jié)晶的缺陷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目在于提供一種新的合成鹽酸甲基多巴乙酯的方法。采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的先將甲基多巴制備成無水甲基多巴，然后在無水氯化氫乙醇溶液中加熱回流縮合得到鹽酸甲基多巴乙酯，收率達(dá)70%左右。本發(fā)明通過下列步驟實(shí)施本發(fā)明制備鹽酸甲基多巴乙酯的合成路線分以下二步進(jìn)行第一步制備無水甲基多巴第二步制備鹽酸甲基多巴乙酯其反應(yīng)式如下HCI/EtOHsolution-relux.OEtHCI與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明巧妙的用簡(jiǎn)單的方法，先將甲基多巴原料制備成無水甲基多巴，再用無水氯化氫乙醇溶液進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到鹽酸甲基多巴乙酯。反應(yīng)條件溫和，操作過程簡(jiǎn)便，安全，為一條比較經(jīng)濟(jì)實(shí)用的制備工藝路線。具體實(shí)施例方式通過下述實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于所舉實(shí)例。實(shí)施例鹽酸甲基多巴乙酯的制備取市售甲基多巴原料適量，置烘箱中，避光烘至恒重，得無水甲基多巴，減失重量為10-13%。在裝有回流冷凝管和干燥的100ml三頸瓶中，加入無水甲基多巴6.0克和無水乙醇60ml，室溫?cái)嚢杈鶆颍ㄈ敫稍锏穆然瘹錃怏w，至飽和后，停止通氣，繼續(xù)于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流攪拌反應(yīng)9小時(shí)左右。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾溶劑，殘留物加入純化水20ml溶解，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH910。用50ml乙酸乙酯分二次萃取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物5.9克。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述淺黃色油狀物加入12ml無水乙醇，溶解后，置冰浴冷卻，用飽和無水氯化氫乙醇溶液中和至強(qiáng)酸性，加入乙醚適量，振蕩均勻，05t:放置過夜，過濾干燥得淺紫色結(jié)晶性粉末。再用無水乙醇和乙醚混合液重結(jié)晶，得類白色結(jié)晶性粉末，收率在75%。以下試驗(yàn)例進(jìn)一步的證明了本發(fā)明的有益效果元素分析儀器CHN-0-S元素分析儀型號(hào)TMTCHN0S(德國(guó)產(chǎn))測(cè)試元素齊全性本品分子式為C12H17N04，除氧元素外，測(cè)試C、H、N。測(cè)試數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結(jié)論鹽酸甲基多巴乙酯樣品(批號(hào)071201)元素分析的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和USP提供的鹽酸甲基多巴乙酯標(biāo)準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)基本一致，樣品元素分析的實(shí)測(cè)值與分子式計(jì)算值相符合，表明樣品分子式與鹽酸甲基多巴乙酯分子式(^HuN04相同。權(quán)利要求鹽酸甲基多巴乙酯新的制備方法，其特征在于該方法分兩步進(jìn)行，更特別的是該方法先制備出無水甲基多巴，其結(jié)構(gòu)如下所示F2008102333386C0000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l，無水甲基多巴是在避光條件下加熱至恒重而得。3.根據(jù)權(quán)利要求l，鹽酸甲基多巴乙酯制備方法是用無水甲基多巴與無水氯化氫乙醇溶液進(jìn)行酯化反應(yīng)而得。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸甲基多巴乙酯新的制備方法，是先將甲基多巴原料制備成無水甲基多巴，再在無水氯化氫乙醇溶液中加熱回流縮合得到鹽酸甲基多巴乙酯，收率達(dá)70％左右。文檔編號(hào)C07C229/36GK101747220SQ200810233338公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月15日優(yōu)先權(quán)日2008年12月15日發(fā)明者王蘭周申請(qǐng)人:重慶北碚現(xiàn)代應(yīng)用藥物研究所