專(zhuān)利名稱(chēng)：：苯并喹唑啉衍生物的制作方法苯并奮唑啉衍生物本發(fā)明涉及雙環(huán)化合物，特別涉及2-苯并喹唑啉衍生物及其藥學(xué)應(yīng)用。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽其中-R表示具有兩個(gè)稠合環(huán)的基團(tuán)-A-B，其中A是任選被取代的雜芳基或芳基，并且B是飽和或不飽和的4、5、6或7元環(huán)，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；R上的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氧代、氰基、鹵素或進(jìn)一步任選地被取代的C廣C6烷基、CrC6鏈烯基、C廣C6烷lL^和進(jìn)一步任選的取代基選自M、卣素、d-Q烷基、C廣C6鏈烯基、d-C6烷氧基和氨基。獨(dú)立地、共同地或在任何組合或亞組合中優(yōu)選下列含義(i)A是苯基(ii)A是苯基并且B稠合于苯基的3位和4位；(iii)B是5元環(huán)；(iv)B是6元環(huán)；5(v)B是飽和的(高度優(yōu)選)；(vi)B是不飽和的；(vii)B含有一個(gè)雜原子；(viii)B含有兩個(gè)雜原子；(ix)B含有氧；(x)B含有兩個(gè)氧，每個(gè)氧均直^^合于雜芳環(huán)或芳環(huán)；或(xi)B是飽和的并不含有雜原子；或(xii)B是飽和的并含有一個(gè)雜原子。為避免疑問(wèn)，上iiA以下所列術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中具有以下含義當(dāng)涉及有機(jī)基團(tuán)或化合物時(shí)術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"意指可以是支鏈或非支鏈的具有最多7個(gè)(包括7個(gè))碳原子的化合物或基團(tuán)。低級(jí)烷基可以是支鏈的、非支鏈的或環(huán)狀的，并含有1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。低級(jí)烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。低級(jí)烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的并含有1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。低級(jí)烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級(jí)烷氧基包括環(huán)烷氧基和環(huán)烷基-低級(jí)烷氧基。低級(jí)烯、鏈烯基或鏈烯基lL&是支鏈的或非支鏈的并含有2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳碳雙鍵。低級(jí)烯、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈烯基lL^表示例如乙烯基、丙-l-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯M其氧基等同物。低級(jí)炔或炔基是支鏈的或非支鏈的并含有2至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳碳三鍵。低級(jí)炔或低級(jí)炔基或低級(jí)炔基IL^表示例如乙炔基或丙炔基。在本申請(qǐng)中，包含氧的取代基例如烷氧基、鏈烯基氧基、炔基氧基、羰基等包括其含硫類(lèi)似物，如烷硫基、烷基-硫基烷基(alkyl-thioalkyl)、鏈6烯J^基、鏈烯基-硫基烷基(alkenyl-thioalkyl)、炔基疏基、硫代羰基、砜、亞砜等。卣素表示氯、氟、溴或碘。芳基表示碳環(huán)芳基或聯(lián)芳基。碳環(huán)芳基是含有6至18個(gè)環(huán)原子的芳族環(huán)狀烴。其可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，例如萘基、苯基，或,皮一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基單、二或三取代的苯基。雜環(huán)芳基或雜芳基是含有5至18個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或雙環(huán)烴，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、N或S的雜原子。優(yōu)選有一個(gè)或兩個(gè)雜原子。雜環(huán)芳^示例如吡咬基、丐1哚基、會(huì)喔啉基、會(huì)啉基、異會(huì)啉基、苯并漆吩基、苯并吹喃基、苯并吡喃基、苯并塞喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、嘌唑基、異哺哇基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、瘞吩基、喁二唑基、苯并咪喳基。雜環(huán)芳基還包括這些被取代的基團(tuán)。飽和或不飽和的4、5、6或7元環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(經(jīng)由式I中環(huán)A的兩個(gè)相鄰原子^^合，這兩個(gè)原子是環(huán)A和B共有的)。環(huán)烷M示含有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀烴，優(yōu)選3至6個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基表示例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基可任選被取代。雜環(huán)烷基表示飽和或不飽和的單、二或三環(huán)烴，其^^有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)至三個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子。優(yōu)選地，其^^有3至7個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基還意指包括橋雜環(huán)烷基，如3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1辛-8->S^0在環(huán)B中"飽和，，意思是至少未參與A和B間稠^^鍵(即環(huán)A和環(huán)B共有的環(huán)原子間的鍵，其可以是不飽和鍵或飽和鍵)的原子由單鍵彼此鍵合。優(yōu)選地，-A-B(即R)是如上述或下述的二稠環(huán)基團(tuán)，不包括未取代的苯并噻唑基和未取代的苯并[b瘞吩-2-基，但可包括取代的苯并噻唑基或取代的苯并[b噻吩-2-基、尤其d-C7烷氧基-苯并噻唑基，如6-甲氧基-苯并瘼峻-2-基。更優(yōu)選地，-A-B選自二氫苯并二P惡烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和二氫苯并呋喃基，或選自苯并二嗜烯基、茚滿(mǎn)基、未取代的或d-C7烷基取代的2H-苯并[l，4r惡溱基、未取代的或最多被C廣C7烷基取代4次的5，6，7，8-四氬萘基和C廣C/烷氧基取代的苯并噻喳基，更優(yōu)選自2，3-二氫-苯并[1，4二嚅烯-6-基、苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基和2,3-二氫-苯并呋喃-6-基，或選自苯并[l，4二w惡烯-6-基、苯并呋喃-5-基、茚滿(mǎn)-5-基、4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4r惡溱-7-基、4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4哺溱-6-基、5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基和6-甲氧基-苯并噻唑-2-基。優(yōu)選地，"稠合的"意思是環(huán)系共享兩個(gè)環(huán)原子和(飽和的或不飽和的)可藥用鹽包括與常規(guī)酸的酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機(jī)酸，例如脂肪族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、富馬酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、雙羥萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對(duì)氨基苯磺酸或環(huán)己氨磺酸；還包括氨基酸，如精氨酸和賴(lài)氨酸。對(duì)具有酸性基團(tuán)(例如游離羧基)的本發(fā)明化合物而言，可藥用鹽還表示金屬鹽或銨鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺形成的銨鹽。包含游離羥基的本發(fā)明物質(zhì)還可以以可藥用的、生理學(xué)可裂解的酯的形式存在，并且其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些可藥用酯類(lèi)優(yōu)選是前藥酯衍生物，其在生理?xiàng)l件下經(jīng)溶劑解或裂解可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明相應(yīng)的包含游離羥基的物質(zhì)。合適的可藥用前藥酯類(lèi)是衍生自羧酸、碳酸單酯或氨基甲酸的酯，有利地，酯衍生自任選被取代的低級(jí)鏈烷酸或芳基羧酸。優(yōu)選的式(I)化合物是(2，3-二氫-苯并[1,4二喁烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜曱酮；苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮；(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-曱酮。本發(fā)明還涉及選自以下的式I化合物，其名稱(chēng)為苯并[l，4二^烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮；茚滿(mǎn)-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮；(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮；哺、溱-7-基)-甲酮；苯并呋喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#~2-基-甲酮；-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮；或其各自的可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了包含式(I)化合物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的式(I)化合物?，F(xiàn)在已充分確定了采用甲狀旁腺激素(PTH)及其類(lèi)似物和片段對(duì)患者的受控治療能夠在骨形成中產(chǎn)生顯著的合成作用。因此促進(jìn)PTH釋放的化合物，如本發(fā)明化合物，可以用于預(yù)防或治療骨病癥，所述骨病癥與鈣耗竭或重吸收增加相關(guān)或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的。因此在第四方面，本發(fā)明包括預(yù)防或治療骨病癥的方法，所述骨病癥與釣耗竭或重吸收增加相關(guān)或所述骨疾病中刺激骨形成和骨內(nèi)鉤固定是有利的，在所述方法中對(duì)需要這種治療的患者施用有效量的如以上定義的式(I)化合物或其可藥用和可裂解的酯或其酸加成鹽。在第五方面，本發(fā)明提供了用于制備游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，包括氧化式IIa化合物的步驟可以^^用任何標(biāo)準(zhǔn)的氧化方法，例如在適宜反應(yīng)條件下的瓊斯試劑。如圖所示，通過(guò)將式II化合物與適宜的有機(jī)金屬試劑例如格氏試劑在無(wú)水條件下反應(yīng)常規(guī)地制備式IIa化合物式II化合物可以通過(guò)任何合適的路線(xiàn)制備，例如如下路線(xiàn):10<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>式IV的苯胺可以通過(guò)任何常^W線(xiàn)制備，例如描述于WO2002102782的如下路線(xiàn):<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>其它起始原料商購(gòu)可得、能夠用本領(lǐng)域已知的方法合成和/或能通過(guò)實(shí)施例描述的方法或類(lèi)似方法制備。游離形式的式(I)化合物可以用常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。本發(fā)明化合物能夠用常規(guī)方式從反應(yīng)混合物中回收并純化。異構(gòu)體如對(duì)映異構(gòu)體可以用常規(guī)方式獲得，例如通過(guò)分步結(jié)晶或從相應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)取代的原料例如旋光活性起始原料進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成來(lái)獲得。在第六方面，本發(fā)明包括式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療骨病癥的藥物中的應(yīng)用，所述骨病癥與釣耗竭或重吸收增加相關(guān)或其中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的。在第七方面，本發(fā)明提供了用于同時(shí)、分別或依次治療的包含治療有效量的如上所述化合物和第二種藥物物質(zhì)的組合，所述第二藥物物質(zhì)選自鈣、降鈣素或其類(lèi)似物或衍生物、甾類(lèi)激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、維生素D或其類(lèi)似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。本發(fā)明的物質(zhì)可以通過(guò)如下描述的方法制備，其為非限制性的實(shí)施例分析型HPLC條件如下儀器與設(shè)置Agilent110系統(tǒng)，具有G1311A四元泵(0.8ml死體積)，G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器(lpl注射體積)，G1316A柱溫箱(35。C)，G1315A二極管陣列檢測(cè)器(通過(guò)210nm-250nm波長(zhǎng)的UV吸收檢測(cè))，具有APC電離的G1946A質(zhì)it^義。色i普柱WatersSymmetryC8，50x2.1mm,3.5平均粒徑。流速1.0ml/分鐘。線(xiàn)性梯度2.0分鐘內(nèi)由含5%B的A至含95%B的A。A:含5。/o乙腈和0.1V。TFA的水；B:含0.1。/。TFA的乙腈。實(shí)施例1:(2，3-二氫-苯并[1，4二哺烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)唑#~2-基卜曱酮12將126(0.33mmol)2.6M瓊斯試劑逐滴加入到130mg(0.28mmol)(2，3-二氫-苯并[1，4]二哺烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲醇的5ml丙酮溶液中。使混合物避光并在室溫下攪拌15分鐘后完成反應(yīng)。經(jīng)真空(i.V.)濃縮后，殘余物在乙酸乙酯和7jC/碳酸氫鈉溶液間進(jìn)行分配。有才M目經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物，經(jīng)色譜(己烷/乙酸乙酯)純化。產(chǎn)物以淺黃色固體形式獲得。'H-NMR(400MHz，CDC13):8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.73(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.42(d，2H)，6.93(d，1H)，4.79(d，2H)，4.31-4.35(m，2H)，4.26-4.30(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS:465(M+1)+原料的制備A)4_(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑參2-甲酸乙酯將7ml水和1.4g(6.8mmol)乙醛酸乙酯(50。/。甲苯中)加入2g(6.8mmol)(2-tJ^5-炔丙基氧基-苯基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮和1.6g乙酸銨的混合物中。在空氣存在下劇烈攪拌3天，用水和CH;rCl2萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色鐠(己烷/乙酸乙酉旨)純化，得到4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#>2-甲酸乙酯。^-NMR(300MHz,CDC13):8.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，2H),4.79(d,2H)，4.60(q，2H)，3.04(七重峰，1H),2.61(t，1H),1.50(t，3H)，1.34(d，6H)MS:375(M+1)+B)[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-]甲醇用7jC/冰浴冷卻1.0g(2.67mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯的20mlTHF溶液并用1.6ml1M氬化鋁鋰溶液對(duì)其進(jìn)行處理。在加成完成后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨/乙酸乙酯溶液中以終止反應(yīng)。萃取并真空濃縮得到黃色油狀的產(chǎn)物。該粗品直接應(yīng)用于下列氧化步驟中。C)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-會(huì)唑#^2-甲醛在室溫下，用l，l當(dāng)量的Dess-Martin試劑氧化3.9g(11.7mmol)步驟A所制備的醇的40ml二氯曱烷溶液。攪拌3小時(shí)后將混合物過(guò)濾。在乙酸乙酯、水和硫代硫酸鈉溶液間分配，在濃縮有機(jī)相后得到粗制的醛。通過(guò)從乙酸乙酯/己烷混合液中重結(jié)晶來(lái)純化，得到黃褐色固體。^畫(huà)NMR(400MHz,CDC13):10.29(s，1H)，8.25(d,1H)，7.82(d，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.45(d，2H)，4.80(d,2H)，3.04(七重峰，1H),2.62(t，1H)，1.33(d，6H)D)(2，3-二氫-苯并[1，4]二喝烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲醇用43mg(2.0mmol)6-溴-l，4-苯并二喝烷的2mlTHF溶液處理48mg(2.0mmo1)4^的2mlTHF混懸液。將反應(yīng)混合物在60。C再攪拌20分鐘，冷卻至室溫，然后將其加入至495mg(1.5mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#"2_甲醛的冷溶液(5。C)(在6mlTHF中)中。加成完成后在室溫下繼續(xù)攪拌一小時(shí)。將該混合物傾入20ml飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取。粗品經(jīng)硅膠色鐠(二氯甲烷/甲醇)純化，得到淺黃色固體狀的醇。iH畫(huà)NMR(400MHz,CDC13):8.02(d,1H)，7.73(d，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.41(d，2H)，7.06-7.11(m,2H)，6.81(d，1H)，5.94(d，1H),5.15(d,1H)，4.73(d，2H),4.21(s，4H)，3.03(七重峰,1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。MS:467(M+l)+下列實(shí)施例的化合物用適宜的原料經(jīng)類(lèi)似方式制備實(shí)施例2:苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-基-甲酮'H畫(huà)NMR(400MHz，CDCI3):8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.76(dd，1H)，7.65-7.69(m，3H)，7.42(d，2H)，6.87(d，1H)，6.06(s,2H),4.79(d，2H),3.02(七重峰，1H)，2.62(t，lH),1.32(d，6H)。MS:451(M+l)+實(shí)施例3:(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#-2-基1-甲酮15'H畫(huà)NMR(400MHz,CDC13):8.17(d，1H)，8.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83(d，2H),7.63-7.69(m，2H)，7.42(d，2H)，6.81(d,1H)，4.79(d，2H)，4.67(t，2H)，3.26(t，2H)，3.02(七重峰，1H),2.62(brt,1H)，1.32(d,6H)。MS:449(M+l)+實(shí)施例4:苯并[l，4]二P惡烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮'H-NMR(400MHz,CDC13):8.15-8.19(m，1H)，7.82(td，2H)，7.64-7.73(m，3H)，7.49(d,1H)，7.43(d，2H)，6.68(d，1H)，5.90(m，2H)，4.79(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.33(d,6H)。MS:463(M+1)+格氏反應(yīng)中使用的6-溴-苯并[l，4]二P惡烯依照文獻(xiàn)的方法(C.Kashima，A.Tomolake，J.Org.Chem.1987,52，5616)制備。實(shí)施例5:茚滿(mǎn)-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮'H-NMR(400MHz,CDC13):8.18(d,1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，1H),4.79(d，2H)，2.92-3.07(m，5H)，2.62(t，1H)，2.12(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。MS:447(M+l)+實(shí)施例6:(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-基-甲酮'H誦NMR(400MHz,CDC13):8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.68(td，2H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42(d，2H)，7.29(d，1H)，4.79(d,2H)，4.63(t，2H)，3.28(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS:449(M+l)+實(shí)施例7:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(4-甲基-3，4-二氬-211-苯并[1，4惡溱-7-基)-甲酮17'H-NMR(400MHz,CDC13):8,16(d，1H)，7.83(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.58(d，1H)，7.41(d，2H),6.63(d，1H)，4.78(d，2H)，4.24(brt，2H)，3.42(brt，2H)，3.01(m，4H)，2.61(t，lH)，1.32(d，6H)。MS:478(M+l)+實(shí)施例8:苯并呋喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮里H畫(huà)醒R(400MHz,CDC13):8.44(s，1H)，8.18(t，2H),7.85(d，2H)，7.65-7.72(m,3H)，7.58(d，1H)，7.42(d，2H)，6.84(brs，1H)，4.80(d，2H)，4.24(brt，2H)，3.02(m，1H)，2.62(t，lH),1.32(d，6H)。MS:447(M+l)+實(shí)施例9:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(5，5，8，8-四甲基國(guó)5，6，7，8-四氫-萘畫(huà)2-基)畫(huà)甲酮18'H畫(huà)NMR(400MHz,CDC13):8.16-8.21(m，2H)，7.81-7.87(m，3H)，7.64-7.70(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，4.80(d,2H)，3.02(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.71(s，4H),1.32(d,6H)，1.30(s.6H)，1.29(s,6H)，MS:517(M+l)+實(shí)施例10:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4F惡t6-基)-曱酮'H-NMR(400MHz,CDC13):8.17(d,1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.41(d，2H)，7.35-7.41(m，1H)，6.77(d，1H)，4.79(d，2H),4.37(t，2H)，3.28(t，2H)，3,02(七重峰，1H)，2.94(s，3H)，2.61(brt，1H)，1.32(d，6H)。MS:478(M+l)+實(shí)施例11:[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基l-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮OMe在氬氣氛下，將400mg(1.64mmol)2-溴-6-甲IU^苯并噻唑的2ml10。/o二嚅烷/THF溶液冷卻至-75。C，并用1.6ml(1.76mmol)s-BuLiLiCl復(fù)合物(1.1M在THF中；Chemetall，F(xiàn)rankfurt)溶液處理。在低溫下攪拌所得混合物幾分鐘后，在-75。C逐滴加入350mg(1.06mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基|^-奮唑啉-2-曱醛(參見(jiàn)實(shí)施例1C)的5mlTHF溶液。在相同溫度下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配，隨后經(jīng)色譜純化(己烷/乙酸乙酯)直接得到酮產(chǎn)物。，H-NMR(400MHz,CDC13):8.30(d,1H)，8.17(d，1H)，7.90(d,2H)，7.68-7.74(m,2H),7.47(d，2H)，7.42(d，1H)，7.18(dd，1H)，4.81(d，2H)，3，93(s，3H)，3.05(七重峰，lH)，2.63(t，lH),1.35(d,6H)。MS:494(M+l)+原料2-溴-6-曱氧基-苯并噻唑通過(guò)使用商購(gòu)可得的2-氨基-6-甲|^-苯并噻唑依照文獻(xiàn)方法(N.Suzuki等人，ChemistryExpress1992，7，717)經(jīng)PEG-輔助的Sandmeyer反應(yīng)來(lái)制備。實(shí)施例12:3-4-(4畫(huà)異丙基-苯基)畫(huà)6畫(huà)炔丙基氧基-奮唑水2-羰基國(guó)藥-9-酮A.2-溴-芴-9-酮的合成o用1.5ml(1.2mmol)四丁基氬氧化銨(0.8M甲醇溶液)處理15.0g(61.220mmol)2-溴-芴的65ml嘧啶溶液。向混合液通氣泡60小時(shí)。將形成的黃色固體溶于乙酸乙酯并用水萃取。從乙醇中重結(jié)晶得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。iH畫(huà)NMR(400MHz，CDC13):7.76(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.39(brd，1H)，7.30-7.35(m，1H)。B.2-溴畫(huà)9畫(huà)三甲J^氧基-9H-芴-9-甲腈將步驟A所得酮(2.59g;10.0mmol)溶解于15ml乙腈中并用催化量(185mg;2.0mmol)的氟化銫處理。在氬氣氛下逐滴加入2.0ml三甲&^烷基氰(15.0mmol)的5ml乙腈溶液。形成了黃色溶液并慢慢變成褐色。薄層色i普顯示加成完成后，將該混合物在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配，用鹽水洗滌并真空濃縮。所得褐色固體未經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。'H-醒R(400MHz，CDC13):7.85(s，1H)，7.72(d，1H)，7.61(t，2H)，7.45-7.53(m,2H)，7.41(t，1H)，-0.14(s，9H)。C.3-{羥基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲基}-9-三甲基硅氧基-9H-芴-9-甲腈將步驟B制備的溴化物(358mg;1.00mmol)溶解于3mlTHF中，冷卻至-15。C并用0.91ml(1.00mmol)異丙基氯化鎂溶液(Chemetall;1.1MTHF溶液)處理。繼續(xù)攪拌過(guò)夜同時(shí)升溫至室溫。重新冷卻至-80。C，立即加入317mg(1.00mmol)4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-壹唑啉-2-甲醛(步驟1C)的3mlTHF溶液。加成完成后幾分鐘內(nèi)形成所需的仲醇。將混合物傾入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并真空濃縮。經(jīng)快速色i普(乙酸乙酯/己烷)純化得到粘性的黃色固體狀產(chǎn)物。D.3-{羥基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-曱基+芴-9-酮將上述步驟C的產(chǎn)物(115mg;0.189mmol)溶解于5mlTHF中并用吸附于珪膠上(1.5mmo!/g)的250mg(0.38mmol)四丁基氟化銨處理。攪拌2小時(shí)后反應(yīng)完成。過(guò)濾混合物，濾液溶于水/乙酸乙酯混合液。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(己烷/乙酸乙酯)得到黃色固體狀的產(chǎn)物。'H畫(huà)匪R(400MHz,CDC13):8.04(d，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.62(s，1H)，7.59(d,2H)，7.48(d，2H)，7.45(d,1H),7.41(d，2H)，7.22-7.28(m，1H被CHCl3信號(hào)交蓋)，6.04(d，1H),5.39(d，1H)，4.74(brs，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56-2.59(m，1H)，1.33(d，6H)。MS:511(M+l)+E.3-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-奮唑啉-2-羰基-藥-9-酮如實(shí)施例l所描述，用瓊斯試劑氧化在步驟D中制備的醇，得到實(shí)施例12的標(biāo)題化合物。<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>'H畫(huà)NMR(400MHz,CDC13):8.44(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H),7.85(d，2H)，7.61-7.75(m，4H)，7.65(d，1H)，7.56(t，1H)，7.43(d，2H)，7.39(t,1H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H),2.63(t，lH)，1.32(d,6H)。MS:509(M+l)+實(shí)施例12:由細(xì)胞外鈣刺激的細(xì)胞內(nèi)鉀瞬變的抑制在如下詳細(xì)描述的試驗(yàn)系統(tǒng)中，得到下列范圍的ICso值:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>以游離或可藥用酸加成鹽形式的如上定義的本發(fā)明的物質(zhì)、例如具有式(I)的那些、特別是所列舉的那些顯示了藥理學(xué)活性，并可用作藥物(例如用于治療中)來(lái)治療下文所述的疾病和病癥。細(xì)胞內(nèi)游離鉀的檢測(cè)確定PcaR上的拮抗作用的方法在于測(cè)定由細(xì)胞外鈣刺激的細(xì)胞內(nèi)鉤瞬變的抑制。將人PcaR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CCL39成纖維細(xì)胞以40，000細(xì)胞/孔接種于96-孔Viewplate內(nèi)并孵育24小時(shí)。然后除去培養(yǎng)基并用含有2Fluo-3AM(MolecularProbes,萊頓，荷蘭)的新鮮培養(yǎng)基替代。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞在37。C、5。/。C02下孵育1小時(shí)。然后，用mHBS清洗板兩次并用含有受試化合物的100plmHBS重新填充各孔。在室溫下繼續(xù)孵育15分鐘。為記錄細(xì)胞內(nèi)游離釣的改變，將板轉(zhuǎn)移至熒光成像讀板儀(MolecularDevices,Sunnyvale,CA，USA)。記錄由5次測(cè)量每次0.4秒(488nm激光^0所得基線(xiàn)。然后用鈣(最終2.5mM)刺激細(xì)胞，并經(jīng)3分鐘的時(shí)期記錄熒光變化。當(dāng)在如上試驗(yàn)中測(cè)定時(shí)，本發(fā)明物質(zhì)的ICso范圍通常為約1000nM低至約lnM或更少、優(yōu)選在0.2至1011]\1的范圍。現(xiàn)在已充分確定的是用曱狀旁腺激素(PTH)及其類(lèi)似物和片段對(duì)患者進(jìn)行受控治療能夠在骨形成中產(chǎn)生顯著的合成作用。因此促進(jìn)PTH釋放的化合物如本發(fā)明物質(zhì)可以用于預(yù)防或治療骨病癥，所述骨病癥與釣耗竭或重吸收增加相關(guān)，或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的。因此在另一方面本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療骨病癥的方法，所述骨病癥與鈣耗竭或重吸收增加相關(guān)，或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的，在所述方法中對(duì)需要這種治療的患者施用有效量的本發(fā)明物質(zhì)。在另一方面本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療骨病癥的藥物組合物，所述骨病癥與鈞耗竭或重吸收增加相關(guān)，或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鉤固定是有利的，所述藥物組合物包含本發(fā)明物質(zhì)與可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。因此，本發(fā)明物質(zhì)用于預(yù)防或治療所有骨病癥，所述所有骨病癥與鉀耗竭或重吸收增加相關(guān)，或在所述所有骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鉀固定是有利的，例如各種起源的骨質(zhì)疏松癥(例如青少年的、絕經(jīng)的、絕經(jīng)后的、創(chuàng)傷后的、由老年或由皮質(zhì)類(lèi)固醇治療或不活動(dòng)引起的)、骨折、骨病，包括與骨骼去礦質(zhì)化、骨軟化、牙周骨質(zhì)丟失、或因關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎引起的骨丟失相關(guān)的急性和'隄性狀態(tài)，或用于治療甲狀旁腺功能減退。24其它可以預(yù)防和治療的疾病和紊亂包括例如癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷如在心臟停搏或新生兒窘迫(neonataldistress)中、癩癇、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病、癡呆、肌緊張、抑郁、焦慮、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、精神分裂癥、抗精神病藥惡性綜合征、充血性心力衰竭；高血壓；運(yùn)動(dòng)性腸紊亂如腹瀉以及痙攣性結(jié)腸和皮膚病學(xué)紊亂，例如在組織愈合中，例如燒傷、潰瘍和創(chuàng)傷。本發(fā)明物質(zhì)尤其用于預(yù)防和治療各種起源的骨質(zhì)疏爭(zhēng)>癥。對(duì)上述所有應(yīng)用而言，指示的日劑量為約0.03至約300mg、優(yōu)選0.03至30、更優(yōu)選0.1至10mg的本發(fā)明化合物。本發(fā)明物質(zhì)可以一天兩次或最多一周兩次施用。本發(fā)明物質(zhì)可以以游離形式或以可藥用鹽形式施用。所述鹽可以經(jīng)常規(guī)方式制備，并顯示與游離化合物同級(jí)的活性。本發(fā)明還提供了包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明物質(zhì)與可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。所述組合物可以經(jīng)常規(guī)方式配制。本發(fā)明物質(zhì)可以通過(guò)任何常規(guī)途徑施用，例如經(jīng)胃腸外，例如以可注射的溶液、微乳或混懸液形式，經(jīng)腸內(nèi)，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式，或以透皮、經(jīng)鼻或栓劑形式施用。依照本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明物質(zhì)可以作為附加物或輔助劑用于其他療法，例如使用骨再吸收抑制劑的療法，例如在骨質(zhì)疏松癥治療中，尤其是采用以下物質(zhì)的療法鈣，降鉤素或其類(lèi)似物或衍生物例如鮭魚(yú)、鰻魚(yú)或人降釣素，甾體激素例如雌激素、部分雌激素拮抗劑或雌激素-孕激素組合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、FC1271、替勃龍(Livia1⑧)，RANKL抗體例如地舒單抗、組織蛋白酶K抑制劑，維生素D或其類(lèi)似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(1畫(huà)84)、PTH(l-34)、PTH(l-36)、PTH(l-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893。當(dāng)本發(fā)明物質(zhì)聯(lián)合施用時(shí)，例如作為骨再吸收抑制療法的輔助劑時(shí)，共同施用抑制劑的劑量當(dāng)然根據(jù)所用抑制劑藥物的類(lèi)型(例如其是甾體還25是降鉤素)、待治療的情況、是治療性還是預(yù)防性治療、方案等而變化。按照上文所述，本發(fā)明進(jìn)一步提供了a)用作藥物的本發(fā)明物質(zhì)或其可藥用鹽；b)在需要所述治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上述紊亂和疾病的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明物質(zhì)或其可藥用鹽；c)用于制備藥物組合物、例如用于上述b)的方法中的本發(fā)明物質(zhì)或其可藥用鹽。依照本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明物質(zhì)可以作為附加物或輔助劑用于其他療法，例如使用骨再吸收抑制劑的療法，例如在骨質(zhì)疏松癥治療中，尤其是采用以下物質(zhì)的療法鈣，降鉤素或其類(lèi)似物或^f生物例如鮭魚(yú)、鰻魚(yú)或人降鉀素，笛體激素例如雌激素、部分雌激素拮抗劑或雌激素-孕激素組合，SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龍(Livia條)，維生素D或其類(lèi)似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(l-84)、PTH(l-34)、PTH(1畫(huà)36)、PTH(l-38)、PTH(1畫(huà)31)冊(cè)2或PTS893。當(dāng)本發(fā)明物質(zhì)聯(lián)合施用時(shí)，例如作為骨再吸收抑制療法的輔助劑時(shí)，共同施用抑制劑的劑量當(dāng)然根據(jù)所用抑制劑藥物的類(lèi)型(例如其是甾體還是降鉤素)、待治療的情況、是治療性還是預(yù)防性治療、方案等而變化。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中-R表示具有兩個(gè)稠合環(huán)的基團(tuán)-A-B，其中A是任選被取代的雜芳基或芳基，并且B是飽和或不飽和的4、5、6或7元環(huán)，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；R上的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氧代、氰基、鹵素或進(jìn)一步任選地被取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、氨基；進(jìn)一步任選的取代基選自氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、氨基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中A是苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是5元環(huán)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中A是苯基并且B稠合于苯基的3位和4位。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中B含有兩個(gè)氧，每個(gè)氧均直^^合于雜芳環(huán)或芳環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中R選自二氫苯并二嗜、烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基和二氫苯并呋喃基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中R選自苯并二喵烯基、茚滿(mǎn)基、未取代的或C,-CV烷基-取代的2H-苯并[l，4r惡溱基、未取代的或最多被C廣C7烷基取代4次的5，6，7，8-四氫萘基和C廣C7烷IU&取代的苯并噻唑基。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，選自(2，3-二氫-苯并[1，4]二^惡烯-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮；苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑#^2-基]-甲酮；(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-甲酮。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自苯并l，4I二嚅烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基卜甲酮；茚滿(mǎn)-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基)-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮；[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基1-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]喝溱-7-基)-甲酮；苯并呋喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑本2-基-甲酮；[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(5，5，8，8-四曱基-5，6，7，8畫(huà)四氫-萘-2-基)-甲酮；[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基H4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l，4嚅漆-6-基)-甲酮；和[4-(4-異丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮；或其各自的可藥用鹽。.包含式(i)化合物和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。10.用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放的如權(quán)利要求i所示的式(i)化合物或其可藥用鹽。11.用于預(yù)防或治療骨病癥的方法，所述骨病癥與鈣耗竭或重吸收增加相關(guān)，或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的，在所述方法中對(duì)需要這種治療的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用的和可裂解的酯、或其酸加成鹽。12.用于制備游離或鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，包括使用合適的氧化劑氧化式IIa化合物的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>13.式(I)化合物在制備用于預(yù)防或治療骨病癥的藥物中的應(yīng)用，所述骨病癥與鉀耗竭或重吸收增加相關(guān)，或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的。14.用于同時(shí)、分別或依次治療的包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的化合物和第二種藥物物質(zhì)的組合，所述第二種藥物物質(zhì)選自鈣、降鉤素或其類(lèi)似物或衍生物、笛類(lèi)激素、部分雌激素激動(dòng)劑或雌激素-孕激素組合、SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、RANKL抗體、組織蛋白酶K抑制劑、維生素D或其類(lèi)似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。全文摘要式(I)化合物或其可藥用鹽其中-R表示具有兩個(gè)稠合環(huán)的基團(tuán)-A-B，其中A是任選被取代的雜芳基或芳基，并且B是飽和或不飽和的4、5、6或7元環(huán)，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；R上的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氧代、氰基、鹵素或進(jìn)一步任選地被取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆鏈烯基、C₁-C₆烷氧基、氨基；進(jìn)一步任選的取代基選自氰基、鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鏈烯基、C₁-C₆烷氧基、氨基；用于促進(jìn)甲狀旁腺激素釋放；用于預(yù)防或治療骨病癥，所述骨病癥與鈣耗竭或重吸收增加相關(guān)或在所述骨病癥中刺激骨形成和骨內(nèi)鈣固定是有利的。文檔編號(hào)C07D405/06GK101578280SQ200880001850公開(kāi)日2009年11月11日申請(qǐng)日期2008年1月21日優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日發(fā)明者L·維德勒申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司