專利名稱：稠合吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種稠合吡啶化合物，該稠合吡啶化合物可用作治療由不利的和/或異常的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)而引起的疾病的藥物組合物的有效成分，其中所述疾病例如為器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病。

背景技術(shù)：
Janus激酶3(以下稱為JAK3)是Janus蛋白激酶家族中的一種。雖然該家族中的除了JAK3之外的其它激酶在很多組織中都有表達(dá)，但是JAK3僅在造血細(xì)胞中表達(dá)。這與JAK3通過白介素(以下稱為IL)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21等多種受體進(jìn)行信號傳導(dǎo)時通過與共同的γ鏈發(fā)生非共價鍵結(jié)合而發(fā)揮重要作用相一致(非專利文獻(xiàn)1、2)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在XSCID(X-Linked Severe Combined ImmunoDeciencyX連鎖重度復(fù)合性免疫缺陷病)患者群中JAK3蛋白量降低或者共同的γ鏈存在基因缺損。這表明上述問題是由于免疫抑制作用阻斷了JAK3介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑而造成的(非專利文獻(xiàn)3、4)。動物實驗表明，JAK3不僅在B-淋巴細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞的成熟方面發(fā)揮重要作用，而且對維持T細(xì)胞的功能也起著重要作用。因此，人們期望通過控制具有該機(jī)理的免疫應(yīng)答，從而治療與T細(xì)胞的增殖異常有關(guān)的疾病，如器官移植時的排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病。
另一方面，已知式(A)或式(B)所表示的吡咯并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)1)或咪唑并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)2)是具有JAK3抑制作用的化合物。
[式1]
(式中的符號參見相應(yīng)的專利申請公開。) 此外，已知式(C)所表示的吡咯并嘧啶衍生物也是具有JAK3抑制作用的化合物(專利文獻(xiàn)3、4、5、6)。
[式2]
(式中的符號參見相應(yīng)的專利申請公開。) 此外，已知式(D)所表示的吡咯并吡啶衍生物也是具有JAK3抑制作用的化合物(專利文獻(xiàn)7)。
[式3]
(式中的符號參見相應(yīng)的專利申請公開。) 此外，已知式(E)所表示的吡咯并吡啶衍生物也是具有JAK3抑制作用的化合物(專利文獻(xiàn)8)。
[式4]
(式中的符號參見相應(yīng)的專利申請公開。) 此外，作為具有JAK3抑制作用的化合物，雖然專利文獻(xiàn)9中公開了式(F)所表示的稠合吡啶衍生物，但是專利文獻(xiàn)9是在本專利申請要求的優(yōu)先權(quán)日之后公開的。
[式5]
(式中的符號參見相應(yīng)的專利申請公開。) 但是，在上述所有文獻(xiàn)中，都沒有具體公開本發(fā)明的化合物，也沒有暗示本發(fā)明的化合物。
非專利文獻(xiàn)1J.J.O′shea等，Cell，第109卷(增刊)，S121，2002年 非專利文獻(xiàn)2K.Ozaki等，Science，第298卷，1630頁，2002年 非專利文獻(xiàn)3P.Macchi等，Nature，第377卷，65頁，1995年 非專利文獻(xiàn)4S.M.Russell等，Science，第270卷，797頁，1995年 專利文獻(xiàn)1國際公開第WO 2004/099205號小冊子 專利文獻(xiàn)2國際公開第WO 2004/099204號小冊子 專利文獻(xiàn)3國際公開第WO 99/65908號小冊子 專利文獻(xiàn)4國際公開第WO 99/65909號小冊子 專利文獻(xiàn)5國際公開第WO 01/42246號小冊子 專利文獻(xiàn)6國際公開第WO 02/00661號小冊子 專利文獻(xiàn)7國際公開第WO 2006/069080號小冊子 專利文獻(xiàn)8國際公開第WO 2006/127587號小冊子 專利文獻(xiàn)9國際公開第WO 2007/007919號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題 本發(fā)明提供一種藥物組合物，特別是提供一種用作治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病和過敏性疾病的藥物組合物的有效成分的化合物。
解決問題所采用的手段 本發(fā)明人對具有JAK3抑制作用的有用的藥物組合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的JAK3抑制作用的稠合吡啶化合物可用作由不利的和/或異常的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)引起的疾病的預(yù)防或治療劑，特別是可用作自身免疫性疾病、炎癥性疾病和過敏性疾病的預(yù)防或治療劑，從而完成本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及一種含有式(I)所示的化合物或其鹽、或者其前藥、以及賦形劑的藥物組合物。
[式6]
(式中， R1為-H或＝O； R3為氨基甲酰基或噁唑基、 此處，這些基團(tuán)可以分別被C1-C6烷基取代； R21為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如選自如下(IA)、(IB)、(IC)以及(ID)中的基團(tuán)所示的二價基團(tuán)， [式7]
RA為-H或C1-C6烷基； RB為-H或C1-C6烷基； RC為-H、C1-C6烷基、或(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)； RD為-H、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、或-C(＝O)O-(烷基)； R22為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烷基、芳基(C1-C6烷基)或苯并吡喃基， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由RV構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； RV為鹵素、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、芳基、5元或6元環(huán)的含氮雜芳基、芐基、氨基甲酰基、-(C＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-(C＝O)-氨基甲?；?C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-(C＝O)O-(C1-C6烷基)， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由RW構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； RW為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；㈦炕?、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基、或苯基， 此處，苯基也可以被鹵素取代； Y為N、CH或CH2；

為單鍵或雙鍵， 當(dāng)一者為單鍵時，另一者為雙鍵。) 而且，只要沒有特別指出，在本說明書中當(dāng)化學(xué)式中的符號也用于其他的化學(xué)式時，相同的符號表示相同的意思。
此外，本發(fā)明涉及一種含有式(I)所示的化合物或其鹽的、用于治療器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的藥物組合物，即，本發(fā)明涉及一種含有式(I)所示的化合物或其鹽的、器官移植治療劑、自身免疫性疾病治療劑、哮喘治療劑、過敏癥治療劑、腫瘤治療劑、骨髓腫瘤治療劑或白血病治療劑。
另外，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物或其鹽在制備用于治療器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的藥物組合物中的用途，并且涉及將式(I)所示的化合物及其鹽以有效量給予患者以治療器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的方法。
發(fā)明效果 式(I)所示的化合物或其鹽具有JAK3抑制作用，可用作器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病等的預(yù)防或治療劑。
本發(fā)明的最佳實施方案 以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本說明書中，“Ca-Cb”表示碳原子數(shù)為a至b。
本說明書中，“C1-C6烷基”表示C1-C6的直鏈或支鏈的烷基、或者(C3-C4)環(huán)烷基-(C1-C2)烷基，具體來說，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基，特別優(yōu)選為甲基或乙基。
本說明書中，“烷基”表示C1-C12的直鏈或支鏈的烷基，除了上述的“C1-C6烷基”以外，還表示碳原子數(shù)為7至12的烷基。
作為“鹵素”可以列舉氟、氯、溴、碘，優(yōu)選為氟、氯、溴。
“C3-C9環(huán)烷基”表示C3-C9的非芳香族且非交聯(lián)的一價碳環(huán)基團(tuán)，并且也可以部分地具有不飽和鍵。但是，橋環(huán)烴類不包括在內(nèi)。作為環(huán)烷基，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基等。
“5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基”表示一價的5元至7元的非芳香族環(huán)基，其含有一個以上的氮原子，也可以含有其他的雜原子，具體來說可以列舉例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑烷基、吡唑烷基等。
“芳基”表示由碳原子構(gòu)成的一價的芳香族環(huán)基，具體可以列舉例如苯基、萘基等。
“5元或6元環(huán)的雜芳基”表示一價的5元或6元環(huán)的芳香族雜環(huán)基，其具有選自氮、氧和硫原子中的一個以上的相同或不同的雜原子，并且其可以與苯環(huán)稠合。具體來說，可以列舉例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基和喹唑啉基等。
“被保護(hù)的羧基”表示可以被取代的C1-C6烷基，優(yōu)選為可以被氰基或-O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。
“5元或6元環(huán)的含氮雜芳基”表示至少含有一個氮原子的“5元或6元環(huán)的雜芳基”?？梢粤信e例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基等。
以下舉例示出式(I)所示化合物的優(yōu)選基團(tuán)的實施方案。
R1優(yōu)選為-H。
R3優(yōu)選為可以被C1-C6烷基取代的氨基甲?；?。
R21優(yōu)選為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如(IA)或(ID)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)。
RA優(yōu)選為-H。
RB優(yōu)選為-H。
RC優(yōu)選為-H。
RD優(yōu)選為-H、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)、或-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。
R22優(yōu)選為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基， 此處，優(yōu)選的是，該5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基也可以被選自由RV構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代。
RV優(yōu)選為鹵素、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、芳基、5元或6元環(huán)的含氮雜芳基、或-(C＝O)O-(C1-C6烷基)。
RW優(yōu)選為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲酰基、肟基、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、或-O-(C1-C6烷基)-CN。
Y優(yōu)選為N、CH。
以下示出本發(fā)明的一些實施方案。(如式(II)、式(III)或式(IV)所示) 式(II)所示的權(quán)利要求1的化合物、其鹽、或其前藥。
[式8]
(式中， R1為-H或＝O； R3為氨基甲?；驀f二唑基， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被C1-C6烷基取代； R21為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如以下(IA)所示的二價基團(tuán)， [式9]
RA為-H或C1-C6烷基； R4為芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基、芐基、氨基甲?；?、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-C(＝O)-氨基甲酰基、-C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、或-C(＝O)O-(C1-C6烷基)， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由R41構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； R41為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；㈦炕?、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基、或苯基， 此處，苯基可以被鹵素取代； R5為鹵素或-O-(C1-C6烷基)； n為1至6的整數(shù)； Y為N、CH或CH2；

為單鍵或雙鍵， 當(dāng)一者為單鍵時，另一者為雙鍵。) 式(III)所示的權(quán)利要求1的化合物、其鹽、或其前藥。
[式10]
(式中， R3為氨基甲?；驀f唑基、 此處，這些基團(tuán)也可以分別被C1-C6烷基取代； R21為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如以下(IA)所示的二價基團(tuán)， [式11]
RA為-H或C1-C6烷基； R4為芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基、芐基、氨基甲?；?(C＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-C(＝O)-氨基甲酰基、-C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、或-C(＝O)O-(C1-C6烷基)， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由R41構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； R41為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；?、肟基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基、或苯基， 此處，苯基可以被鹵素取代。) 式(IV)所示的權(quán)利要求1的化合物、其鹽、或其前藥。
[式12]
[式中， R1為-H或＝O； R21為-H；或R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如選自以下(IA)、(IB)、(IC)以及(ID)中的基團(tuán)所示的二價基團(tuán)， [式13]
RB為-H或C1-C6烷基； RC為-H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)； RD為-H、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)或-C(＝O)O-(烷基)； R22為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基、C3-C9環(huán)烷基或芐基， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由RV1構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； RV1為鹵素、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基、-(C＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-(C＝O)O-(C1-C6烷基)或氨基甲酰基， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由RW1構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； RW1為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；㈦炕?、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基或苯基， 此處，苯基可以被鹵素取代； X為N、CH或CH2；

為單鍵或雙鍵， 當(dāng)一者為單鍵時，另一者為雙鍵。] 以下示出本發(fā)明的一些實施方案。
以下示出式(II)中優(yōu)選基團(tuán)的實施方案。
R1優(yōu)選為-H。
R3優(yōu)選為可以被C1-C6烷基取代的氨基甲?；?。
R21優(yōu)選為-H；或R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如(IA)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)， RA優(yōu)選為-H。
R4優(yōu)選為芳基或者5元或6元環(huán)的雜芳基。
R41優(yōu)選為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲酰基、肟基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN或2-吡咯烷酮-1-基。
R5優(yōu)選為鹵素。
n優(yōu)選為1或2。
Y優(yōu)選為N或CH。
以下示出式(II)所示化合物的一些實施方案([1]至[4])。
[1].式(II)所示的化合物、其鹽、或其前藥，其中 R4為芳基、5元或6元環(huán)的含氮雜芳基、或-C(＝O)O-(C1-C6烷基)， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由R41構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代； R41為鹵素、-CN、-CF3、-CH2OH、-CONH2、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、或-NO2。
[2].上述[1]所示的化合物、其鹽或其前藥，其中R5為鹵素。
[3].上述[2]所示的化合物、其鹽或其前藥，其中 R3為-CONH2或-C(＝O)NH-(C1-C6烷基)； Y為CH；并且 R1為-H。
[4].一種化合物，其是上述[1]至[3]中二項以上的組合。
作為本發(fā)明中所包含的式(II)所示的具體的化合物的例子可以列舉以下的化合物、其鹽或其前藥 (1)rel-4-{[(3R，4S)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (2)rel-4-{[(3R，4S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (3)rel-(3R，4S)-4-[(5-氨基甲?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸、 (4)rel-4-{[(3R，4R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (5)rel-4-{[(3R，4S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (6)rel-4-{[(3R，4S)-1-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (7)rel-4-({(3R，4S)-3-氟-1-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]哌啶-4-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (8)4-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)-3，3-二氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (9)rel-6-[(3R，4S)-3-氟-4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]煙腈、 (10)4-{[(3S，4R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (11)4-{[(3S，4R)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (12)4-{[(3R，4S)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (13)4-{[(3R，4S)-1-(4-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺、 (14)rel-6-[(3R，4S)-3-氟-4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]煙腈。
以下示出式(III)所示化合物的優(yōu)選基團(tuán)的實施方案。
R3優(yōu)選為可以被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
R21優(yōu)選為-H；或R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如式(IA)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)。
RA優(yōu)選為-H。
R4優(yōu)選為芳基、或5元或6元環(huán)的雜芳基。
R41優(yōu)選為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；?、肟基、-(C1-C6烷基)-OH、或-O-(C1-C6烷基)-CN。
以下示出式(III)所示化合物的一些實施方案([5])。
[5].式(III)所示的化合物、其鹽或其前藥，其中R3為-CONH2或-C(＝O)NH-(C1-C6烷基)。
作為本發(fā)明所包含的式(III)所示的具體化合物的例子可以列舉以下的化合物、其鹽或其前藥 7-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺。
以下示出式(IV)所示化合物的優(yōu)選基團(tuán)的實施方案。
R1優(yōu)選為-H。
R21優(yōu)選的是，R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如式(ID)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)。
RB優(yōu)選為-H。
RC優(yōu)選為-H。
RD優(yōu)選為-H或-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)。
R22優(yōu)選為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基或C3-C9環(huán)烷基。
RVI優(yōu)選為鹵素、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基。
RW1優(yōu)選為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；㈦炕?、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、或-O-(C1-C6烷基)-CN。
X優(yōu)選為CH。
以下示出式(IV)所示化合物的一些實施方案([6])。
[6].在式(IV)所示的化合物、其鹽或其前藥中， Y為CH； R1為-H； R21與R3通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如式(ID)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)； RD為-H或-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)，且 R22為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基或C3-C9環(huán)烷基， 此處，這些基團(tuán)也可以分別被選自由RV1構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代。
作為本發(fā)明中所包含的式(IV)所示的具體化合物的例子可以列舉以下的化合物、其鹽、或其前藥 (1)rel-(2R，4R)-4-氟-1-{[(3S，4S)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d])吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈、 (2)rel-3-[(3R，4R)-3-(3-氨基吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、 (3)rel-3-[(3R，4R)-4-甲基-3-(3-氧代-3，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈、 (4)rel-N-{1-[(3R，4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(環(huán)丙基甲基)乙二酰胺、 (5)rel-6-[(3R，4R)-3-(3-氨基吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]噠嗪-3-甲腈、 (6)rel-N-{1-[(3R，4R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(環(huán)丙基甲基)乙二酰胺、 (7)rel-N-(1-{[(3R，4R)-1-[(氰基甲基)(甲基)氨基甲?；鵠-4-甲基哌啶-3-基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N′-異丙基乙二酰胺、 (8)rel-N-(1-{(3R，4R)-1-[(氰基甲基)(甲基)氨基甲酰基]-4-甲基哌啶-3-基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N′-(環(huán)丙基甲基)乙二酰胺。
根據(jù)取代基團(tuán)的種類，本發(fā)明的化合物中可存在互變異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。在本說明書中，雖然僅記載了本發(fā)明化合物的異構(gòu)體的一種形態(tài)，但是其它的異構(gòu)體、異構(gòu)體經(jīng)分離后得到的物質(zhì)、或這些物質(zhì)的混合物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
另外，本發(fā)明的化合物中，有的化合物具有不對稱碳原子或存在軸向不對稱的情況，因此可以存在基于這些不對稱碳原子或軸向不對稱而產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的光學(xué)異構(gòu)體經(jīng)分離后得到的物質(zhì)、或者它們的混合物。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的可藥用的前藥?？伤幱玫那八帪榫哂羞@樣的基團(tuán)的化合物，該基團(tuán)通過溶劑分解或在生理學(xué)條件下可以轉(zhuǎn)換為氨基、羥基、羧基等。作為形成前藥的基團(tuán)，例如可以列舉在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“醫(yī)藥品的開發(fā)”(廣川書店、1990年)第7卷 分子設(shè)計第163-198頁中所描述的基團(tuán)。
而且，本發(fā)明化合物的鹽為本發(fā)明化合物的可藥用的鹽，根據(jù)取代基團(tuán)的種類，可形成酸加成鹽或堿加成鹽。具體而言，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸形成的酸加成鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二對甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天門冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機(jī)堿形成的鹽，與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿形成的鹽；與乙?；涟彼岬雀鞣N氨基酸以及氨基酸衍生物形成的鹽；以及銨鹽等。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物及其鹽的各種水合物、溶劑化物以及多晶態(tài)物質(zhì)。而且，本發(fā)明還包括用各種放射性同位素或非放射性同位素標(biāo)記的化合物。
(制備方法) 式(I)的化合物及其鹽可利用基于其基本結(jié)構(gòu)或取代基種類的特征、采用各種已知的合成方法來制備。在制備過程中，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在從原料到中間體的階段中，采用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)替換該官能團(tuán)(所述保護(hù)基團(tuán)為能夠容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán))，這在制備技術(shù)中有時是有效的。作為這種保護(hù)基團(tuán)，可以列舉在P.G.M.Wuts以及T.W.Greene著的“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)”中所記載的保護(hù)基團(tuán)等，并且可以根據(jù)反應(yīng)條件來適當(dāng)選擇并使用這些保護(hù)基。在這種方法中，引入該保護(hù)基團(tuán)并進(jìn)行反應(yīng)后，根據(jù)需要除去該保護(hù)基團(tuán)，從而可以獲得所需的化合物。
另外，與上述保護(hù)基的情況相同，可通過在從原料到中間體的階段中引入特定的基團(tuán)、或者使用所得到的式(I)的化合物來進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，從而制備式(I)所示化合物的前藥?？墒褂猛ǔ５孽セ?、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行所述反應(yīng)。
(縮寫) 本說明書中，下述的縮寫表示以下的含義。
AcOH乙酸， API-ESAPI-ES MS， CDI1，1′-羰基二-1H-咪唑， DCCN，N′-二環(huán)己基碳二亞胺， DCM二氯甲烷， DIPEAN，N′-二異丙基乙胺， DMAN，N′-二甲基乙酰胺， DMAP4-(N，N-二甲氨基)吡啶， DMFN，N′-二甲基甲酰胺， DMI1，3-二甲基-2-咪唑啉酮， DMSO二甲基亞砜， DPPA疊氮磷酸二苯酯， EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺， EDCI·HCl1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽， EtOAc乙酸乙酯， EtOH乙醇， HCl鹽酸， HCl/dioxane氯化氫/二噁烷， HCl/EtOH氯化氫/乙醇， HOBtN-羥基苯并三唑， IPE異丙醚， KHCO3碳酸氫鉀， K2CO3碳酸鉀， LiAlH4氫化鋁鋰， LiCl氯化鋰， MeCN乙腈， MeOH甲醇， MgSO4硫酸鎂， MEK甲乙酮， n-hexane正己烷， KOBut叔丁醇鉀， NH3/MeOH氨/甲醇溶液， NH3氨， NH4Cl氯化銨， NMMN-甲基嗎啉， NMP1-甲基-2-吡咯烷酮， Na2CO3碳酸鈉， Na2SO4硫酸鈉， NaH氫化鈉， NaHCO3碳酸氫鈉， NaOH氫氧化鈉， Pd(OAc)2醋酸鈀， Pd(OH)2/C碳負(fù)載氫氧化鈀， Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(0) TBAF四丁基氟化銨， TEA三乙胺， TFA三氟乙酸， TFAA三氟乙酸酐， THF四氫呋喃， TLC薄層色譜法， brine飽和食鹽水， i-PrOH2-丙醇， n-BuOH1-丁醇， t-BuOH叔丁醇 Ex實施例編號， Pr制備例編號， rel相對立體構(gòu)型，表示任意的對映異構(gòu)體。
Syn制備方法(編號表示該實施例化合物是通過與該編號所代表的實施例中所述的化合物相同的制備方法而制備的)。
以下，對式(I)的化合物的代表性制備方法進(jìn)行說明。各制備方法也可以參照本說明書中所附的參考文獻(xiàn)來進(jìn)行。而且，本發(fā)明的制備方法并不局限于以下所示的例子。
本發(fā)明的化合物可利用基于其基本骨架或取代基種類的特征、采用各種已知的合成方法來制備。在制備過程中，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在從原料到中間體的階段中，采用合適的保護(hù)基來保護(hù)該官能團(tuán)、或者采用易于轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)來替換該官能團(tuán)，這在制備技術(shù)中有時是有效的。作為這樣的官能團(tuán)，例如有氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護(hù)基團(tuán)，例如可以列舉在T.W.Greene以及P.G.M.Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)”中所記載的保護(hù)基，并且可以根據(jù)反應(yīng)條件來適當(dāng)選擇并使用這些保護(hù)基。如果采用這種方法，在引入該保護(hù)基團(tuán)并進(jìn)行反應(yīng)之后，根據(jù)需要除去該保護(hù)基團(tuán)、或者轉(zhuǎn)化為所期望的基團(tuán)，從而可以獲得所需的化合物。
另外，與上述保護(hù)基的情況相同，在從原料到中間體的階段中，通過引入特定的基團(tuán)、或使用所獲得的式(I)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，從而可以制備本發(fā)明化合物的前藥?？墒褂猛ǔ５孽セ?、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行所述反應(yīng)。
<第一制法> [式14]
本制法是這樣的方法將作為本發(fā)明化合物的式(1a)所示的具有羧酸的化合物作為原料，來制備式(IA)所示的本發(fā)明化合物。
本工藝是這樣的反應(yīng)使DPPA、疊氮化鈉等疊氮化劑與式(1a)所示的化合物的羧酸反應(yīng)，通過所謂的庫爾悌斯(Curtius)重排反應(yīng)來構(gòu)建咪唑酮環(huán)，該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行是有利的。此外，當(dāng)-RA不為-H時，根據(jù)需要，對由上述反應(yīng)所構(gòu)建的咪唑酮環(huán)的N-H進(jìn)行通常的烷基化等反應(yīng)，由此可以衍生出RA不為-H的化合物。在對反應(yīng)沒有影響的溶劑(例如，叔丁醇或甲苯等)的存在下進(jìn)行該反應(yīng)。作為堿，通常可以使用TEA、吡啶等，并且可在室溫條件下、在室溫至加熱條件下、或者在加熱回流條件下進(jìn)行反應(yīng)。
<第二制法> [式15]
本制法是這樣的方法使式(2b)的胺與式(2a)的具有離去基團(tuán)的化合物反應(yīng)，從而制備式(IB)的本發(fā)明化合物。此處，作為離去基團(tuán)，可以列舉氯、溴等鹵素；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、對硝基苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基；等。
本工藝是用胺(2b)來取代式(2a)的化合物的離去基團(tuán)的反應(yīng)，在常壓或加壓下、在不存在溶劑的條件下或在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。
作為溶劑的具體例子，可以列舉甲苯、二甲苯等芳香烴類；丙酮、MEK等酮類；醚、THF、二噁烷、二乙氧基乙烷等醚類；MeOH、EtOH、i-PrOH、以及n-BuOH等醇類；DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；MeCN；DMF、DMI、NMP、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑；水；或者它們的混合溶劑。本反應(yīng)優(yōu)選在有堿存在的條件下進(jìn)行，所述堿的具體例子可以列舉K2CO3、Na2CO3等堿性碳酸鹽；NaHCO3、KHCO3等堿性碳酸氫鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、KOBut等醇鹽；TEA、三丁胺、DIPEA等叔胺；1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基吡啶等有機(jī)堿等，但是也可使用過量的化合物(2b)作為堿。雖然反應(yīng)溫度隨原料化合物的種類、反應(yīng)條件等的不同而發(fā)生改變，但是通常可以在室溫至溶劑的回流溫度的條件下進(jìn)行該反應(yīng)。通常可以在NaH或Na2CO3等堿的存在下、在DMF、DMA等對反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑中、在室溫至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。此外，也可將式(2b)的胺的鹽用于該反應(yīng)。
另外，也可使用微波輻射進(jìn)行加熱。而且，也可在碳酸銫等堿存在的條件下，通過使用2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯等磷試劑與Pd(OAc)2等鈀催化劑而進(jìn)行的偶合反應(yīng)，來進(jìn)行上述反應(yīng)。
此外，當(dāng)R0不為H時，通過將式(IB)的化合物的R0脫保護(hù)，也可以獲得式(IC)的化合物。
可通過采用本說明書的制備例或?qū)嵤├杏涊d的方法、或者使用與其相似的方法進(jìn)行所述反應(yīng)。因此，可通過使用已知的方法、本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法、或者本說明書的制備例或?qū)嵤├杏涊d的方法、或其類似的方法制得式(2a)的化合物。
<第三制法> [式16]
本制法是這樣的方法使式(3b)的胺與式(3a)的硝基吡啶化合物反應(yīng)后，2位上的基團(tuán)被胺取代，從而衍生得到式(3c)的氨基硝基吡啶化合物，然后由該化合物制備式(ID)的本發(fā)明化合物。
可將第二制法應(yīng)用到步驟3-1所示的工藝中。而且，也可以將式(3b)的胺的鹽用于該反應(yīng)。
在步驟3-2所示的工藝中，當(dāng)-R0為-H時，可在酸性催化劑存在的條件下，通過與原甲酸酯(例如原甲酸乙酯)反應(yīng)來構(gòu)建咪唑環(huán)。有利的是，在與原甲酸酯反應(yīng)之前，預(yù)先將硝基還原。此外，當(dāng)-R2不為-H時，合成該化合物的方法(例如)可包括以下方法預(yù)先將式(3c)所示的化合物的氨基進(jìn)行?；姆椒ǎ挥迷妓崴耐榛セ虍惲蚯杷嵬榛ゴ嬖姿狨サ姆椒?；以及使羧酸或羧酸酐與磺酸等強(qiáng)酸反應(yīng)的方法?？稍趯υ摲磻?yīng)具有惰性的溶劑中、或在不存在溶劑的條件下、于室溫下、室溫至加熱條件下、加熱至回流條件下進(jìn)行這些反應(yīng)。
<第四制法> [式17]
本制法是這樣的方法使式(4b)的肼衍生物與式(4a)的羧酸化合物反應(yīng)，從而獲得式(4c)的酰肼，由所述酰肼制得式(I-E)的本發(fā)明化合物。
步驟4-1所示的工藝是將式(4a)的化合物與式(4b)的化合物通過酰胺化而發(fā)生稠合的反應(yīng)。式(4a)的化合物可以以游離酸的形式用于該反應(yīng)，也可以以其反應(yīng)性衍生物的形式用于該反應(yīng)。作為式(4a)的化合物的反應(yīng)性衍生物，可以列舉酰氯、酰溴等酰鹵；甲酯、乙酯、芐基酯等常規(guī)的酯；酰基疊氮化物；與HOBt、對硝基苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺等形成的活性酯；對稱型酸酐；與鹵代羧酸烷基酯(例如鹵代碳酸烷基酯等)、新戊酰鹵、對甲苯磺酰氯等形成的混合酸酐；通過與氯磷酸二苯酯、NMM反應(yīng)而獲得的混合酸酐(例如磷酸型混合酸酐等)；等。
當(dāng)式(4a)的化合物以游離酸的形式進(jìn)行反應(yīng)、或者在不將活性酯分離出來的條件下進(jìn)行反應(yīng)時，優(yōu)選使用稠合劑，如DCC、CDI、DPPA、氰基磷酸二乙酯、EDCI·HCl等。
通常在對反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑(例如鹵代烴類、芳香烴類、醚類、EtOAc等酯類、MeCN、DMF和DMSO等)中，于冷卻條件下、或冷卻至室溫條件下、或室溫至加熱條件下進(jìn)行該反應(yīng)，但是反應(yīng)的條件隨所用的反應(yīng)性衍生物或稠合劑的不同而改變。
而且，為了使反應(yīng)順利進(jìn)行，有時有利的是，在該反應(yīng)過程中使用過量的式(4b)的化合物，或者在NMM、TEA、DIPEA、N，N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿存在的條件下進(jìn)行該反應(yīng)。吡啶也可同時用作溶劑。
可將第一制法的步驟1中的方法應(yīng)用到步驟4-2所示的工藝中。
<第五制法> [式18]
(關(guān)于式中的R，-C(＝O)C(＝O)-R″與RD表示相同的基團(tuán)。) 在步驟5中，使式(5b)的伯胺與式(5a)的化合物反應(yīng)時，在本位取代后，接著噁二唑環(huán)發(fā)生開環(huán)而構(gòu)成氨基吡唑啉酮環(huán)，從而可以制得式(I-f)的化合物。作為反應(yīng)條件，可以應(yīng)用第二制法中所描述的反應(yīng)條件。關(guān)于反應(yīng)溫度，可以在室溫至回流的條件下進(jìn)行該反應(yīng)。
<第六制法> [式19]
根據(jù)與第二制法相同的方法，由式(6a)的化合物可以制備式(I-g)所示的化合物。根據(jù)與第二制法相同的方法，由式(6a)的化合物可以制備R4為芳基、或者為5元或6元環(huán)的雜芳基的式(I-g)所示的化合物。而且，通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所采用的方法，可以制備R4為芐基、氨基甲?；?、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-(C＝O)-氨基甲?；?、或者-C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)的式(I-g)所示化合物。
此外，通過將本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所采用的方法(如已知的烷基化、酰基化、取代反應(yīng)、氧化、還原、水解、脫保護(hù)、鹵化、曼尼希反應(yīng)反應(yīng)等)進(jìn)行任意組合，可以由上述制得的本發(fā)明化合物來制備由式(I)所示的化合物中的一些化合物。例如，當(dāng)由-RA為-H的本發(fā)明化合物來制備-RA為C1-C6烷基的本發(fā)明化合物時，可以參見“実験化學(xué)講座(第五版，2003)”中所述的方法，利用烷基化反應(yīng)來制備。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所采用的這些方法不僅可以用于制備本發(fā)明化合物，而且可以用于制備在制造過程中所形成的中間體，這些方法也可以延續(xù)至隨后的工藝中。
本發(fā)明化合物被分離并純化成為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或者多晶態(tài)物質(zhì)。可通過常規(guī)的成鹽方法來制備本發(fā)明化合物的鹽。
在分離、純化時，可以采用常規(guī)的化學(xué)操作，如萃取、分步結(jié)晶。、各種色譜分離法等。
可通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔飦碇苽涓鞣N異構(gòu)體、或者利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差別來分離各種異構(gòu)體。例如，可使用一般的外消旋體的光學(xué)拆分法(例如，使外消旋體與光學(xué)活性的堿或酸形成非對映異構(gòu)體鹽后進(jìn)行分步結(jié)晶的方法，或者利用手性柱等的色譜法等)而制得光學(xué)異構(gòu)體、或者采用合適的光學(xué)活性原料化合物也可以制備光學(xué)異構(gòu)體。
通過以下的試驗證實本發(fā)明化合物的藥理活性。
試驗例1JAK3抑制試驗 (1)人JAK3的制備 純化后的人JAK3激酶域購自カルナバイオサイエンス公司(日本神戶)。其通過下述方法獲得將His標(biāo)記(41kDa)連接到人JAK3蛋白(登錄號#NM_000215)的第796～1124(C末端)片段的N末端，利用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行表達(dá)，然后使用Ni-NTA親和柱色譜法進(jìn)行純化。
(2)JAK3活性的檢測 將生物素-Lyn-底物-2(生物素-XEQED EPEGF YFEWL EPE，X＝ε-Acp(購自位于日本大阪的PEPTIDE INSTITUTE株式會社))和ATP用作底物。含有0.01％的Tween20和2mM DTT的15mM Tris-HCl(pH7.5)用作測試緩沖液。按照標(biāo)準(zhǔn)操作，將20μL的底物溶液(含有627nM生物素-Lyn-底物-2、20μM ATP以及25mM MgCl2的測試緩沖液)、含有10μL的待測化合物的測試緩沖液以及20μL的酶溶液加入到孔板中并充分混合。
在室溫下孵育1小時后，用洗滌緩沖液(50mM的Tris-HCl(pH7.5)、150mM的NaCl和0.02％的吐溫20)洗滌該孔板，然后將封閉液(含有0.1％牛血清白蛋白的洗滌緩沖液)加入孔板中。在室溫下孵育30分鐘后，除去封閉液，加入HRP-PY-20溶液(將HRP-PY-20溶液用封閉液稀釋500倍后得到的液體)。在室溫下孵育30分鐘后，洗滌該孔板4次，然后將TBM底物溶液(Sigma)加入該孔板中。在室溫下孵育4分鐘后，加入1M的硫酸以使反應(yīng)停止。測定在450nm處的吸光度作為酶活性。將JAK3的活性被抑制了50％時待測化合物的濃度作為IC50值，以IC50值來表示測試化合物的JAK3抑制活性。
結(jié)果，表1所示的本發(fā)明的實施例化合物的IC50值如下所示。
(表1)
而且，將本發(fā)明化合物與表2所示的對照化合物進(jìn)行比較。對照化合物是分別通過公開的方法而制得的。
(表2)
由上述試驗的結(jié)果，可以證實本發(fā)明化合物具有JAK3抑制作用。因此，本發(fā)明化合物可用于治療以下疾病，所述疾病為由不利的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引起的疾病，例如活體移植時的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、過敏性皮炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、風(fēng)濕病；或者由異常的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引起的疾病，例如癌癥、白血病等。
也就是說，本發(fā)明化合物對JAK3具有抑制活性，并證實了本發(fā)明化合物可用作以下疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分，所述疾病為由不利的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引起的疾病，例如活體移植時的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、過敏性皮炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、風(fēng)濕??；或者由異常的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引起的疾病，例如癌癥、白血病等。
另外，基于JAK3抑制作用，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防下列疾病。
自身免疫性疾病、哮喘、過敏性皮炎、動脈粥樣硬化、癌癥、白血病、或如下所示出的由不利的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引起的疾病或癥狀 器官或組織(例如心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、胰島、小島、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管、成肌細(xì)胞、軟骨等)移植時的排斥反應(yīng)；骨髓移植后的移植物抗宿主反應(yīng)；自身免疫性疾病，例如風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥等)。
此外，基于JAK3抑制作用，本發(fā)明化合物也可用于治療和/或預(yù)防下列疾病。
炎癥性或高增殖性皮炎、或由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病在皮膚上的表現(xiàn)，例如銀屑病、過敏性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、禿斑等)；眼的自身免疫性疾病，例如角膜結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎、與貝赫切特疾病有關(guān)的色素膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良癥、角膜白斑、眼部天皰瘡、莫倫氏潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田綜合癥、干燥性角結(jié)膜炎(干眼病)、小水皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內(nèi)分泌性眼病等；可逆性阻塞性氣道疾病(哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘等)、特別是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘、氣道過敏癥等)、支氣管炎等)；粘膜或脈管炎(例如胃潰瘍、缺血性或血栓形成性血管損傷、缺血性腸炎、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷有關(guān)的腸道損傷、白三烯B4介導(dǎo)的疾病等)；腸炎/過敏性疾病，例如直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、克隆氏(Crohn)病、潰瘍性結(jié)腸炎等； 在遠(yuǎn)離胃腸道的部位出現(xiàn)癥狀表現(xiàn)的、與食物有關(guān)的過敏性疾病，例如偏頭痛、鼻炎、濕疹等；自身免疫性疾病以及炎癥性疾病，例如原發(fā)性粘膜水腫、自身免疫性萎縮性胃炎、早發(fā)性更年期、青少年糖尿病、尋常性天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、晶狀體引發(fā)的葡萄膜炎、急性白細(xì)胞減少癥、慢性活動性肝炎、急性肝硬化、盤狀紅斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關(guān)節(jié)炎(例如，變形性關(guān)節(jié)炎)、多發(fā)性軟骨炎等；過敏性結(jié)膜炎。
此外，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防肝疾病(例如，免疫原性疾病(例如自身免疫性肝疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、其它慢性自身免疫性疾病)、部分肝臟切除、急性肝壞死(例如，由毒素、病毒性肝炎、休克、缺氧癥、其它原因引起的壞死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭(例如，重癥肝炎、遲發(fā)性肝炎、肝衰竭(急性肝衰竭或慢性肝疾病))等。
此外，例如，根據(jù)實施例41的化合物對hERG的抑制活性(IC50值)為100μM以上，可以證實該化合物不具有副作用。
可通過采用本領(lǐng)域中通常所使用的賦形劑(即，藥用賦形劑、藥溶性載體等)，使用常規(guī)方法來制備藥物組合物，所述藥物組合物含有一種或兩種以上的式(I)的化合物或其鹽作為有效成分。
可以采用經(jīng)口給藥的劑型(例如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等)，或者采用非經(jīng)口給藥的劑型(例如關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼軟膏、經(jīng)皮用液體制劑、軟膏劑、經(jīng)皮用貼劑、經(jīng)粘膜的液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等)來進(jìn)行給藥。
作為經(jīng)口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這種固體組合物中，將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸鋁鎂等)混合。按照常規(guī)方法，組合物也可以含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑、羧甲基淀粉鈉等崩解劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑。根據(jù)需要，片劑和丸劑也可以用糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜來包覆。
用于經(jīng)口給藥的液體組合物包括可藥用的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，并且含有通?？墒褂玫亩栊韵♂寗?，例如純化水或乙醇。除了惰性稀釋劑以外，該液體組合物中也可以含有諸如增溶劑、潤濕劑、懸浮劑之類的助劑以及甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性溶液制劑、懸浮劑或乳劑。水性溶劑(例如)包括注射用蒸餾水或生理鹽水。非水性溶劑(例如)包括丙二醇、聚乙二醇或植物油(如橄欖油)、醇類(如乙醇)或聚山梨醇酯80(藥典名)等。該組合物還可以含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、或溶解助劑。例如可以采用下列方法來對所述組合物進(jìn)行滅菌通過可截留細(xì)菌的過濾器進(jìn)行過濾、添加殺菌劑、或者進(jìn)行輻射。此外，也可以將這些組合物制成無菌的固體組合物，在使用前用無菌水或無菌的注射用溶劑來溶解或混懸而使用。
外用藥物包括軟膏劑、硬膏劑、霜劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、洗液、滴眼劑、眼軟膏等。這種外用藥物含有常用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的溶液、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏基劑或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇和失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入劑或經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑，可以以固體、液體或半固體的狀態(tài)使用，并且可以按照以往公知的方法來制備這些經(jīng)粘膜劑。還可以適當(dāng)添加(例如)公知的賦形劑、還有pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。給藥時可以使用合適的吸入或吹送用裝置。例如，可以使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨地或作為配方后的混合物的粉末來給藥、或可以將化合物與可藥用的載體組合后，作為溶液或懸浮液來給藥。干燥粉末吸入器等可用于一次給藥或多次給藥，并可以使用干燥粉末或含有粉末的膠囊。另外，也可以采用加壓氣溶膠噴霧等形式，通過使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭?例如，氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等適當(dāng)?shù)臍怏w)來給藥。
通常經(jīng)口給藥時，1天的劑量按體重計算約為0.001～100mg/kg，優(yōu)選為0.1～30mg/kg，更優(yōu)選為0.1～10mg/kg，并將該劑量1次服用或分2～4次服用。靜脈給藥時，1天的劑量按體重計算約為0.0001～10mg/kg是合適的，每日1次至數(shù)次服用。而且，使用經(jīng)粘膜劑時，按體重計算約0.001～100mg/kg，每日一次至多次給藥?？紤]到癥狀、年齡、性別等，根據(jù)不同的情況，適當(dāng)選擇劑量。
本發(fā)明化合物可以與上述本發(fā)明化合物顯示出有效性的疾病的各種治療劑或預(yù)防劑合用。作為可以組合使用的藥劑，可以列舉但并不局限于以下的藥劑環(huán)孢菌素A、他克莫司、西羅莫司、依維莫司、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、布喹那、來氟米特、芬戈莫德、抗IL-2受體抗體(例如達(dá)利珠單抗等)、抗CD3抗體(例如OKT3等)、抗T細(xì)胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康以及抗炎甾體類(例如潑尼松龍或地塞米松)等。將上述藥劑合用時，可以同時給藥，或者分別且連續(xù)給藥、或按所希望的時間間隔給藥。同時給藥時的制劑可以是復(fù)方制劑，也可以是分別制劑化的制劑。
實施例 以下基于實施例對本發(fā)明化合物的制備方法進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明并不局限于以下實施例中所述的化合物。此外，將原料化合物的制備方法表示在制備例中，將已知化合物的制備方法表示在參考例中。另外，式(I)的化合物的制備方法并不局限于以下所示出的具體實施例的制備方法，也可以通過這些制備方法的組合、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備本發(fā)明化合物。
制備例1 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例6相同的方法，制備下表3中所示的制備例1-1至1-14的化合物。
制備例2 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例7相同的方法，制備下表3中所示的制備例2-1至2-9的化合物。
制備例3 在室溫下，向4，5-二氫-1H-吡唑(350mg)以及氯甲酸4-硝基苯酯(1.10g)在二噁烷(3mL)中所形成的混合液中，加入4M NaHCO3水溶液(3.7mL)，并攪拌1小時。將反應(yīng)液用氯仿稀釋后，分離有機(jī)層，并用無水MgSO4干燥。通過過濾除去白色固體后，減壓濃縮，從而得到4，5-二氫-1H-吡唑1-羧酸4-硝基苯酯(1.12g)的白色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例3相同的方法，制備下表3中所示的制備例3-1至3-7的化合物。
制備例4 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例12相同的方法，制備下表3中所示的制備例4-1至4-3的化合物。
制備例4-4 在室溫下，向5-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(240mg)的MeOH(2mL)溶液中，滴加1M NaOH水溶液(2mL)。將混合物回流3小時，冷卻后，進(jìn)行減壓濃縮直至溶劑變成一半左右。用1M HCl使混合物變成弱酸性，將所生成的沉淀物濾出后，用水洗滌，并減壓干燥，從而得到5-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-2-羧酸(190mg)的褐色粉末。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例4-4相同的方法，制備下表3中所示的制備例4-5至4-11的化合物。
制備例4-12 向MeOH(3.0mL)中，加入4-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(304mg)后，再加入1MNaOH水溶液(0.78mL)，并在室溫下攪拌12小時。用1M HCl將反應(yīng)液的pH值調(diào)至約為7，然后用氯仿萃取三次。合并有機(jī)層，用無水MgSO4干燥后，減壓濃縮，從而得到4-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(245mg)。
制備例5 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例14相同的方法，制備下表3中所示的制備例5-1至5-14的化合物。
制備例6 向N-{1-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-甲基乙二酰胺以及N-{1-[(3S，4S-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-甲基乙二酰胺的混合物(150mg)的EtOH(3mL)溶液中，加入20％的Pd(OH)2/C粉末(71mg)，在氫氣氣氛下，于50℃攪拌5小時。將其冷卻至室溫后，用硅藻土過濾，并減壓濃縮濾液，從而得到N-甲基-N′-{1-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺以及N-甲基-N′-{1-[(3S，4S)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺的混合物(126mg)的白色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例6相同的方法，制備下表3中所示的制備例6-1至6-19的化合物。
制備例7 將8-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-3-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲基-6，8-二氫二咪唑并[4，5-b4′，5′-d]吡啶-7(3H)-酮和8-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-3-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲基-6，8-二氫二咪唑并[4，5-b4′，5′-d]吡啶-7(3H)-酮的混合物(45mg)溶解于TFA(0.5mL)中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌48小時。減壓濃縮反應(yīng)液，從而得到8-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-甲基-6，8-二氫二咪唑并[4，5-b4′，5′-d]吡啶-7(3H)-酮三氟醋酸鹽和8-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-甲基-6，8-二氫二咪唑并[4，5-b4′，5′-d]吡啶-7(3H)-酮三氟醋酸鹽的混合物(41mg)的茶色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例7相同的方法，制備下表3中所示的制備例7-1和7-2的化合物。
制備例8 向4-[3-{[(甲基氨基)(氧代)乙?；鵠氨基}吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)的二噁烷(1.5mL)溶液中，加入4M的HCl/二噁烷溶液(3mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)液，并用IPE洗滌殘余物，從而得到N-甲基-N′-(1-哌啶-4-基-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙二酰胺鹽酸鹽(129mg)的白色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例8相同的方法，制備下表3中所示的制備例8-1至8-11的化合物。
制備例9 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例4相同的方法，制備下表3中所示的制備例9-1至9-9的化合物。
制備例10 向5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(500mg)在MeOH(5mL)中所形成的溶液中，加入28％的NH3水(5mL)，并在室溫下攪拌。將所析出的固體濾出后，用IPE洗滌，從而得到5-氯吡嗪-2-甲酰胺(303mg)的固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例10相同的方法，制備下表3中所示的制備例10-1至10-3的化合物。
制備例11 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例2相同的方法，制備下表3中所示的制備例11-1的化合物。
制備例12 將4-{[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈和4-{[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的混合物(2.4g)與50％的羥胺水溶液溶解于EtOH中，加熱回流6小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮除去EtOH，并通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝100∶0至88∶12)純化，從而得到4-{[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-N′-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲脒和4-{[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-N′-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲脒的混合物(2.26g)的白色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例12相同的方法，制備下表3中所示的制備例12-1的化合物。
制備例13 在0℃下，向1-環(huán)己基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(272mg)的DMF(3mL)溶液中，加入NaH(60％油性，34mg)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入碘甲烷(88μL)。在室溫下攪拌15分鐘后，加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)。將反應(yīng)液用EtOAc萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓蒸除溶劑。通過硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷)純化殘余物，從而得到1-環(huán)己基-2-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(70.7mg)以及1-環(huán)己基-3-甲氧基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(201mg)。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例13相同的方法，制備下表3中所示的制備例13-1至13-3的化合物。
制備例14 在5℃下，向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(2g)在DMF(20mL)中所形成的溶液中，加入NaH(60％油性，427mg)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時后，加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.72mL)，在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時。將反應(yīng)液用EtOAc(50mL)稀釋后，依次用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、食鹽水(50mL)洗滌。將有機(jī)溶劑用無水MgSO4干燥后，減壓濃縮除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(正己烷)純化殘余物，從而得到4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(2.91g)的無色粘性液體。
制備例15 在4℃下，向(3R，4S)-1-芐基-N-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基哌啶-4-胺和(3S，4R)-1-芐基-N-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基哌啶-4-胺的混合物(3.7g)在二氯乙烷(74mL)中形成的溶液中，加入TEA(5.8mL)和TFAA(2.2mL)。將反應(yīng)液在該溫度下攪拌2小時后，用氯仿萃取反應(yīng)液，并用水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(EtOAc∶正己烷＝1∶4)純化殘余物，從而得到N-[(3R，4S)-1-芐基-3-甲基哌啶-4-基]-N-(2，4-二甲氧基芐基)-2，2，2-三氟乙酰胺和N-[(3S，4R)-1-芐基-3-甲基哌啶-4-基]-N-(2，4-二甲氧基芐基)-2，2，2-三氟乙酰胺的混合物(4.1g)的白色無定形物。
制備例16和16-1 將4-{[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-N′-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲脒和4-{[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-N′-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲脒的混合物(500mg)溶解于DMF(5mL)中，在用冰冷卻的條件下，加入吡啶(0.32mL)和氯碳酸2-乙基己酯(0.77mL)，并攪拌1小時。加入純水而使反應(yīng)停止后，用氯仿萃取，將有機(jī)層用無水MgSO4干燥。濾除白色固體，并減壓濃縮而除去氯仿。將殘余物溶解于DMF(5mL)中，并加入1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(20mg)后，在氮氣氣氛下、于150℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH)純化，從而得到1-[(3S，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-胺和1-[(3R，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-胺的混合物(230mg)，以及(2S)-2-乙基己基{1-[(3S，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}氨基甲酸酯、(2R)-2-乙基己基{1-[(3S，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}氨基甲酸酯、(2S)-2-乙基己基{1-[(3R，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}氨基甲酸酯、(2R)-2-乙基己基{1-[(3R，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}氨基甲酸酯的混合物(50mg)。
制備例17 在室溫下，向5-溴-2-噻吩甲酸(5g)和碳酸銫(10.2g)在DMF(50mL)中形成的溶液中，滴加碘甲烷(5.14g)。將混合物在室溫下攪拌12小時后，加入水。用氯仿萃取混合物，將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝100∶0至80∶20)純化殘余物，從而得到5-溴-2-噻吩甲酸甲酯(5.42g)的白色粉末。
制備例18 將4-氯-N′-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲脒(3.0g)懸浮于THF(60mL)中，在用冰冷卻的條件下，加入吡啶(3.5mL)和草酰氯單乙酯(2.1mL)后，將反應(yīng)液于室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入EtOAc和水，用由THF和EtOAc構(gòu)成的混合溶劑萃取，并用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。將殘余物溶解于DMA(30mL)中，在140℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后，加入水(200mL)，在室溫下攪拌20分鐘。將所析出的固體濾出后減壓干燥，從而得到3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)1，2，4-噁二唑5-羧酸乙酯(2.7g)的淺褐色固體。
制備例19 在封管中、于氮氣氣氛下，對5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(1.00g)、2-吡咯烷酮(462mg)、N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(40mg)、碘化亞銅(I)(43mg)以及K2CO3(1.38g)在二噁烷(5mL)中所形成的溶液進(jìn)行微波輻射，并在150℃下攪拌1小時。在室溫下，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋后過濾，并用水和飽和食鹽水洗滌濾液。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶EtOAc＝90∶10至60∶40)純化殘余物，從而得到5-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(243mg)的淡褐色粉末。
制備例20 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例11相同的方法，制備下表3中所示的制備例20的化合物。
制備例21 向4-{[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-硝基煙酸和4-{[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-硝基煙酸的混合物(635mg)與TEA(0.496mL)在二噁烷(6.35mL)中形成的溶液中，加入DPPA(0.511mL)，將反應(yīng)液在120℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)液用氯仿萃取，并用飽和NaHCO3水溶液和飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝100∶0至90∶10)純化殘余物，從而得到1-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和1-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的混合物(510mg)的茶色無定形物。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例21相同的方法，制備下表3中所示的制備例20-1和21-2的化合物。
制備例22 在用冰冷卻的條件下，向5-(羥甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(455mg)與吡啶(418mg)在DMF(5mL)中形成的溶液中，加入三異丙基硅烷氯化物(764mg)，將混合液在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入水，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，并將殘余物溶解于MeOH(20mL)中。在室溫下，向該溶液中加入1M的NaOH水溶液(10mL)，于60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，用1M的HCl進(jìn)行中和。用EtOAc萃取該反應(yīng)液，并將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(己烷∶EtOAc＝90∶10至50∶50)純化殘余物，從而得到5-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}噻吩-2-羧酸(625mg)的白色固體。
制備例23 在用冰冷卻的條件下，向7-氨基-1-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和7-氨基-1-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的混合物(100mg)的原甲酸乙酯(1.98mL)溶液中，加入濃鹽酸(50μL)后，將反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時。向反應(yīng)液中加入EtOAc，并過濾沉淀物，從而得到8-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-3-(3，4-二甲氧基芐基)-6，8-二氫二咪唑并[4，5-b4′，5′-d]吡啶-7(3H)-酮鹽酸鹽和8-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-3-(3，4-二甲氧基芐基)-6，8-二氫二咪唑并[4，5-b4′，5′-d]吡啶-7(3H)-酮鹽酸鹽的混合物(100mg)的白色固體。
制備例24 將5-甲?；绶?2-羧酸甲酯(486mg)的MeOH(20mL)溶液冷卻到0℃，然后緩慢加入硼氫化鈉(108mg)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘后，加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)并攪拌。將混合物減壓濃縮至約25mL，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液，從而得到5-(羥甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(472mg)的無色油狀物。
制備例25 向1-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和1-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的混合物(120mg)在乙醇(4mL)和水(1mL)中所形成的溶液中，加入鐵粉(38mg)和NH4Cl(6mg)。將反應(yīng)液在120℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用硅藻土濾除沉淀物。減壓濃縮濾液，將殘余物用氯仿和MeOH之比為4∶1的混合液萃取，并用水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液，從而得到7-氨基-1-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮和7-氨基-1-[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的混合物(100mg)的茶色無定形物。
制備例26 將醋酸酐(700μL)和甲酸(2672μL)的混合液在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，滴加外消旋體的4-{[2-氨基-5-(乙氧基羰基)-3-硝基吡啶-4-基]氨基}氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(200mg)和DCM(1mL)的混合液。將生成的溶液在50℃下攪拌2小時。冷卻后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入EtOH(2mL)、THF(1mL)和水(1mL)后，加入鐵粉(131mg)和NH4Cl(12.6mg)。將混合液在120℃下攪拌2小時。冷卻后，加入1M的鹽酸(10mL)，并在室溫下攪拌10分鐘。向該反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行中和后，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后，減壓濃縮蒸除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH)純化殘余物，從而得到外消旋體的7-{[(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(65mg)的白色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例26相同的方法，制備下表3中所示的制備例26-1的化合物。
制備例27 向4-{[(1S，2R)-2-甲基環(huán)己基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(150mg)的t-BuOH(1.5mL)溶液中，加入過溴溴化吡啶鎓(528mg)。將反應(yīng)液在40℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用EtOAc萃取殘余物，并用水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。所得到的黃色無定形殘余物不純化而直接用于隨后的反應(yīng)。
制備例28 在用冰冷卻的條件下，向順式-1-(二苯基甲基)吡咯烷-2，5-二甲腈(500mg)、三乙基硅烷(607mg)和苯甲醚(564mg)中，加入TFA(5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時后，減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝99∶1至80∶20)純化殘余物，從而得到順式-吡咯烷-2，5-甲腈(209mg)的無色油狀物。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例28相同的方法，制備下表3中所示的制備例28-1的化合物。
制備例29 在50mL的金屬制封管反應(yīng)容器中，放入攪拌子、外消旋體的4-{[2-氯-5-(乙氧基羰基)-3-硝基吡啶-4-基]氨基}氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2g)、28％的氨水(2.4mL)和EtOH(21mL)，并封閉。將反應(yīng)容器在90℃下加熱攪拌2小時。冷卻至0℃后，用MeOH(20mL)稀釋反應(yīng)液，并減壓濃縮蒸除溶劑。將殘余物用EtOAc-己烷重結(jié)晶，從而得到外消旋體的4-{[2-氨基-5-(乙氧基羰基)-3-硝基吡啶-4-基]氨基}氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.38g)的黃色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例29相同的方法，制備下表3中所示的制備例29-1的化合物。
制備例30 將4，6-二氯-5-硝基煙酸乙酯(3.05g)、外消旋體的4-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.47g)、DIPEA(4mL)以及i-PrOH(7.625mL)的混合物，在微波輻射下、于90℃加熱30分鐘。冷卻后，用EtOAc(20mL)稀釋，加水(20mL)。將有機(jī)層萃取后，用食鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(EtOAc∶正己烷)純化殘余物，從而得到外消旋體的4-{[2-氯-(乙氧基羰基)-3-硝基吡啶-4-基]氨基}氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.43g)的黃色固體。
使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與制備例30相同的方法，制備下表3中所示的制備例30-1的化合物。
制備例31 向4，6-二氯-5-硝基煙酸乙酯(500mg)的NMP(1mL)溶液中，加入DIPEA(0.328mL)、以及(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-胺和(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-胺的外消旋體混合物(385mg)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入DIPEA(0.328mL)和1-(3，4-二甲氧基苯基)甲胺(315mg)。將反應(yīng)液在110℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液用EtOAc萃取，并用水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(EtOAc∶正己烷＝1∶2)純化殘余物，從而得到4-{[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-硝基煙酸乙酯和4-{[(3S，4S)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-硝基煙酸乙酯的混合物(670mg)的黃色無定形物。
制備例32 將1-芐基-5，5-二氟-4-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯(2.00g)、LiCl(1.14g)、DMSO(20mL)以及水(1mL)的混合物在130℃下加熱攪拌2小時。冷卻至室溫后，加水，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水以及飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。用MeOH-氯仿-己烷使殘余物再析出，從而得到1-芐基-3，3-二氟哌啶-4-酮(382mg)的白色固體。進(jìn)一步減壓濃縮濾液后，通過硅膠柱色譜法(正己烷∶氯仿＝60∶40至30∶70)純化殘余物，從而得到1-芐基-3，3-二氟哌啶-4-酮(540mg)的白色固體。
制備例33 使用相應(yīng)的原料，根據(jù)與實施例9相同的方法，制備下表3中所示的制備例33的化合物。
制備例34 在用冰冷卻的條件下，向LiAlH4(237mg)在THF(10mL)中所形成的懸浮液中，滴加1-芐基-3，3-二氟哌啶-4-酮肟(750mg)在THF(10mL)中所形成的溶液。10分鐘后，將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，分別滴加水(0.24mL)、15％的NaOH水溶液(0.24mL)和水(0.71mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，通過硅藻土過濾除去固體成分，并用THF、氯仿和MeOH洗滌。減壓濃縮濾液，從而得到1-芐基-3，3-二氟哌啶-4-胺(610mg)的白色固體。
制備例35 采用專利公報WO2006/087543中所述的方法，制得以下所示的制備例35的化合物。參考制備例35的制備方法，制得制備例35-1和35-2的化合物。
以下的表中所用的縮寫表示如下。
Pr制備例編號，Ex實施例編號， Structure化學(xué)結(jié)構(gòu)， Data物理化學(xué)數(shù)據(jù)， NMR1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)， NMR(CDCl3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)。
即，如果沒有特別的指出，則NMR數(shù)據(jù)是指d6-DMSO中測得的NMR數(shù)據(jù)。
MSAPI-ES或ESI-MS測定的數(shù)據(jù)。
(表3)
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表3)(續(xù))
(表4) (表4)(續(xù)) (表4)(續(xù)) (表4)(續(xù)) (表4)(續(xù)) 實施例1 向4-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(100mg)的DMF(2mL)溶液中，加入氰化鋅(II)(84.6mg)和Pd(PPh3)4(27.7mg)，在微波合成裝置中、于80℃攪拌1小時。將反應(yīng)液用DCM稀釋，過濾除去不溶物，然后減壓濃縮濾液。通過制備型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)純化所得殘余物，從而得到4-{[1-(5-氰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(59mg)的固體。
實施例2 在室溫下，向(4R)-4-氟-1-{[(3S，4S)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}-D-脯氨酰胺和(4R)-4-氟-1-{[(3S，4S)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}-D-脯氨酰胺的混合物(23mg)和TFAA(0.12mL)在二噁烷(1mL)中所形成的溶液中，滴加吡啶(0.052mL)，并將反應(yīng)液在室溫下攪拌4小時。向反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3溶液后，用氯仿和MeOH的混合溶液萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(NH硅膠，富士シリシア制造；氯仿∶MeOH＝99∶1至80∶20)純化殘余物，從而得到(2R，4R)-4-氟-1-{[(3S，4S)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈和(2R，4R)-4-氟-1-{[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈的混合物(16.6mg)的白色粉末。
實施例3 向3，3-二溴-4-{[(1S，2R)-2-甲基環(huán)己基]氨基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(123mg)的AcOH(1.23mL)溶液中，加入鋅粉末(180mg)，然后在室溫下攪拌過夜。過濾除去催化劑后，減壓濃縮濾液。將殘余物用氯仿萃取，并用水洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝100∶0至90∶10)純化殘余物，從而得到4-{[(1S，2R)-2-甲基環(huán)己基]氨基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(12mg)的白色固體。
實施例4 將N-{1-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙酰胺以及N-{1-[(3S，4S)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙酰胺(35mg)、氰乙酸(19mg)、EDCI·HCl(54mg)、HOBt(38mg)和TEA(57mg)在DMF(1mL)中所形成的溶液，在室溫下攪拌2小時。然后，向反應(yīng)液中加入水，用EtOAc萃取。將萃取后的有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝99∶1至90∶10)純化殘余物，從而得到N-{1-[(3R，4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙酰胺以及N-{1-[(3S，4S)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙酰胺的混合物(17.5mg)的白色粉末。
實施例5 將6-{4-[(5-氨基甲?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}煙酸甲酯(100mg)溶解于2M的NH3/MeOH溶液中，在封管裝置中、于90℃進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)液減壓濃縮，通過制備型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)純化，從而得到4-{[1-(5-氨基甲?；拎?2-基)哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(19mg)的固體。
實施例6 將4-{[(3S，4R)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺和4-{[(3R，4S)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺的混合物(13mg)以及6-氯噠嗪-3-甲腈(13mg)溶解于NMP(0.5mL)中，加入TEA(19mg)后，在微波輻射下、于120℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，通過硅膠柱色譜法(NH硅膠、富士シリシア社制造；氯仿∶MeOH＝97∶3至91∶9)純化，從而得到4-{[(3S，4R)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺和4-{[(3R，4S)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺的混合物(10mg)的淡黃色固體。
實施例7 將3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑5-甲酰胺(150mg)、(1S，2R)-2-甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(130mg)、以及DIPEA(181mg)溶解于NMP(1.5mL)中，在微波輻射下、于200℃攪拌2小時。冷卻至室溫之后，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝99∶1至90∶10)純化，從而得到N-(2-甲氧基乙基)-N′-{1-[(1S，2R)-2-甲基環(huán)己基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺(72mg)的油狀物，并以白色固體(52mg)的草酸鹽的形式獲得本化合物。
實施例8 在室溫下，向N-甲基-N′-{1-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺以及N-甲基-N′-{1-[(3S，4S)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺的混合物(50mg)和DIPEA(55mg)在DMF(1mL)中形成的溶液中，滴加吡咯烷-1-碳酰氯(28mg)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入水后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝98∶2至92∶8)純化殘余物，從而得到無色固體。將其用氯仿和IPE進(jìn)行再析出，從而得到N-甲基-N′-{1-[(3R，4R)-4-甲基-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺以及N-甲基-N′-{1-[(3S，4S)-4-甲基-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}乙二酰胺的混合物(25.4mg)的白色粉末。
實施例9 將1-{(3R，4R)-4-甲基-1-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-{(3S，4S)-4-甲基-1-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮的混合物(34mg)、羥胺鹽酸鹽(18mg)和醋酸鈉(35mg)在EtOH(1mL)中所形成的溶液，在80℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，減壓濃縮蒸除溶液。將殘余物溶解于水中，并用氯仿-MeOH混合溶液萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝9∶1至2∶8)純化殘余物，從而得到1-[(3R，4R)-1-{[4-(羥基亞氨基)哌啶-1-基]羰基}-4-甲基哌啶-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-[(3S，4S)-1-{[4-(羥基亞氨基)哌啶-1-基]羰基}-4-甲基哌啶-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(35mg)的白色粉末。
實施例10 在0℃下，向CDI(90mg)的DMF(2mL)溶液加入3-羥基丙腈(39mg)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入1-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-[(3S，4S)-4-甲基哌啶-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮的混合物(100mg)，在室溫下攪拌過夜后，繼續(xù)在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合液注入到水中，并用氯仿-MeOH混合溶劑萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝99∶1至90∶10)純化殘余物，從而得到(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸2-氰基乙酯以及(3S，4S)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸2-氰基乙酯的混合物(68.5mg)的白色粉末。
實施例11 在0℃下，向1-{(3R，4R)-4-甲基-1-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-{(3S，4S)-4-甲基-1-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮的混合物(40mg)的THF(1mL)溶液中，滴加1M的甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.3mL)，并將反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和NH4C1水溶液，并用氯仿-MeOH混合溶劑萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝99∶1至70∶30)純化殘余物，從而得到1-{(3R，4R)-1-[(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-甲基哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-{(3S，4S)-1-[(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)羰基]-4-甲基哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮的混合物(20.9mg)的白色粉末。
實施例12 向N-(1-環(huán)庚基-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N′-(2-甲氧基乙基)乙二酰胺(59mg)的MeOH(3mL)溶液中，加入5M的NaOH水溶液(0.1mL)，并在60℃下攪拌5小時。冷卻至室溫后，用氯仿(20mL)萃取。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝100∶0至92∶8)純化殘余物，從而得到1-環(huán)庚基-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-胺(33mg)的白色固體。
實施例13 將6-{4-[(5-氨基甲?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}煙酸甲酯(100mg)在THF(1mL)中所形成的溶液用冰冷卻，在氮氣氣氛下，加入LiAlH4(9.6mg)，并在用冰冷卻的條件下進(jìn)行攪拌。在用冰冷卻的條件下，向反應(yīng)液中依次加入水(10μL)、15％的NaOH水溶液、以及水(30μL)，并攪拌。過濾除去所析出的不溶物，并減壓濃縮濾液。通過制備型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)純化所得殘余物，從而得到4-({1-[5-羥甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(74mg)的固體。
實施例14 向4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽(100mg)在DCM(1mL)中所形成的懸浮液中，依次加入TEA(83.9μL)、2-甲?；郊纂?78.9mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(127.5mg)，并在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3水溶液，并在室溫下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)液的有機(jī)層用無水MgSO4干燥后，減壓濃縮濾液。通過制備型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)純化殘余物，從而得到4-{[1-(2-氰基芐基)哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(18mg)的固體。
實施例15 將環(huán)己基-3-甲氧基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基乙氧基)]甲基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg)和4M的HCl/EtOH溶液(624μL)的混合液，在90℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮而蒸除溶劑。將殘余物溶解于THF(1.4mL)中，并加入乙二胺(117μL)、2M的NaOH水溶液(437μL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜后，在50℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入1M的HCl使溶液的pH值為5。過濾所生成的固體，并將所得到的白色固體用EtOAc-己烷進(jìn)行再析出，從而得到1-環(huán)己基-3-甲氧基-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶(37mg)。
實施例16 在0℃下，向1-{(3R，4R)-4-甲基-1-[(5-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)羰基]哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-{(3R，4R)-4-甲基-1-[(5-{[(三異丙基甲硅烷基)氧基]甲基}-2-噻吩基)羰基]哌啶-3-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮的混合物(209mg)在THF(3mL)中所形成的溶液中，加入TBAF(125mg)的THF(0.48mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時后，加水。用氯仿-MeOH混合溶劑萃取混合物。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥后過濾，并減壓濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶MeOH＝99∶1至80∶20)純化殘余物，從而得到1-[(3R，4R)-1-{[5-(羥甲基)-2-噻吩基]羰基}-4-甲基哌啶-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮以及1-[(3S，4S)-1-{[5-(羥甲基)-2-噻吩基]羰基}-4-甲基哌啶-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮的混合物(94.2mg)的白色粉末。
采用上述的制備方法、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法、或這些方法的變化方法來制備以下表5所示的化合物。在表中示出了上述實施例中所述化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)數(shù)據(jù)、以及其制備方法。
(表5)
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
(表5)(續(xù))
在下表6中示出了實施例中所述化合物的制備方法和物理化學(xué)數(shù)據(jù)。
NMR1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ， NMR(CDCl3)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ， Data物理化學(xué)數(shù)據(jù)， Ex實施例編號， Syn制備方法(數(shù)字表示該實施例化合物是通過采用與該數(shù)字表示的實施例化合物相同的方法而制備的)。
MSAPI-ES或ESI-MS。
(表6) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) (表6)(續(xù)) 與上述的制備例和實施例相同，使用相應(yīng)的原料可以制備下表7所示的A1至A6的化合物。
(表7)
工業(yè)實用性 由于本發(fā)明化合物具有JAK3抑制作用，因此其可用作以下疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分，所述的疾病為由不利的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)引發(fā)的疾病，例如，活體移植時的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、過敏性皮炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、風(fēng)濕??；或者由異常的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)引發(fā)的疾病，例如，癌癥、白血病等。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物、其鹽、或其前藥，
[式20]
式中，
R1為-H或＝O；
R3為氨基甲?；驀f二唑基，
此處，這些基團(tuán)也可以分別被C1-C6烷基取代；
R21為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如選自以下(IA)、(IB)、(IC)以及(ID)中的基團(tuán)所示的二價基團(tuán)，
[式21]
RA為-H或C1-C6烷基；
RB為-H或C1-C6烷基；
RC為-H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；
RD為-H、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)或-C(＝O)O-(烷基)；
R22為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基、C3-C9環(huán)烷基、苯并吡喃基或芐基，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由RV構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
RV為鹵素、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、芳基、5元或6元環(huán)的含氮雜芳基、芐基、氨基甲?；?(C＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-(C＝O)-氨基甲?；?、-C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、或-(C＝O)O-(C1-C6烷基)，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由RW構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
RW為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；?、肟基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基或苯基，
此處，苯基可以被鹵素取代；
Y為N、CH或CH2；
為單鍵或雙鍵，
當(dāng)一者為單鍵時，另一者為雙鍵。
2.式(II)所示的化合物、其鹽、或其前藥，
[式22]
式中，
R1為-H或＝O；
R3為氨基甲?；驀f二唑基，
此處，這些基團(tuán)可以分別被C1-C6烷基取代；
R21為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如以下(IA)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)，
[式23]
RA為-H或C1-C6烷基；
R4為芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基、芐基、氨基甲酰基、-C(＝O)-(5或6元環(huán)的雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-C(＝O)-氨基甲酰基、-C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、或-C(＝O)O-(C1-C6烷基)，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由R41構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
R41為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；?、肟基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基或苯基，
此處，苯基可以被鹵素取代；
R5為鹵素或-O-(C1-C6烷基)；
n為1至6的整數(shù)；
Y為N、CH或CH2；
為單鍵或雙鍵，
當(dāng)一者為單鍵時，另一者為雙鍵。
3.權(quán)利要求2所述的化合物、其鹽、或其前藥，
R4為芳基、5元或6元環(huán)的含氮雜芳基或C(＝O)O-(C1-C6烷基)，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由R41構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
R41為鹵素、-CN、-CF3、-CH2OH、-CONH2、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)或-NO2。
4.權(quán)利要求3所述的化合物、其鹽、或其前藥，其中R5為鹵素。
5.權(quán)利要求4所述的化合物、其鹽、或其前藥，
R3為-CONH2或-C(＝O)NH-(C1-C6烷基)；
Y為CH；
R1為-H。
6.權(quán)利要求5所述的化合物、其鹽、或其前藥，其選自下列化合物
(1)rel-4-{[(3R，4S)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(2)rel-4-{[(3R，4S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(3)rel-(3R，4S)-4-[(5-氨基甲?；?1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-羧酸，
(4)rel-4-{[(3R，4R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(5)rel-4-{[(3R，4S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(6)rel-4-{[(3R，4S)-1-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(7)rel-4-({(3R，4S)-3-氟-1-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]吡啶-4-基}氨基)-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(8)4-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)-3，3-二氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(9)rel-6-[(3R，4S)-3-氟-4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]煙腈，
(10)4-{[(3S，4R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(11)4-{[(3 S，4R)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(12)4-{[(3R，4S)-1-(6-氰基噠嗪-3-基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(13)4-{[(3R，4S)-1-(4-氰基苯基)-3-氟哌啶-4-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
(14)rel-6-[(3R，4S)-3-氟-4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]煙腈。
7.式(III)所示的權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽、或其前藥，
[式24]
式中，
R3為氨基甲?；驀f二唑基，
此處，這些基團(tuán)可以分別被C1-C6烷基取代；
R21為-H；或者R21與R3可以通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如以下(IA)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)，
[式25]
RA為-H或C1-C6烷基；
R4為芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基、芐基、氨基甲酰基、-(C＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的雜芳基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-C(＝O)-氨基甲?；?、-C(＝O)C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、或-C(＝O)O-(C1-C6烷基)，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由R41構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
R41為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；㈦炕?、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基、或苯基，
此處，苯基可以被鹵素取代。
8.權(quán)利要求7所述的化合物、其鹽、或其前藥，其中R3表示-CONH2或-C(＝O)NH-(C1-C6烷基)。
9.權(quán)利要求8所述的化合物、其鹽、或其前藥，其中所述化合物為7-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺。
10.式(IV)所示的化合物、其鹽、或其前藥，
[式26]
式中，R1為-H或＝O；
R21與R3通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如選自以下(IB)、(IC)以及(ID)中的基團(tuán)所示的二價基團(tuán)，
[式27]
RB為-H或C1-C6烷基；
RC為-H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；
RD為-H、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)、-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)或-C(＝O)O-(烷基)；
R22為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基、C3-C9環(huán)烷基、或芐基，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由RV1構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
RV1為鹵素、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、芳基、5元或6元環(huán)的雜芳基、-(C＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(5元或6元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基)、-(C＝O)O-(C1-C6烷基)或氨基甲?；?，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由RW1構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代；
RW1為鹵素、-CN、-CF3、-OH、＝O、-NO2、氨基甲?；㈦炕?、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-CN、-(C1-C6烷基)-OH、-C(＝O)O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-CN、2-吡咯烷酮-1-基或苯基，
此處，苯基可以被鹵素取代；
X為N、CH或CH2；
為單鍵或雙鍵，
當(dāng)一者為單鍵時，另一者為雙鍵。
11.權(quán)利要求10所述的化合物、其鹽、或其前藥，
Y為CH；
R1為-H；
R21與R3通過特定的官能團(tuán)鍵合，從而形成如式(ID)基團(tuán)所示的二價基團(tuán)；
RD為-H或-C(＝O)C(＝O)NH-(C1-C6烷基)；
R22為5元至7元環(huán)的含氮雜環(huán)烷基或C3-C9環(huán)烷基，
此處，這些基團(tuán)可以分別被選自由RV1構(gòu)成的組中的1個以上的相同或不同的基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求11所述的化合物、其鹽、或其前藥，其選自下列化合物
(1)rel-(2R，4R)-4-氟-1-{[(3S，4S)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d])吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈，
(2)rel-3-[(3R，4R)-3-(3-氨基吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，
(3)rel-3-[(3R，4R)-4-甲基-3-(3-氧代-3，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，
(4)rel-N-{1-[(3R，4R)-1-(氰基乙?；?-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(環(huán)丙基甲基)乙二酰胺，
(5)rel-6-[(3R，4R)-3-(3-氨基吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)-4-甲基哌啶-1-基]噠嗪-3-甲腈，
(6)rel-N-{1-[(3R，4R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-3-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(環(huán)丙基甲基)乙二酰胺，
(7)rel-N-(1-{[(3R，4R)-1-[(氰基甲基)(甲基)氨基甲?；鵠-4-甲基哌啶-3-基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N′-異丙基乙二酰胺，以及
(8)rel-N-(1-{(3R，4R)-1-[(氰基甲基)(甲基)氨基甲?；鵠-4-甲基哌啶-3-基}-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N′-(環(huán)丙基甲基)乙二酰胺。
13.權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物，其用作藥物。
14.權(quán)利要求1至12的化合物，所述化合物用于治療和/或預(yù)防人或動物的器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病。
15.一種藥物，含有權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物作為有效成分。
16.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物作為有效成分，并含有可藥用的載體或賦形劑。
17.一種Janus激酶3(Jak3)抑制劑，其由權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物構(gòu)成。
18.一種用于治療和/或預(yù)防器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的方法，所述方法為將有效量的權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物施用于人或動物。
19.權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物用于治療和/或預(yù)防人或動物的器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病的用途。
20.一種產(chǎn)品，其包含藥物組合物以及關(guān)于該藥物組合物的書面說明，其中所述藥物組合物含有權(quán)利要求1至12中任意一項所述的化合物，所述書面說明中記載下列內(nèi)容化合物(I)可以用于或者應(yīng)該用于治療和/或預(yù)防器官移植、自身免疫性疾病、哮喘、過敏癥、腫瘤、骨髓腫瘤或白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種化合物，該化合物具有優(yōu)異的JAK3抑制作用，并可用作多種免疫性疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分，所述多種免疫性疾病包括自身免疫性疾病、炎癥性疾病和過敏性疾病。本發(fā)明人對新型稠合雜環(huán)衍生物進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的稠合吡啶化合物具有優(yōu)異的JAK3抑制作用，從而完成本發(fā)明。換言之，可以證實，本發(fā)明化合物對JAK3具有抑制活性，因此其可用作以下疾病的治療劑或預(yù)防劑的有效成分，所述的疾病為由不利的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引發(fā)的疾病，例如活體移植中的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、過敏性皮炎、風(fēng)濕病、銀屑病、動脈粥樣硬化；或者由異常的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)所引發(fā)的疾病，例如癌癥、白血病等。
文檔編號C07D471/00GK101578285SQ20088000206
公開日2009年11月11日 申請日期2008年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月12日
發(fā)明者白神升平, 井上隆幸, 向吉耕一朗, 中島豐, 臼田裕之, 濱口壽雄, 東康之, 畑中惠子 申請人:安斯泰來制藥株式會社