專利名稱：：用作激酶抑制劑的氨基嘧啶類化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學上可接受的組合物，使用所述化合物和組合物治療不同障礙的方法，以及制備所述化合物的方法。
背景技術：
：Aurora蛋白是三種相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶(稱為Aurora-A、-B和-C)的家族，它們對于通過細胞周期的分裂期的進程是必需的。特別地，Aurora-A在中心體成熟和分離、有絲分裂紡錘體的形成和染色體的可靠分離中發(fā)揮決定性作用。Aurora-B是一種染色體信使蛋白，其在調(diào)節(jié)赤道板上的染色體的比對、紡錘體組裝檢測點和胞質(zhì)分裂的修正完成中發(fā)揮中心性作用。已在一系列人類癌癥中觀察到Aurora-A、-B或-C的過表達，所述癌癥包括結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌和侵襲性導管腺癌。許多研究已證實，Aurora-A或-B在人類癌細胞中的缺失或被siRNA、顯性負相抗體或中和抗體的抑制中斷了通過具有4NDNA的細胞的蓄積的有絲分裂的進展，并且在某些情況下接著會核內(nèi)復制和細l包死亡。Aurora激酶是有吸引力的靶，因為它們與眾多人類癌癥以及它們在這些癌癥細胞增生中所發(fā)揮的作用有關。期望擁有具有有利的藥物樣性質(zhì)(例如在人肝微粒體中穩(wěn)定)的Aurora激酶抑制劑。相應地，需要有抑制Aurora激酶并且還顯示出有利的藥物樣性質(zhì)的化合物。發(fā)明概述19[ooo6]本發(fā)明提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制劑的化合物及其藥學上可接受的組合物。更特別地，本發(fā)明提供了在人肝微粒體中代謝穩(wěn)定和/或有效抑制細胞增生的化合物。這些化合物由式I表示或其藥學上可接受的鹽，其中各變量如本文中所定義。這些化合物及其藥學上可接受的組合物可用于體外、體內(nèi)和離體抑制激酶。這些用途包括治療或預防骨髓增生性障礙以及增生性障礙例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤和癌癥。其它用途包括研究生物學和病理學現(xiàn)象中的激酶；研究由此類激酶介導的細胞內(nèi)信號轉導途徑；以及比較評價新型激酶抑制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個實施方案提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中:Ht是s、2或S;f是H、d.3烷基或環(huán)丙基;R2是H;Q是-O-、-S-或-C(R，)r;rx是h或f;ry是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>Ji是F、NR4r5、CN、OR6、氧代(=0)或任選被1次出現(xiàn)的OH或OCH3取代的(:2_6烷基；各JM蟲立地是d.6烷基、F、NR4R5、CN或OR6;或者兩個J2基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自N或O的雜原子的4-7元雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個ja取代；n是1或2;r4是H、d.5烷基或Cw環(huán)烷基；R5是d.5烷基或C3.6環(huán)垸基；或者R"和Rs與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個選自O、N或S的雜原子的3-6元單環(huán)；其中所述單環(huán)任選被0-3個f取代；W是H、Cw烷基或(:3-6環(huán)烷基；其中所迷C"烷基或C、6環(huán)烷基任選被1-3個氟原子取代；jR是F或R7;Rt是苯基或6元雜芳基環(huán)，其中所述的雜芳基具有1-4個選自O、N和S的環(huán)雜原子；RM壬選被0-4次出現(xiàn)的-NHC(0)rs或0-4個氟原子取代；R3是d.6脂肪族基團或苯基，其中所述R3任選被0-6個J3取代；各js獨立地是鹵素、C^烷基、-O-(C"烷基)，-S-(C"烷基)、硝基或CN,其中所述d.6烷基任選被0-3個氟原子取代；或者兩個js基團與它們所連接的碳原子一起形成含有0-l個選自O、N和S的雜原子的3-5元單環(huán)基團；各R"蟲立地是d.J旨肪族基團；含有l(wèi)-4個選自0、N或S的雜原子的5-6元雜芳基；各R、壬選被0-3個J取代；以及J獨立地是NH2、NH(d—4脂肪族基團)、N(C^-4脂肪族基團)2、卣素、d"脂肪族基團、OH、O(Cw脂肪族基團)、N02、CN、C02H、C02(C"脂肪族基團)、0(鹵代d.4脂肪族基團)或卣代d-4脂肪族基團。為了避免疑義，應當理解，在本發(fā)明化合物中，如果Rx是H,Ht是『N;R2是環(huán)丙基，R2'是H，Q是S，R1是苯N義基，以及ie是乙基；則RY不是人乂(4-曱基哌啶)。為了避免疑義，還應當理解，當Rx是H，Ht是R2'/、^;R2是甲基，R2'是H,Q是S，W是苯基，以及R3是乙基時；則RY不是/^"(4-甲基哌啶)。本發(fā)明的一個實施方案提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各變量如本文中所定義^是F、NR4r5、CN、0議6或氧代(=0)，任選4皮1次出現(xiàn)的oh或OCBb取代；各f獨立地是F、NR4R5、CN或OR6，或者兩個^基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自N或O的雜原子的4-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選被0-3個JK取代；n是l或2;以及其它變量的含義如以上式I中所述。在一些實施方案中，n是l。另一個實施方案提供了式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中各變量如本文中所定義。在一些實施方案中，Q是S。在其它實施方案中，RX是H。在一些實施方案中，112是H或任選取代的d-6脂肪族基團。在其它實施方案中，W是d.3烷基或環(huán)丙基。在一些實施方案中，R2是d-3烷基。在一些實施方案中，R"是H。在其它實施方案中，R"是H以及I^是d-3烷基或環(huán)丙基。在另一個實施方案中，Ri是苯基。在這些實施方案的一些中，W在對位被取代。在一些實施方案中，RM壬選被l次出現(xiàn)的-n丫NHC(0)R3取代。在一些實施方案中，1^是\zQ。在一些實施方案中，113是C"脂肪烴其中所述R"任選被0-6個f取代。在一些實施方案中，R3是-CH2CH3、CH2CF3、又CH2CH2CF3、環(huán)丙基或^cf3。在其它實施方案中，Rs是苯基。在這些實施方案的一些中，Rs在鄰位被js取代。在-烷基、-S-(Cw烷基)或OCF3。在一些實施方案中在其它實施方案中在一些實施方案中在一些實施方案中CN、OR6或R7。在一些實施方案中nr4r5。一些實施方案中，3是鹵素、CF3、d-3Nvr2Ht是sR2r2'、2R2么—'Ht是H。n是l。在其它實施方案中，n是2。j2獨立地是Cw烷基、F、NR4R5、夕是F。在其它實施方案中，Ji是23在一些實施方案中，r4和r5與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個選自o、N或S的雜原子的5-6元單環(huán)；其中所述單環(huán)任選被0-3個JK取代。在一些實施方案中，所述單環(huán)是選自哌，定、哌，秦、嗎啉或吡咯烷的環(huán)。在一些實施方案中，所述哌啶、哌溱、嗎啉或吡咯烷環(huán)任選被F或f取代。在一些實施方案中，117是Cw脂肪族基團。另一個實施方案提供了其中RY是"的化合物。在一些實施方案中，n是2。在一些實施方案中，RY是、n以及n是2。在一些實施方案中，兩個j2基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自N或o的雜原子的4-7元雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個jR取代。在一些實施方案中，該兩個j2基團連接到同一原子以形成螺環(huán)化合物。在一些實施方案中，所述雜環(huán)含有1個雜原子。在一些實施方案中，所述雜原子是氮。在一些實施方案中，所述雜環(huán)選自哌啶或吡咯烷。在一些實施方案中，所述雜環(huán)任選被1個JK取代。在一些實施方案中，JR是R并且該W是C"脂肪族基團。在一些實施方案中，if是Cw烷基。在一些實施方案中，lT是甲基。在一些實施方案中，RY是HI^/w\在其它實施方案中，RY是」b一nO(Z)^—lj1~^n-!另一個實施方案提供了其中RY是的化合物。在j1~^n-養(yǎng)一些實施方案中，n是l。在一些實施方案中，RY是以及n是l。在一些實施方案中，J1是F并且R1禍:被1次出現(xiàn)的-NHC(0)W取代。在一些實施方案中，W是d-6脂肪族基團，其中所述R^皮0-6個f取代；各J"是卣素。在一些實施方案中，W是CH2CF3。在其它實施方案中，R"是CH2CH2CF3。在一些實施方案中，Rs是乙基或環(huán)丙基。在一些實施方案中，RY是^/N1。在其它實施方案中Iry是F,YSt養(yǎng)N—養(yǎng)在一些實施方案中，RY是，n是l，ji是NR4r5，R1被1次出現(xiàn)的-NHC(0)r3取代，以及R3是C!-6脂肪族基團，其中所述RS被0-6個js取代；各f是鹵素。在一些實施方案中，ry是LyN—L在一些實施5R4RN方案中，ry是^yN—L在一些實施方案中，！^是CH2CF3或CH2CH2CF3。在其它實施方案中，rs是CH2CF3。在一些實施方案中，rs是乙基或環(huán)丙基。在一些實施方案中，式I和式II的變量包括以下表1中所示的那些。另一個實施方案提供了選自表l的化合物。25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>為了本發(fā)明的目的，化學元素根據(jù)CAS版本的化學物理手冊(HandbookofChemistryandPhysics)第75版的元素周期表定義。此外，有機化學的一般原理描述于本領域技術人員已知的教科書中，包括，例如"OrganicChemistry",ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999，以及"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.，Ed.:Smith,M.B.和March,J,，JohnWiley&Sons,NewYork:2001，其全部內(nèi)容在jt匕通過引用并入。如本文所述，明確說明的原子的數(shù)目范圍包括其中的任何整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團可具有1、2、3或4個原子。表示為"1-1至I-5"的化合物的列舉意指1-1、1-2、1-3、1-4和1-5。如本文所述，本發(fā)明化合物可任選被一個或多個取代基取代，例如上文一般性描述的那些，或者由本發(fā)明的特定類、亞類、種示例的那些。應當理解，短語"任選取代的"可與短語"取代或未取代的"互換使用。通常，術語"取代的"，不管前面是否有"任選"，均指在給定結構中的氫原子團被所指明的基團替換。除非另有說明，任選取代的基團可在該基團的每一個可取代的位置上具有取代基，并且當在任意給定結構中有多于一個位置可被多于一個選自特定組的取代基取代時，在每一個位置上的取代基可以相同或者不同。本發(fā)明考慮的取代基的組合優(yōu)選是導致形成穩(wěn)定的或化學上可行的化合物的那些。如本文所用，術語"穩(wěn)定的"是指當經(jīng)受允許其產(chǎn)生、檢測并優(yōu)選其回收、純化的條件和用于本文公開的一個或多個目的時基本不變化的化合物。在一些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學上可行的化合物是當維持于40。C或更低的溫度，無水份或其它化學反應性條件至少一周時基本不變化的化合物。如本文所用，術語"脂肪族化合物"或"脂肪族基團"等表示未分支或分支的、直鏈或環(huán)狀、取代或未取代的烴，其是完全飽和的或者含有一個或多個具有與分子剩余部分連接的單一點的不飽和單元。適當?shù)闹咀寤鶊F包括但不限于線性或分支、取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基。具體實例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基或環(huán)戊基乙基。術語"環(huán)脂肪族化合物"(或"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"或"環(huán)烷基"等)是指單環(huán)C3-CV烴或二環(huán)Cs-d2烴，其是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是其不是芳香族的，其具有與分子剩余部分連接的單一點，在所述分子中的所述二環(huán)環(huán)系中的任何單獨環(huán)具有3-7個成員。適當?shù)沫h(huán)脂肪族基團包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。如本文所用，術語"烷基"表示未分支或分支的、直鏈或環(huán)狀烴，其是完全飽和的，并具有與分子剩余部分連接的單一點。除非另外指出，烷基含有1-12個碳原子。烷基的具體實例包括但不限于曱基、乙基、異丙基、正丙基、環(huán)丙基、仲丁基和環(huán)丁基。在本發(fā)明的化合物中，環(huán)包括線性稠合環(huán)、橋接環(huán)或螺環(huán)。橋接環(huán)脂肪族基團的實例包括但不限于二環(huán)[3.3.2I癸烷、二環(huán)3丄1I庚烷和二環(huán)[3.2.2壬烷。如本文所用，術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)化合物"等表示非芳香的單環(huán)或二環(huán)，其中一個或多個環(huán)成員獨立地選自雜原子。在一些實施方案中，所述"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)化合物，，基團具有3-10個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。橋接雜環(huán)的實例包括但不限于7-氮雜-二環(huán)2.2.1庚烷和3-氮雜-二環(huán)3.2.2]壬烷。適當?shù)碾s環(huán)包括但不限于3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(l-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫瘞吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌溱基、2-四氫派嗪基、3-四氫派"秦基、l-咪咬基、2-艱啶基、3-哌啶基、l-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-旅啶基、2-旅咬基、3-哌。定基、4-旅咬基、2-漆唑烷基、3-漆唑烷基、4-瘞唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二硫雜環(huán)己烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。如本文所用，術語"Ht"與"Het"和^、7可互換。術語"雜原子，，表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或者雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4-二氫_2^-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。術語"芳基，，是指具有總計5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)，其中在系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術語"芳基"可與術語"芳基環(huán)"互換使用。術語"芳基"還指如下文所定義的雜芳基環(huán)系。術語"雜芳基，，是指具有總計5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)，其中在系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的，在系統(tǒng)中的至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術語"雜芳基"可與術語"雜芳基環(huán)"或術語"雜芳族基團"互換使用。適當?shù)碾s芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異嗯唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡咬基、3-吡咬基、4-吡咬基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠"秦基)、2-噻唑基、4-噻36唑基、5-遙峻基、四唑基(例如5-四哇基)、三喳基(例如2-三峻基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-丐l哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-嗯二哇基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1,2，3-三唑基、1，2，3-漆二唑基、1,3，4-噻二唑基、1，2，5-鑲二哇基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗓基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如l-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。如本文所用，術語"不飽和"表示具有一個或多個不飽和單元的部分。術語"鹵素"表示F、Cl、Br或I。如本文所用，術語"保護基團"是指用于暫時阻斷多官能化合物中的一個或多個希望反應位點的基團。在某些實施方案中，保護基團具有以下特征中的一個或多個，或者優(yōu)選具有所有以下的特征a)以高收率選擇性反應以得到被保護的底物，其對在一個或多個其它反應位點發(fā)生的反應是穩(wěn)定的；以及b)可通過不攻擊再生官能團的試劑以高收率選擇性除去。示例性保護基團詳細描述于Greene,T.W.，Wuts，P.G，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",ThirdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork:1999和此書的其它版本中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。如本文所用，術語"氮保護基團"是指用于暫時阻斷多官能化合物中的一個或多個希望的氮活性位點的基團。優(yōu)選的氮保護基團也具有上文例舉的特征，并且某些示例性氮保護基團也詳細描述于Greene,T.W.，Wuts，P.G，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999的第7章中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另外指出，本文描述的結構還表示包括此結構的所有異構(例如，對映體、非對映體和幾何(或構象))形式；例如，各不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發(fā)明化合物的單個立體化學異構體以及對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構體(或構象異構體)混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另外指出，本發(fā)明的所有互變異構形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如熟練的從業(yè)者所理解的，吡唑基團可以不同方式表示。例如，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>所示結構也代表其它可能的互變異構體，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>。同樣，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>斤示結構也代表其它可能的互變異構體，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>除非另外指出，取代基可圍繞任何可旋轉的鍵自由旋轉,例如，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>所示的取代基也代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>。同樣，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>所示的取代基也代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>另外，除非另外指出，本文描迷的結構還表示包括區(qū)別僅在于存在一個或多個同位素富集的原子的化合物。例如，具有除由氘或氚替換氫或由"c-或"c-富集的碳替換碳的本發(fā)明結構的化合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類化合物可用作，例如生物測定中的分析工具或探針。本發(fā)明的化合物可根據(jù)本說明書使用本領域普通技術人員通常已知的步驟制備。那些化合物可通過已知的方法分析，所述方法包括但不限于LCMS(液相色譜法質(zhì)譜法)和NMR(核磁共振)。應當理解，下文所示的具體條件僅僅是實例，并且不表示限制可用于制備本發(fā)明化合物的條件的范圍。此外，本發(fā)明還包括根據(jù)本說明書對于本領域技術人員是顯而易見的用于制備本發(fā)明的化合物的條件。除非另外指出，以下方案中的所有變量都如本文中所定義。方案I以上方案I顯示了用于制備本發(fā)明化合物的一般方法。本發(fā)明的化合物可以如上文所示的各種途徑制備?；旧?，存在向二氯嘧啶原料中添加的三個主要基團。添加這些基團的順序可變化。涉及的三個主要反應是:添加吡咯烷或哌啶，添加氨基-雜芳基以及添加-Q-R1(其包括-SMe氧化為適當?shù)碾x去基團，例如S02Me)。如上文所示，吡咯烷或哌啶、氨基-雜芳基和-Q-R1可以各種不同的順序添加。例如，氨基-雜芳基可首先添加，隨后添加吡咯烷或哌咬，氧化，并且最后添加-Q-R、或者，可首先發(fā)生氧化，隨后添加-Q-R1,添加氨基-雜芳基，并且最后添加吡咯烷或哌啶。熟練的從業(yè)者將理解上文所示的不同反應?！?063]以上方案中的合成可用于制備本發(fā)明的化合物，其中RY是被1個J1或2-3個J2(1個J1或2-3個f是如上文所述的1-3個J基團)取代的環(huán)?！?064]另外，本發(fā)明的化合物可根據(jù)WO2004/000833中所示的方法制備。00653因此，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法。39用于評估本發(fā)明化合物的活性的方法(例如激酶測定法)在本領域中是已知的，并且也描迷于闡述的實施例中。所述化合物作為蛋白激酶抑制劑的活性可在體外、在體內(nèi)或在細胞系中測定。體外測定法包括測定活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的測定法。其它的體外測定法量化抑制劑結合蛋白激酶的能力，并且可通過在結合之前放射性標記抑制劑、分離抑制劑/激酶復合物，以及測定結合的放射標記物的量測定，或者通過進行竟爭性實驗來測定，在所述竟爭性實驗中將新的抑制劑和與已知放射性配體結合的激酶一起賻育。本發(fā)明的另一方法涉及抑制生物樣品中的激酶活性，此方法包括使所述生物樣品與式I化合物或包含所述化合物的組合物接觸。如本文所用，術語"生物樣品"表示體外或離體樣品,包括不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；得自哺乳動物的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其它體液或其提取物。生物樣品中激酶活性的抑制作用可用于本領域技術人員已知的各種目的。這類目的的實例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣品貯存和生物測定。生物樣品中激酶活性的抑制作用也可用于研究生物學和病理學現(xiàn)象中的激酶；研究由這類激酶介導的細胞內(nèi)信號轉導途徑；以及比較評價新的激酶抑制劑。Aurora蛋白激酶抑制劑或其藥學鹽可制成對動物或人類施用的藥物組合物。這些藥物組合物包含有效治療或預防Aurora-介導的病癥的量的Aurora蛋白抑制劑和藥學上可接受的栽體，是本發(fā)明的另一個實施方案。如本文所用，術語"Aurora-介導的病癥"或"Aurora-介導的疾病，，表示已知Aurora(AuroraA、AuroraB和AuroraC)在其中起作用的任何疾病或其它有害病癥。這類病癥包括但不限于癌癥、增生性障礙和骨髓增生性障礙。骨髓增生性障礙的實例包括但不限于真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性粒單核細胞型白血病、嗜酸細胞過多綜合征、幼年型粒單核細胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。[oo74]術語"癌癥"還包括但不限于以下癌癥表皮樣口腔:口腔、唇、舌、口、咽；心臟:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，橫紋肌瘤，纖維瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；迎支氣管癌(鱗狀上皮細胞或表皮樣細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌)，小泡狀(細支氣管)癌，支氣管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，軟骨錯構瘤，間皮瘤；皿食道(鱗狀上皮細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)，小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、Karposi's肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)，結腸，結腸-直腸，結腸直腸，直腸；生殖泌尿道:腎(腺癌、Wilm，s瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；H:肝癌(肝細胞癌)，膽管癌，肝毒細胞瘤，血管肉瘤，肝細胞腺瘤，血管瘤，膽道；±:成骨肉瘤(骨肉瘤)，纖維肉瘤，惡性纖維組織細胞瘤，軟骨肉瘤，Ewing's肉瘤，惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細胞瘤脊索瘤，骨軟骨瘤(osteochronfroma，骨軟骨外生骨疣)，良性軟骨瘤，軟骨母細胞瘤，軟骨粘液樣纖維瘤(chondromyxofibroma),骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng):顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)，腦膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜細胞瘤、胚組織瘤[松果體瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、先天性胂瘤)，脊髓神經(jīng)纖維瘤，腦脊膜瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，肉瘤)；婦科學:子宮(子宮內(nèi)膜癌)，宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)，卵巢(卵巢癌[漿液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、未分類的癌I、顆并立狀莢膜細胞瘤(granulosa-thecalcelltumors)、Sertoli-Leydig細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)，外陰(鱗狀上皮細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)，陰道(透明細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、葡萄糖狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)，輸卵管(癌)，乳腺；血液學:血液(髓細胞性白血病[急性和慢性，急性淋巴細胞性白血病，慢性淋巴細胞性白血病，骨髓增生性疾病，多發(fā)性骨髓瘤，骨髓增生異常綜合征)，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤毛細胞；淋巴疾病；皮膚:惡性黑素瘤，基底細胞癌，鱗狀上皮細胞癌，Karposi's肉瘤，角化棘皮瘤，痣發(fā)育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮膚纖維瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癬，甲狀腺:乳頭狀曱狀腺癌，濾泡性甲狀腺癌；甲狀腺髓樣癌，未分化的甲狀腺癌，2A型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病，2B型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病，家族性曱狀腺髓樣癌，嗜鉻細胞瘤，神經(jīng)節(jié)細胞瘤；以及腎上腺:成神經(jīng)細胞瘤。因此，如本文提供的，術語"癌細胞，，包括患有任何一種上述病癥的細胞。在一些實施方案中，所述癌癥選自結腸直腸癌、曱狀腺癌或乳腺癌。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥，如結腸直腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增生性障礙，如真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細胞性白血病、慢性粒單核細胞型白血病、嗜酸細胞過多綜合征、幼年型粒單核細胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療造血障礙，尤其是急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病(APL)和急性淋巴細J包性白血病(ALL)。除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明化合物的藥學上可接受的衍生物或前體藥物也可用于組合物中以治療或預防上述疾病。"藥學上可接受的衍生物或前體藥物"表示本發(fā)明化合物的任何藥學上可接受的酯、酯的鹽或其它衍生物，其對受者施用后，基。這類^生物或曰前體藥物包括當這類匕合物對患者施用時增l本發(fā)明化合物生物利用度的那些化合物(例如，使得經(jīng)口給予的化合物42更容易被吸收進入血液)，或者那些相對于母體化合物提高母體化合物遞送至生物學腔室(例如，腦部或淋巴系統(tǒng))的化合物。本發(fā)明化合物的藥學可接受的前體藥物的實例包括但不限于酯類、氨基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽類和磺酸酯類。對于治療，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，或者如果合適，以藥學上可接受的鹽存在。如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"是指化合物的鹽，其在合理的醫(yī)學判斷之內(nèi)，適于與人和低等動物的組織接觸使用，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等，并且與合理的利益/風險比例相稱。本發(fā)明化合物的藥學可接受鹽包括那些衍生自適當?shù)臒o機和有機酸和堿的鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化期間原位制備。酸加成鹽可通過以下制備1)使游離堿形式的純凈化合物與適當?shù)挠胁艓谆驘o才幾酸反應，和2)分離由此形成的鹽。適當?shù)乃猁}的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽(palmoate)、膠質(zhì)酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一酸鹽。其它酸如草酸，盡管其本身不是藥學上可接受的，但是可用于制備鹽，該鹽可用作獲得本發(fā)明化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽中的中間體。堿加成鹽可通過以下制備l)使酸形式的純凈化合物與適當?shù)挠袡C或無機堿反應，和2)分離由此形成的鹽。衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N+(Q.4烷基)4鹽。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的任何堿性含氮基團的季銨化。水或油溶性或可分散的產(chǎn)物可通過這種季銨化獲得。堿加成鹽還包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鉤、鎂鹽等。如果合適，其它的藥學可接受的鹽包括無毒的銨、季銨和胺陽離子，其使用平衡離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成。其它的酸和堿，盡管其本身不是藥學上可接受的，但是可在獲得本發(fā)明化合物和其藥學上可接受的酸或堿加成鹽中用于制備可用作中間體的鹽?？捎糜谶@些藥物組合物中的藥學可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅體二氧化膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明的組合物可經(jīng)口、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、頰粘膜、陰道或通過植入型儲庫給予。如本文所用，術語"胃腸外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、肝內(nèi)、病變內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術。本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是水性或油性混懸液。這些混懸液可根據(jù)本領域已知的技術使用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┲瞥伞o菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介質(zhì)或溶劑中，可以使用的是水、林格氏溶液和氯化鈉等滲溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，如同天然的藥學上可接受的油如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。這些44油溶液或混懸液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧曱基纖維素或在藥學上可接受的劑型包括乳劑和混懸液的制造中常規(guī)使用的類似分散劑。其它常規(guī)使用的表面活性劑如吐溫類、司盤類和其它乳化劑或生物利用度提高劑，可常規(guī)用于制造藥學上可接受的固體、液體或其它劑型，也可用于制劑目的。本發(fā)明藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型經(jīng)口服施用，所述劑型包括但不限于膠嚢劑、片劑、水混懸劑或溶液劑。在供口服使用的片劑的情況下，常用的載體可包括乳糖和玉米淀粉。潤滑劑例如硬脂酸鎂也可以被加入。對于以膠嚢劑型的口服施用，有用的稀釋劑可包括乳糖和干玉米淀粉。當水混懸劑需要用于口服使用時，可以將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑也可以被加入?；蛘?，本發(fā)明藥物組合物可以以供直腸施用的栓劑形式施用。這些栓劑可以通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下是固態(tài)但在直腸溫度下為液態(tài)，因此在直腸腸中熔化以釋放藥物。此類物質(zhì)可包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明藥物組合物還可以局部施用，特別是當治療靶包括通過局部施用容易到達的區(qū)域或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病?？梢葬槍@些區(qū)域或器官的每一種制備適宜的局部劑型。用于下腸道的局部應用可以以直腸柱劑(見上文)或以適宜的灌腸劑來完成。還可以使用局部透皮貼片。對于局部應用，可以將藥物組合物配制成適宜的含有混懸或溶解在一種或多種載體中的活性組分的軟膏劑。用于局部施用本發(fā)明的化合物的載體可包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，該藥物組合物可以配制成適宜的含有混懸或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的洗劑或乳膏劑。適宜的載體可包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六十八烷(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。對于眼用，可以將藥物組合物配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的45無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液劑，其含有或者沒有防腐劑例如氯化benzylalkonium?；蛘?，對于眼用，可以將藥物組合物配制在軟膏例如凡士林中。本發(fā)明藥物組合物還可以通過鼻氣霧劑或吸入施用。此類組合物可以制備成在鹽水中的溶液劑，使用苯甲醇或其它適宜防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、氟碳化合物、和/或其它常用增溶劑或分散劑。可以與載體物質(zhì)組合以制備單一劑型的激酶抑制劑的量將根據(jù)治療的宿主、具體施用方式和適宜癥而改變。在一個實施方案中，該組合物應配制成可使0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑的劑量施用于接受這些組合物的患者。在另一個實施方案中，該組合物應配制成可使O.l-100mg/kg體重/天的抑制劑的劑量施用于接受這些組合物的患者。還應理解，用于任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時間、排泄速率、藥物聯(lián)合、以及治療醫(yī)生的判斷和所治療的特定疾病的嚴重度。抑制劑的量還取決于在組合物中的特定化合物。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供用于治療或預防癌癥、增生性障礙或骨髓增生性障礙的方法，其包含對患者施用本文所迷化合物或藥物組合物之一的步驟。如本文所用，術語"患者，，表示動物，包括人類。在一些實施方案中，所述方法用于治療或預防造血障礙，如急性髓細胞性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性髓細胞性白血病(CML)或急性淋巴細胞性白血病(ALL)。在其它實施方案中，所述方法用于治療或預防骨髓增生性障礙，如真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性粒單核細胞型白血病、嗜酸細胞過多綜合征、幼年型粒單核細胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細力包病。在其它的實施方案中，所述方法用于治療或預防癌癥，如46乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌。另一個實施方案提供了一種治療或預防癌癥的方法，其包含對患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。本發(fā)明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，此方法包含對所述患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物。在一些實施方案中，所述激酶是Aurora激酶(AuroraA、AuroraB和AuroraC)、Abl、Arg、FGFR1、MELK、MLK1、MuSK、Ret或TrkA。根據(jù)所治療或預防的特定病癥，其它藥物可與本發(fā)明的化合物一起給予。在一些情況下，常規(guī)地給予這些其它藥物，以治療或預防相同的病癥。例如，化學治療劑或其它抗增生劑可與本發(fā)明的化合物組合以治療增生性疾病。本發(fā)明的另一個方面涉及在有此需要的受試者中治療癌癥的方法，其包含依次或共同給予本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽，以及治療劑。在一些實施方案中，所述治療劑選自抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑。在一些實施方案中，所述治療劑選自喜樹堿，MEK抑制劑U0126，KSP(馬區(qū)動蛋白紡錘體蛋白)抑制劑，阿霉素，干擾素類和鉑《汁生物如順鉑。在其它實施方案中，所述治療劑選自喜樹堿、多柔比星、伊達比星、順鉑、紫杉醇、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、KSP抑制劑、伏林司他、格列衛(wèi)、達沙替尼和尼洛替尼。在另一個實施方案中，所述治療劑是達沙替尼。在另一個實施方案中，所迷治療劑是尼洛替尼。在另一個實施方案中，所述治療劑選自Her-2抑制劑(如Herceptin);HDAC抑制劑(如伏林司他)，VEGFR抑制劑(如Avastin),c-KIT和FLT-3抑制劑(如舒尼替尼)，BRAF抑制劑(如Bayer的BAY43-9006)MEK抑制劑(如Pfizer的PD0325901);以及紡絲體毒劑(例如埃坡霉素類和紫杉醇蛋白結合顆粒(例如Abraxane⑧)?？梢耘c本發(fā)明抗癌劑組合的其它治療或抗癌劑包括手術、放射治療(例如，Y輻射、中子束輻射治療、電子束輻射治療、質(zhì)子療法、近距離照射療法和全身放射性同位素，等等)、內(nèi)分泌療法、生物反應調(diào)節(jié)劑(千擾素類、白細胞介素和腫瘤壞死因子(TNF)等等)、高溫和冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐藥)，以及其它已批準的化學治療藥，包括但不限于烷化劑(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡絲體毒劑(長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素類(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博來霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、無機離子(順鉑、卡鉑)、酶類(門冬酰胺酶)和激素類(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和曱地孕酮)、格列衛(wèi)TM、地塞米松和環(huán)磷酰胺。[ooiis]本發(fā)明化合物還可以與以下治療劑組合用于治療癌阿巴瑞克(Plenaxisdepot);阿地白介素(Prokine);阿地白介素(Proleukin);阿侖單抗(Campath⑧)；阿利維A酸(Panretin);別嘌醇(Zyloprim⑧)；六甲蜜胺(Hexalen⑧)；氨磷汀(Ethyo修)；阿那曲唑(Arimidex);三氧4匕二不申(Trisenox);門冬酰胺酶(Elspar);阿扎胞苷(Vidaza⑧)；貝伐珠單抗(Avastin⑧)；貝沙羅汀膠嚢(Targretin);貝沙羅汀凝膠(Targretin);博來霉素(Blenoxane);硼替佐米(Velcade);靜脈用白消安(Busulfex⑧)；口服用白消安(Myleran);卡普睪酮(Methosarb);卡培他濱(Xeloda);卡鉑(Paraplatin);卡莫司汀(BCNU、BiCNU);卡莫司汀(Gliadel);卡莫司汀與聚苯丙生20植入劑(Gliadel48Wafer);塞來考昔(Cekbrex⑧)；西妥昔單抗(Erbitux⑧)；苯丁酸氮芥(Leukeran⑧)；順鉑(Platinol);克拉屈濱(Leustatin⑧、2-CdA⑧)；氯法拉濱(Clolar);環(huán)磷酰胺(Cytoxan⑧、Neosar);環(huán)磷酰胺(Cytoxan注射劑⑧)；環(huán)磷酰胺(Cytoxan片);阿糖胞苷(Cytosar-U);阿糖胞苷脂質(zhì)體(06(^7{@);達卡巴溱(DTIC-Dome);更生霉素、放線菌素D(Cosmegen);達貝泊汀a(Aranesp⑧)；柔紅霉素脂質(zhì)體(031111(^01116@);柔紅霉素、道諾霉素(Daunorubicin);柔紅霉素、道諾霉素(Cerubidine);白介素2-白喉毒素融合蛋白(Ontak⑧)；右雷佐生(Zinecard⑧)；多西他賽(Taxotere);多柔比星(阿霉素PFS);多柔比星(AdHamycin、Rubex);多柔比星(阿霉素PFS注射劑⑧)；多柔比星脂質(zhì)體(Doxil⑧)；丙酸屈他雄酮(屈他雄酮⑧)；丙酸屈他雄酮(屈他雄酮丙酸酯注射劑⑧)；Elliott'sB溶液(Elliott'sB溶液⑧)；表柔比星(Ellence⑧)；阿法依伯汀(epogen⑧)；厄洛替尼(特羅凱⑧)；雌莫司汀(Emcyt⑧)；磷酸依托泊苷(Etopophos⑧)；依托泊苷、VP-16(Vepesid);依西美坦(Aromasin⑧)；非格司亭(Neupogen⑧)；氟脲嘧咬脫氧核苷(動脈內(nèi)用)(FUDR);氟達拉濱(Fludara⑧)；氟尿嘧咬、5-FU(Adrucil⑧)；氟維司群(Faslodex⑧)；吉非替尼(易瑞沙);吉西他濱(Gemzar);吉姆單抗奧佐米星(Mylotarg⑥)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex植入劑⑧)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex⑧)；醋酸組氨瑞林(Histrelin植入劑);羥基脲(Hydrea);替伊莫單抗(Zevalin);伊達比星(Idamycin);異環(huán)磷酰胺(IFEX⑧)；甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)⑧)；干擾素a2a(RoferonA);干擾素a-2b(IntronA);伊立替康(Camptosar);來那度胺(Revlimid);來曲唑(Femara⑧)；亞葉酸鉤(Wellcovorin⑧、Leucovorin);醋酸亮丙瑞林(Eligard⑧)；左旋咪唑(Ergamisol⑧)；洛莫司汀、CCNU(CeeBU);氮芥(meclorethamine)、氮芥(Mustargen⑧)；醋酸甲地孕酮(Megace⑧)；美法侖、L-PAM(Alkeran);巰噤呤、6-MP(Purinethol);美司鈉(Mesnex⑧)；美司鈉(Mesnex片⑧)；曱氨蝶呤(Methotrexate);甲氧沙林(Uvadex);絲裂霉素C(Mutamycin);米托坦(Lysodren⑧^米托蒽醌(Novantrone⑧)；苯丙酸諾龍(Durabolin-50);奈拉濱(Arranon⑧)；諾非單抗(Verluma);奧普瑞白介素(Neumega⑧)；奧沙利粕(Eloxatin);紫杉醇(Paxene);紫杉醇(紫杉醇⑧)；紫杉醇蛋白結合顆粒(Abraxane);帕利夫明(K印ivance⑧)；帕米膦酸鹽(Aredia⑧)；培加酶(Adagen(PegademaseBovine));培門冬酶(Oncaspar⑧)；培非司亭(Neulasta);培美曲塞二鈉(Alimta);噴司他丁(Nipent);哌泊溴烷(Vercyte);普卡霉素、光輝霉素(Mithracin);外汾姆鈉(Photofrin⑧)；丙卡巴肼(Matulane⑧)；查納克林(Atabrine⑧)；拉布立酶(Elitek⑧)；利妥昔單抗(Rituxan⑧)；沙格司亭(Leukine);沙格司亭(Prokine);索拉非尼(Nexavar⑧)；鏈佐星(Zanosar⑧)；馬來酸舒尼替尼(Sutent⑧)；talc(Sclerosol);他莫昔芬(Nolvadex);替莫唑胺(Temodar⑧)；替尼泊苷、VM-26(Vumon);睪內(nèi)酪(Teslac⑧)；硫鳥噪呤、6國TG(Thioguanine);塞替派(Thioplex⑧)；托泊替康(Hycamtin);托瑞米芬(Fareston⑧)；托西莫單抗(Bexxar⑧)；托西莫單抗/1-131托西莫單抗(Bexxar⑧)；曲妥單抗(Herceptin⑧)；維A酸、ATRA(Vesanoid);烏拉莫司汀(UracilMustardCapsules);戊柔比星(Valstar);長春堿(Velban);長春新堿(Oncovin);長春瑞濱(Navelbine);唑來膦酸鹽(Zometa⑧)和伏林司他(Zolinza)。對于最新的癌癥治療的廣泛討論參見http:〃www.nci.nih.gov/，F(xiàn)DA批準的腫瘤藥物清單http:〃www.fda，gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及TheMerckManual,第17版.1999，它們的全部內(nèi)容通過引用并入于此。另一個實施方案提供了組合制劑的同時、分別或依次應用。這些附加的藥物可以作為多劑量方案的一部分與含有激酶抑制劑的化合物或組合物分開施用。或者，這些藥物可以為單個劑型的一部分，在單一組合物中與所述激酶抑制劑一起混合。為了更充分地理解本發(fā)明，提供以下制備和試驗實施例。這些實施例僅僅是為說明的目的，而不應解釋為以任何方式限制本發(fā)明范圍。本文引述的所有文獻通過引用并入于此,實施例如用于本文的，術語"Rt(min)"是指與化合物有關的HPLC保留時間，單位為分鐘。除非另有指明，用于獲得報告的保留時間的HPLC方法如下柱ACEC8柱，4.6x150mm梯度0-100%乙腈+曱醇60:40(20mMTris磷酸鹽)流速1.5mL/分鐘檢測225畫。質(zhì)謙樣品是在MicroMassQuattroMicro質(zhì)i瞽儀上分析的，以單MS模式操作，采用電噴射離子化。使用色譜法將樣品引入質(zhì)譜儀。用于所有質(zhì)i瞽分析研究的流動相是由10mMpH7乙酸銨和1:1乙腈-甲醇混合物組成的，柱梯度條件為5%-100%乙腈-曱醇，在ACEC83.0x75mm柱上歷經(jīng)3.5分鐘梯度時間和5分鐘運行時間。流速為1.2ml/min。使用BrukerDPX400儀器在400MHz下記錄iH-NMR光譜。A、B、制備的。以下式i化合物是根據(jù)本文所述方案(方案i、方案n，方法還根據(jù)本文描述的方法對所述化合物進行了分析。實施例1:3,3,3-三氟-N-(4-(4-(3-甲基-lH-吡唑-5-基氨基)-6-(l-曱基四氫-lH-吡咯并[3，4-b吡啶-6(2H,7H，7aH)-基)嘧啶-2-基硫基)苯基)丙酰胺(1-69)HN'M方法A:4，6-二氯-2-(曱基磺?；?嘧啶Cl力N在0。C下歷經(jīng)40分鐘的時間向4，6-二氯-2-(甲基硫基)嗜啶(25g，0.13mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中加入間氯過苯甲酸(74g，0.33mol)。^使該溶液溫熱至室溫，再攪拌另外的4小時。將該混合物用二氯曱烷(750ml)稀釋，然后用50%52Na2S203/NaHC03溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水處理。有機層用硫酸鎂千燥，再在真空中濃縮，得到標題化合物為白色固體(26.75g91%收率)。力匪R(DMSOD6，400MHz)83.44(3H，s)，8.43(1H，s);MS(ES+)229。方法B:^(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基硫基)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺將4，6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(8g,35mmol)和3，3，3誦三氟-N-(4-巰基苯基)丙酰胺(8.7g，37mmol)在乙腈(250ml)中的溶液冷卻至-10。C。歷經(jīng)20分鐘滴加三乙胺(4.9ml，35mmol)同時維持溫度為-10。C。一旦加入，使該溶液在此溫度下攪拌另外的20分鐘，然后使之溫熱至室溫，再濃縮至150ml。將水(250ml)加至該反應混合物中。通過過濾收集固體，吸干。將此橙色固體在最小量的乙酸乙酯中漿化。將灰白色固體通過過濾收集，再在真空中干燥。重復此過程，得到更多的固體。合并各批次，得到需要的化合物(7.9g，56%收率)。ifl[麗R(DMSOD6，400MHz)63.59(2H，q)，7.59(2H，d)，7.70(2H，d)，7.74(1H，s)，10.58(1H，s);MS(ES+)383。方法C:隊(4-(4-氯-6-(3-甲基-111-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺將N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基硫基)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(14,2g，37mmol)、3-氨基-5國曱基他哇(4g，41mmol)、碘化鈉(6.1g，41mmol)和二異丙基乙胺(19.3ml，0.11mol)在二甲基甲酰胺(130ml)中的溶液在90。C下加熱18小時。該反應混合物濃縮至干燥。將該殘佘物溶解于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗53滌。有機層用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到橙色泡沫狀物。將殘余物在二氯曱烷中漿化，并聲處理20分鐘。通過過濾收集固體。重復此過程，得到更多的純產(chǎn)物。將純的批次合并，得到需要的產(chǎn)物為淡黃色固體(11.77g，72%收率)。NMR(DMSOD6，400MHz)31.96(3H，s)，3.56(2H，q)，5.26(1H，brs)，6.49(1H，brs)，7.59(2H，d)，7.74(2H，d)，10.21(1H，brs),10.57(1H，brs)，11.90(1H，brs);MS(ES+)443。方法D:3，3，3-三氟-N-(4-(4-(3-甲基-lH-吡唑-5-基氨基)-6-(四氬-lH-吡咯并[3，4-b吡啶_6(211，711，7311)-基)嘧啶-2-基硫基)苯基)丙酰胺向微波瓶中裝入]\-(4-(4-氯-6-(3-曱基-111-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(2.5g，5.92mmol)、順式-八氬吡p各并[3，4-b吡咬(2.23g，17.8mmol)、二異丙基乙胺(10.3ml，59.2mmol)和二噁烷(30ml)。將該瓶在CEM微波中在130。C下加熱90分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂千燥，再在真空中濃縮。將殘余物通過反相制備型HPLC純化WatersSunfireC18,10fiM，100A柱，梯度10%-95%B(溶劑A:0.05%TFA水溶液；溶劑B:CH3CN)，經(jīng)歷16分鐘，25mL/min，得到需要的產(chǎn)物為三氟乙酸鹽(620mg，16%收率)。匪R(DMSOD6，400MHz)51.60-1.82(4H，m)，1.95-2.05(4H，m)，2.92(1H,m)，3.10-3.90(7H，m，水峰掩蔽了一些信號)，5.43-5.85(2H，m),7.53(2H，d)，7.69(2H，d)，8.32(1H，brs)，8.83(1H，brd)，9.24(1H，s)，10.5(1H，s)，11.69(1H，brs)。方法E:3，3，3-三氟-N-(4-(4-(3-甲基-lH-吡唑-5-基氨基)-6-(l-甲基四氫-lH-吡咯并[3，4-b吡啶-6(2H，7H，7aH)-基)嘧啶-2-基硫基)苯基)丙54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將三乙酰氧基硼氫化鈉(382mg，1.8mmol)加至3，3，3-三氟-N-(4-(4-(3-曱基-lH-吡唑-5-基氨基)-6-(四氫-lH-吡咯并[3，4-bl吡啶-6(2H，7H，7aH)-基)嘧啶-2-基硫基)苯基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽(584mg，0.90mmol)、二異丙基乙胺(0.313ml，1.80mmol)和37%甲醛(0.073ml，0.90mmol)在二氯乙烷(30ml)中的混懸液中。使反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應通過添加碳酸氫鈉飽和溶液淬滅。水相用二氯曱烷(3次)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色譜法純化，再從熱EtOAc/環(huán)己烷中重結晶，得到需要的產(chǎn)物為白色固體(144.1mg，29%收率)。NMR(DMSOD6，400MHz)S1.40-1.51(1H，m)，1.52-1.69(3H，m)，2.01(3H，brs)，2.01-2.09(1H，部分掩蔽的m)，2.15(3H，brs)，2.30-2.41(1H，m)，2.06-2.68(2H，m)，3.11-3.28(2H,m)，3.53(2H,q)，5.45(1H，brs)，5.77(1H，vbrs)，.54(2H，d)，7.67(2H，d)，9.07(1H，brs)，10.48(1H，s)，11.65(1H，brs)。NB溶劑/水峰掩蔽了一些信號。用于制備式I化合物的各種RyH部分是商業(yè)可得的(4-(哌啶-4-基)-嗎啉；(S)-(-)-3-吡咯烷醇；(R)-(+)-3-吡咯烷醇；(S)-(-)-3-(曱基氨基)吡咯烷；(R)-(+)J-(甲基氨基)吡咯烷；1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5癸烷；4-氰基哌啶；4-(三氟甲基)哌啶；4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽；(R)-(-)-:3-氟吡咯烷鹽酸鹽；(S)-(+)J-氟吡咯烷鹽酸鹽；4-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽；4-叔丁基-哌啶；(3S)-(-)-3-(二曱基氨基)吡咯烷；(3R)-(+)-3-(二曱基氨基)吡咯烷；3，3-二氟哌啶鹽酸鹽；3，3-二氟吡咯烷鹽酸鹽；4-(l-吡咯烷基)哌啶；(3S)-(-)J-(乙基氨基)吡咯烷；[1，3，I聯(lián)吡咯烷基；l-曱基-4-(哌啶-4-基)哌噪；4-羥基哌啶；4，4-二氟哌咬)，文獻(參見Palmer,J.T.等人；J.AfW.C7^柳.，2005，M，7520中關于合成^又丁基-哌啶-4-基-胺中所述的；Osakada，K.;Ikariya，T.;Saburi，M.;Yoshikawa，S.;C7^附.Z^""1981，1691中關于合成(S)-N-甲基哌啶-3-胺所述的；US5521199中關于合成2-(哌啶-4-基)丙烷-2-醇)所述的，或者可以根據(jù)類似于下述的方法制備。實施例2:(R)-N-異丙基吡咯烷_3-胺雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)HN.2TFA方法F:(R)-3-(丙烷-:2-亞基氨基)吡咯烷-l-曱酸叔丁酯o使(3R)-3-氨基-l-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(0.5g，2.69mmol)溶解于二氯曱烷(10ml)和丙酮(2ml)的混合物中。加入硫酸4美(0.5g)，并使反應混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物為油狀物(601mg，99%收率)。iHNMR(CDC13，400MHz)31.46(9H，s)，2.10(4H，m)，3.10(1H，dd)，3.33-3.65(4H，m)。方法G:(R)-3-(異丙基氨基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯o將三氟乙酸(2ml)加至在二氯甲烷(3ml)中的(R)-3-(異丙基氨基)吡咯烷-l-曱酸^又丁酯(520mg，2.28mmol)。使反應在室溫下攪拌7小時。該反應混合物在真空下濃縮。將殘余物與石油醚研磨，得到需要的化合物為固體(721mg，89%收率)。ifi[NMR(DMSOD6，400MHz)S1.25(6H，d)，2.02(1H，m),2.31(1H，m),3.12-3.70(5H，m)，3.85-4.10(1H，m),8.90-9.50(4H，brm)。用于制備式I化合物的其它RyH部分可通過類似于實施例2(方法F、G和H)中所迷的順序制備(S)-N-異丙基吡咯烷-3-胺雙(2，2,2-三氟乙酸鹽)實施例3:3-新戊基吡咯烷-3-醇2，2，2-三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>方法I:3-羥基-3-新戊基吡咯烷-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>00134]將氯化鈰(III)七水合物(3.42g，9.17mmol)在高真空和140。C下加熱18小時。將氬氣引入熱燒瓶中，然后冷卻至0°C,接著在快速攪拌下加入四氫呋喃(30ml)。然后使該混懸液溫熱至室溫，并攪拌18小時。將該混懸液冷卻至0。C，加入在二乙醚中的1M氯化新戊基鎂(9.17ml，9.17mmol)，并在0°C下攪拌90分鐘。在0。C下滴加在四氫呋喃(10ml)中的N-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷酮(1.13g，6.11mmol)。添加完畢后，使該反應混合物在0。C下攪拌另外2小時。將該反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠急驟色譜法純化，得到標題化合物為白色固體(281mg，19%收率)。力匪R(CDC13，400MHz)51.07(9H，s)，1.48(9H，s)，1.55(1H，brs)，1.65(2H，dd)，1.85(1H，m)，1.96(1H，tq)，3.26(1H，d)，3.41-3.53(3H，m)。方法J:3-新戊基吡咯烷-3-醇2，2，2-三氟乙酸鹽在0。C下將三氟乙酸(1ml)加至3-羥基-3-新戊基吡咯烷-1-甲酸畝又丁酯(281mg，1.14mmol)在二氯曱烷(8ml)中的溶液中。在0。C下將反應攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到需要的化合物為棕色油(281mg，91%收率)。NMR(CDC13，400MHz)81.07(9H，s)，1.74(2H，dd)，2.03(1H，m)，2.25(1H，m)，3.07(1H，m)，3.46-3.63(3H，m)，8.66(1H，brs)，9.10(1H，brs)。用于制備式I化合物的其它RyH部分可通過類似于實施例3(方法I和J)中所述的順序制備3-叔丁基吡咯烷-3-醇2,2，2-三氟乙酸鹽；4-乙基哌啶-4-醇2，2，2-三氟乙酸鹽；4-異丙基哌咬4-醇2，2，2-三氟乙酸鹽；4-叔丁基哌咬-4-醇2，2，2-三氟乙酸鹽。4-((2R,5R)-2，5-二甲基吡咯烷-l-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸鹽方法K:4-((2R，5R)-2，5-二甲基吡咯垸-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯將氰基硼氫化鈉(315mg,5.01mmol)—次性加至1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-酮(1g，5.01mmol)和(2R，5R)-(-)-反式-2，5-二曱基吡咯烷(0.5g，5.01mmol)在三氟乙醇(12ml)中的攪拌的溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液將其水4實施例4:58解。用乙酸乙酯進行萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色譜法純化(石油醚中的20%乙酸乙酯)，得到標題化合物為油狀物(400mg，28%收率)。力匪R(CDC13，400MHz)51.02和1.07(6H，d，旋轉異構體)，1.32-1.45(2H，m)，1.47和1.48(9H，s，旋轉異構體)，1.51-1.65(1H,m)，1.67-1.95(3H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.66-2.76(3H，m),3.25-3.35(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)。4-((2R，5R)-2，5-二曱基吡咯烷-l-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸鹽4-((2R，SR)-:2，S-二甲基吡咯烷-l-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸鹽是通過使用方法J制備的。用于制備式I化合物的其它RyH部分可通過類似于實施例4(方法K和J)中所述的順序制備2，2-二曱基-1，3'-聯(lián)吡咯烷2，2，2-三氟乙酸鹽；4-(2，2-二甲基吡咯烷-l-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸鹽；(R)-4-(3-氟吡咯烷-l-基)哌啶2,2，2-三氟乙酸鹽；(S)-4-(3-氟他咯烷-l-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸鹽；4-(3，3-二氟吡咯烷-l-基)哌啶2，2，2-三氟乙酸鹽。實施例5:(S)-3-異丙氧基吡咯烷2，2，2-三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>方法L:(S)-3-異丙氧基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向(S)-(+)-3-羥基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(1.0g，5.34mmol)在異丙基碘(15ml)中的攪拌的溶液中加入氧化銀(I)(1.49g，6.41mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后在40。C下加熱另外24小時。然后使反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾，用乙醚(2x10ml)洗滌。濾液在真空中濃縮，使殘余物在硅膠上通過急驟柱色譜法純化，使用石油醚中的20%乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物為無色油狀物(0.50g，41%收率)。^NMR(CDC13，400MHz)51.02和1.07(6H，d，旋轉異構體)，1.32-1.45(2H，m)，1.47和1.48(9H，s，旋轉異構體)，1.51-1.65(1H，m)，1.67-1.95(3H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.66-2.76(3H,m)，3,25-3.35(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)。(S)-3-異丙氧基吡咯烷2，2，2-三氟乙酸鹽.TFA(S)-3-異丙氧基吡咯烷2，2，2-三氟乙酸鹽是從(8)-3-異丙氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過使用方法J制備的。實施例6:(R)-N，N-二甲基旅淀-3-胺鹽酸鹽'NH.HCI方法M:(S)-3-(甲基磺酰基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯o在0。C下向(S)-(+)-3-羥基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(10.0g，49.7mmol)和三乙胺(13.9ml，99.4mmol)在二氯甲烷(150ml)中的攪拌的溶液中加入曱磺酰氯(4.25ml，54.7mmol)。使該反應混合物溫熱至室溫，攪拌18小時。該反應混合物用碳酸氫鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌。有機層用疏酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到標題化合物為白色固體(11.78g，85%收率)。NMR(CDC13，400MHz)31.48(9H，s)，1.55(1H，brs)，1.76-2.05(3H，m)，3.07(3H，s)，3.35604.73(1H，brs)。方法N:(R)-3-(二甲基氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯將(S)-3-(曱基磺?；趸?哌啶-l-甲酸叔丁酯(1.0g，3.58mmol)和2M二甲胺在曱醇(60ml)中的溶液置于密封管中，加熱至90。C達48小時。使反應混合物冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將乙酸乙酯加至該殘余物中。使剩余的甲磺酸酯破碎，并通過過濾除去。在真空下濃縮濾液，得到需要的化合物為粘稠的橙色油狀物(0.808g，99%收率)。方法O:(R)-N，N-二甲基哌咬-3-胺鹽酸鹽將甲醇的1.25M鹽酸(13ml)加至(R)-3-(二甲基氨基)哌咬-1-甲酸#又丁酯(808mg,3.54mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后在真空下濃縮，留下需要的產(chǎn)物為橙色油狀物(0.737g，定量收率)。用于制備式I化合物的其它RyH部分可通過類似于實施例6(方法M、N和O)中所述的順序制備(S)-N，N-二曱基哌啶-3-胺鹽酸鹽；(R)-l，3，-聯(lián)吡咯烷鹽酸鹽，(S)-N-乙基-N-甲基吡咯烷-3-胺鹽酸鹽，(S)-l，3'-聯(lián)吡咯烷鹽酸鹽。包括在本發(fā)明式I化合物中的其它RyH部分可通過方法O制備八氫-lH-吡咯并3，4-b吡啶二鹽酸鹽。實施例7:3-曱基吡咯烷-3-醇方法P:l-節(jié)基-3-曱基吡咯烷-3-醇61在0。C下將l-千基-3-吡咯烷酮(2ml，12.2mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液滴加至3M溴化曱基鎂(5.29ml，15.86mmol)在二乙醚(10ml)和四氫呋喃(5ml)中的攪拌的溶液中。使該反應混合物在0°C下攪拌另外40分鐘。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅，再將化合物萃取到乙酸乙酯中。將該有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色鐠法純化，得到標題化合物為黃色油狀物(1.04g，45%收率)。^匪R(CDC13，400MHz)81.37(3H，s)，1.87-2.00(2H，m)，2.32(1H，d)，2.43(1H，q)，2.66(1H，brs)，2.80(1H，d)，3.05(1H，dt)，3.71(2H，s)，7.26-7.33(5H，m)。方法Q:3-甲基吡咯烷-3-醇將1-千基-3-甲基吡咯烷-3-醇(1.04g，5.44mmol)和10%鈀披碳(S0%wet)。00mg)在曱醇中的混懸液在氫氣氣氛下在Parr瓶中在60psi下振搖48小時。反應混合物通過硅藻土短管柱過濾，用甲醇洗滌。濾液在真空下濃縮，得到橙色油狀物(472mg，86%收率)。NMR(CDC13，400MHz)S1.38(3H，s)，1.77-1.97(2H,m)，2.21(2H，brs)，2.76(1H，d)，2.98-3.10(2H，m)，3.22-3.30(1H,m)。實施例8:(S)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽0/.HCI方法R:(S)-3-甲氧基吡咯烷-l-曱酸叔丁酯在0。C下將氫化鈉(60%,256mg，6.40mmol)分批加至(S)-N-(叔丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷(1g，5.34mmol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中。將該反應混合物溫熱至室溫，并攪拌30分鐘。使62反應冷卻至0。C，加入甲基碘(0.7ml，10.68mmol)。將該混合物溫熱至室溫，再攪拌另外的18小時。加入水(20ml)和二乙醚(20ml)。水層進一步用二乙醚萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到標題化合物為淡黃色油狀物(0.794mg，74%收率)。(S)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽Q/^JJH.HCI(S)-3-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽是從0)-3-甲氧基吡咯烷-l-甲酸叔丁酯通過使用方法O制備的。實施例9:2-異丙基-2，8-二氮雜螺[4.51癸烷雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)f||^)^~^NK2TFA方法S:2-異丙基-2，8-二氮雜螺[4.5癸烷-8-甲酸叔丁酯使2，8-二氮雜螺[4.5癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.5g,6.25mmol)(根據(jù)文獻中所述的操作制備US20060019985)、三乙酰氧基硼氫化鈉(2.1g，10mmol)和乙酸(2滴)在丙酮(20ml)中的溶液在室溫下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)使反應混合物水解，再將該化合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色鐠法純化，得到需要的化合物(150mg，8%收率)。NMR(CD3OD，400MHz)81.33-1.36(6H，d),1.45(9H，s)，1.60-1.65(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)。2-異丙基-2，8-二氮雜螺[4.5癸烷雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)乂、OC'NK2TFA632-異丙基-2，8-二氮雜螺[4.51癸烷雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)是從2-異丙基-2，8-二氮雜螺[4.5癸烷-8-曱酸叔丁酯通過使用方法J制備的。用于制備式I化合物的其它RyH部分可通過類似于實施例9(方法S和J)中所述的順序制備2-異丙基-2，7-二氮雜螺4.4j壬烷雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)、2-異丙基八氫吡咯并[3，4-c吡咯雙(2,2，2-三氟乙酸鹽)。實施例10:2-曱基-2，8-二氮雜螺[4.5癸烷鹽酸鹽、OCNHHCI方法T:2-曱基-l-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5癸烷-8-甲酸叔丁酯o將4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯烷酮)-哌啶鹽酸鹽(1.0g，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.4g，6mmol)和三乙胺(1.7ml，12mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時。使反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色譜法純化，得到需要的化合物(1.3g,99%收率)。力醒R(DMSOD6，400MHz)S1.26-1.35(2H，m)，1.40(9H，s)，1.52(2H，dt)，1.91(2H，t),2.72(3H，s)，2.83-2.98(2H，m)，3.27(2H,t)，3.77-3.87(2H,m)。方法U:2-甲基-2，8-二氮雜螺[4.5I癸烷-8-甲酸叔丁酯將2-曱基-l-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.3g，4.84mmol)置于四氫呋喃(25ml)中，冷卻至0。C。滴加在四氫呋喃(15ml，15mmol)中的1M硼烷。然后將反應混合物加熱至回64(15ml)淬滅，再在真空中濃縮，得到需要的化合物(1.23g，定量收率)。1HNMR(CD3OD，400MHz)S1.47(9H，s)，1.50-1.60(4H，m)，1.74(2H，t)，2.37(3H，s)，2.49(2H，s)，2.66(2H，t)，3,30-3.50(4H，m)。NH.HCI2-曱基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽、OG2-甲基-2，8-二氮雜螺[4.5癸烷鹽酸鹽是從2-曱基-2，8-二氮雜螺[4.5I癸烷-8-甲酸叔丁酯通過使用方法O制備的。實施例11:4_甲基_4_(吡咯烷_1_基)哌啶雙(2，2，2_三氟乙酸鹽)0XDNH.2TFA方法V:l-叔丁基4-乙基4-甲基哌啶-l，4-二曱酸酯將在己烷中的2.5M丁基鋰(15ml，37.5mmol)歷經(jīng)15分鐘滴加至水冷的二異丙胺(5.35ml，37.5mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中。使溶液在0。C下攪拌15分鐘，然后冷卻至,0。C。經(jīng)15分鐘滴加入4-乙基哌啶-l，4-二甲酸酯(9.0g，35mmol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液。使反應混合物在-70。C下攪拌另外1小時。經(jīng)15分鐘滴加入甲基碘(3.2ml，52mmol)在四氫吹喃(30ml)中的溶液。使反應混合物在-70。C下攪拌另外2(2H，dt)，4.18(2H，q)。方法W:l-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-曱酸o〖00155]將2.0M氫氧化鈉(20ml)加至在四氫吹喃(40ml)和甲醇(5ml)中的1-叔丁基4-乙基4-甲基哌啶-l，4-二甲酸酯(4g，14.76mmol)中。將該溶液在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。用濃HC1溶液將水層酸化至pH1-2。將該酸用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到需要的化合物(2.7g，75%收率)。NMR(CDC13，400MHz)51.29(3H，s)，1.36-1.48(2H，m)，1.47(9H，s)，2.09(2H，dt)，3.08(2H，t)，3.79(2H，brd)。方法X:4-異氰酰-4-甲基哌啶-l-曱酸叔丁酯o將氯甲酸乙西旨(1.64ml，17mmol)滴加至冷卻至-15。C的l-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(2.7g，11mmol)和三乙胺(2.1ml，(15.5mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液中。將該溶液在-15。C下攪拌20分鐘。加入疊氮化鈉(1.44g，22mmol)，再將該反應混合物在-15。C下攪拌另外1小時，然后使之溫熱至室溫。該反應混合物在水和曱苯之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮至約50ml的體積。將該溶液在回流下加熱1小時，此后，氮氣釋放停止。使反應混合物在真空下濃縮，再在硅膠上通過急驟柱色鐠法純化，得到需要的化合物(560mg，22%收率)。ill匪R(CDC13，400MHz)51.43(3H，s)，1.48(9H，s)，1.49-1.57(2H,m)，2.67-2.73(2H,dt)，3.05(2H,t),3.96(2H，m)。方法Y:4-氨基-4-甲基哌啶-l-甲酸叔丁酯66，+使氫氧化鉀(400mg，7mmol)和4-異氰酰-4-曱基咪咬-1-曱酸4又丁酯(560mg，2.3mmol)在四氫呋喃(4ml)和水(4ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將該胺用乙酸乙酯萃取。將該有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到需要的化合物(500mg，定量收率)。&匪R(CDC13，400MHz)S1.17(3H，s)，1.36-1.56(4H，m)，1.47(9H，s)，3.38-3.52(4H，m)。方法Z:4-甲基-4-(吡咯烷-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯將4-氨基-4-甲基哌咬-l-曱酸叔丁酯(300mg,1.4mmol)、碳酸鉀(390mg，2.8mmol)和1，4-二溴丁烷(367mg，1.7mmol)在乙腈(10ml)中的混合物置于密封管中，再在100。C下攪拌18小時。濾出固體，濾液在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色謙法純化，得到需要的化合物(102mg，27%收率)。NMR(CDC13，400MHz)S1.00(3H，s)，1.38-1.50(IIH，m)，1.69-1.83(6Hm)，2.60-2.72(4H，m)，3.33-3.54(4H，m)。4_甲基_4_(吡咯烷-1_基)哌啶雙(2，2，2_三氟乙酸鹽)。、^J^^NH.2TFA4-甲基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶雙(2，2，2-三氟乙酸鹽)是從4-甲基-4-(吡咯烷-l-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯通過使用方法I制備的。實施例12:4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶方法AA:l-千基4-乙基哌啶-l，4-二甲酸酯在0°C下將氯曱酸千酯(4.99ml，34.98mmol)滴加至六氬異煙酸乙酯(5.0g,31.8mmol)和三乙胺(5.76ml，41.34mmol)在氯仿(70ml)中的溶液中。添加之后，使反應混合物在0。C下攪拌1小時，然后溫熱至室溫，再攪拌18小時。將該反應混合物用1MHC1洗滌2次，再用鹽水洗滌。將該溶液用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色鐠法純化，得到需要的化合物為無色油狀物(6.10g,66%收率)。ifi[NMR(CDC13，400MHz)S1.26(3H，t)，1.66(2H，dq)，1.82-1.97(2H，m)，2.46(1H，tt)，2.93(2H，t)，4.02-4.19(4H，m)，5.13(2H，s),7.28-7.39(5H，m)。方法BB:4-(2-幾基丙烷-2-基)哌啶-l-甲酸千酯在-78。C下將在四氫呔喃(15ml)中的1-芐基4-乙基哌啶-1，4-二甲酸酯(3.0g，10.3mmol)滴加至在四氫呋喃(10ml)中的3M氯化甲基鎂(8.58ml，31.8mmol)溶液中。添加之后，使反應混合物在-78。C下攪拌1小時，然后使之溫熱至室溫，再攪拌另外的1小時。將反應混合物通過添加1MHC1溶液淬滅，然后用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色譜法純化，得到需要的化合物為無色油狀物(2.04g，71%收率)。NMR(CDC13，400MHz)S1.18(6H，s)，1.26(2H,dt)，1.45(1H，tt)，1.77(2H，d)，2.72(2H，t)，4.28(2H，brs),5.13(2H，s)，7.28-7.37(5H，m)。方法CC:4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-l-曱酸千酯68向礦物油中的60%氫化鈉(242mg，6.06mmol)和甲基碘(0.74ml,12.12mmol)在四氫呋喃(IOml)中的混懸液在室溫下小心分批加入在四氫呋喃(IOml)中的4-(2-幾基丙烷-2-基)哌咬-l-曱酸千酯(1.12g，4.04mmol)中。使反應混合物加熱至50oC達18小時。使反應混合物冷卻至0。C，再通過添加飽和氯化銨溶液小心淬滅，然后用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，再在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上通過急驟柱色謙法純化，得到需要的化合物為無色油狀物(634mg，54%收率)。NMR(CDC13，400MHz)51.11(6H，s)，1.20-1.30(2H，m)，1.60(1H，tt)，1.71(2H，brd)，2.73(2H，t)，3.20(3H，s)，4.28(2H，brs),5.15(2H，s)，7.30-7.40(5H，m)。方法DD:4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶將4-(2-曱氧基丙烷-2-基)哌啶-l-甲酸芐酯(0.634g，2.18mmol)和含有50%水的10%鈀披碳(0.120g)在甲醇(20ml)中的混懸液在氫氣氣氛下攪拌3天。該反應混合物通過硅藻土過濾，濾液在真空中濃縮。將該殘余物再溶解于甲醇(4ml),加入SCX-2柱中，用甲醇洗滌，再通過用甲醇中的2NNH3洗滌將其釋出。將該混合物在真空下濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(0.273g，80%收率)。力匪R(CDC13，400MHz)S1.11(6H，s)，1.22-1.50(2H，m)，1.53-1.75(2H，m)，1.90(1H，t)，2.34(1H,brs)，2.62(1H，tt),3.07(1H，dt),3.16-3.24(4H，m)。實施例13:N-叔丁基-N-甲基腺吱-4-胺YONl-千基-N-叔丁基哌啶-4-胺l-卡基-N-叔丁基哌咬-4-胺是從N-千基-4-哌咬酮和叔丁胺通過使用方法K制備的。ifi[NMR(CDC13，400MHz)31.12(9H，s)，1.35-1.55(2H，m)，1.60-1.55(3H，m)，2.04(2H，dt)，2.54(1H，m)，2.85(2H，td)，3.51(2H，d)，7.25-7.35(5H，m)。方法EE:l-節(jié)基-N-叔丁基-N-曱基哌啶-4-胺N-叔丁基-N-甲基哌啶-4-胺是從l-芐基-N-叔丁基-N-曱基派啶-4-胺通過使用方法Q制備的。NMR(CDC13，400MHz)S1.36(9H，s),1.90-2.05(4H，m)，2.58(3H，s)，3.07(2H，dt)，3.43(2H，d)，3.68(1H，m)。用于制備其中的Q是硫原子的式I化合物的不同的WQH部分是通過三種不同方法從商業(yè)可得的4-氨基苯硫酚、雙-(4-氨基苯70基)二疏化物或從碘衍生物開始制備的。三種策略概括如下。實施例14:方法FF:N-(4-巰基苯基)環(huán)丙烷曱酰胺將三乙胺(160.6ml，1.14mol)加至冷卻至0。C的4-氨基苯硫酚(65.02g，520mmol)在四氫呋喃(lL)中的溶液中。滴加環(huán)丙烷甲酰氯(103.7ml，1.14mol),以保持溫度低于10。C。4吏該反應混合物在0。C下攪拌20分鐘，然后溫熱至室溫達l小時。濾出固體，濾液在真空中濃縮。將該殘余物用在乙醇(375ml)和水(625ml)中的氫氧化鈉(65.02g，1.63mol)處理。該反應混合物加熱至100°C達1小時，過濾，再在減壓下濃縮。將殘余物用水稀釋，再通過硅藻土管柱過濾。濾液用濃鹽酸酸化，再將所得固體過濾。將該固體溶解于乙酸乙酯(3.75L),再用鹽水洗滌。該有機相用硫酸鎂千燥，再在真空中濃縮，得到標題化合物(86.3g，86%收率)。NMR(DMSOD6，300MHz)0.76-0.85(4H，m)，1.76(1H，m)，5.19(1H，s),7.23(2H，d)，7.5(2H，d),10.18(1H，s);MS(ES+)194。用于制備其中的Q是疏原子的本發(fā)明式I化合物的其它R力H部分可通過類似于實施例14(方法FF)中所述的順序制備3，3，3-三氟-N-0-巰基苯基)丙酰胺。實施例15:N-(4-巰基苯基)丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>方法GG:N，N'-(4，4'-二石危烷二基雙(4，l-亞苯基))二丙酰胺將丙酰氯(18.3ml，0.21mol)加至冷卻至0。C的雙-(4-氨基苯基)二硫化物(26g,0.10mmol)和三乙胺(42ml,0.30mol)在二氯曱烷(600ml)中的溶液中。使該反應混合物在0。C下攪拌5分鐘，然后溫熱至室溫達1小時。在此期間，形成白色沉淀。使反應混合物濃縮至一半體積，再濾出白色固體，再用少量二氯曱烷洗滌。濾液再次部分濃縮，并濾出剩余的白色固體，洗滌。合并2個批次的固體(32'4g，90%收率)。MS(ES+)361，(ES-)359。方法HH:N-(4-巰基苯基)丙酰胺將三-(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP.HC1，3.66g，12.77mmol)加至冷卻至0oC的N，N'-(4，4'-二硫烷二基雙(4，l-亞苯基))二丙醜胺(4g，11.1mmol)和三乙胺(1.67ml，11.99mmo1)在水(4ml)和二甲基甲酰胺(25ml)的混合物中。使該反應混合物溫熱至室溫，并在室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物用水(100ml)稀釋，引起所需產(chǎn)物沉淀。將該白色固體通過過濾分離，再用水洗滌。將該固體溶解于乙酸乙酯，用硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到標題化合物為白色固體(3.13g，78%收率)。！11NMR(DMSOD6，400MHz)1.07(3H，t)，2.29(2H，q)，5.24(1H，s)，7.21(2H，d)，7.48(2H，d);MS(ES+)182，(ES-)180。用于制備其中的Q是硫原子的式I化合物的其它R力H部分可通過類似于實施例15(方法GG和HH)中所述的順序制備4，4，4-三氟-N-(4-巰基苯基)丁酰胺、N-(4-巰基苯基)-l-(三氟甲基)環(huán)丙烷甲酰胺、2，2-二氟-N-(4-巰基苯基)環(huán)丙烷曱酰胺、2-環(huán)丙基-N-(4-巰基苯基)乙酰胺、2-環(huán)戊基-N-(l巰基苯基)乙酰胺、2_氯-]\-(4-巰基苯基)苯曱酰胺、N-(4-巰基苯基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。實施例16:N-(2-氟_4-巰基苯基)環(huán)丙烷曱酰胺72方法II:N-(2-氟-4-碘苯基)環(huán)丙烷甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>向圓底燒瓶中裝入N-(2-氟-4-碘苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(15g，49.17mmol)、石克脲(7.5g，98.53mmol)、鎳才皮硅石(2.5g)和NMP(100ml)。使該混合物在140。C下加熱18小時。使反應混合物冷卻，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，再用水和鹽水洗滌兩次。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，再在真空中濃縮。將殘余物通過急驟柱色譜法純化，得到N，N'-(4，4'-二硫烷二基雙(2-氟-4，l-亞苯基))二環(huán)丙烷曱酰胺(2.2g，2"/。收率)和N-(L氟4-巰基苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(2.4g，11%收率)的混合物。方法KK:N-(2-氟-4-巰基苯基)環(huán)丙烷-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將三-(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP.HCl，2.3g，8,04mmol)加至]\，]\，-(4,4'-二硫烷二基雙(2-氟-4，l-亞苯基))二環(huán)丙烷甲酰胺(3.31g，7.87mmol)和三乙胺(1.1ml，7.91mmol)在水(2ml)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中的溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(200ml)稀釋。濾出固體，重新溶解于乙酸乙酯中，然后用鹽水洗滌。有機層用疏酸鎂干燥，再在真空中濃縮，得到該化合物。用于制備其中的Q是硫原子的式I化合物的其它WQH部分可通過類似于實施例16(方法II、JJ和KK)中所述的順序制備N-(3-氟-4-巰基苯基)環(huán)丙烷曱酰胺。以下表2描述了表1化合物的數(shù)據(jù)?；衔锞幪柵c表l所示那些化合物相對應。表2化合物編號M+l(測得值)^醒RRt(分鐘)1-1481.57(d6-DMSO，400MHz)1.10(3H，t)，1.38(6H，m)，2.03(3H，s)，2.10(1H，m)，2.20-2.50(3H，m)，3.20-3,52(3H，tn)，3.67(1H,m)，4.00(1H,m)，5.40(1H，m)，5.80(1H，m)，7.50(2H，d)，7.7191H,d)，8.56(2H，brs)，9.31(1H，brs)，10.10(1H，brs)2.921-2510.52(d6-DMSO，400MHz)0.99(9H,brs)，1.10(3H，t)，1.63-1.60(2H，m)，1,91-1.80(2H，brm)，2.02(3H，brs)，2.34(2H，q)，3.32-3.05(2H，brm)，3.52(1H，brm)，4.45-4.37(1H，brm)，5.48(1H，brs)，5.80(1H，brs)，7.47(2H，d)，7.68(2H，d)，9.10(1H，brs)，10.05(1H，s)，11.68(1H，brs)。3.611-3521.0(CD3OD):1.20-1.30(3H，t)，1.40-1.50(4H,m)，1,55-1.60(IH，s)，2,00-2.30(7H，m)，2.40-2.45(2H，qd)，2.50-2.55(IH，m),2.65-2,70(1H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，5.50-5.55(1H,s)，5.70-5.75(IH，s)，7.60-7.70(4H，m)。3.181-4552.53(d6-DMSO,400MHz)0,80(4H，d)，1.25-1.33(2H，m)，1.80-1.89(3H，m)，2.09(3H,s)，2.46掩蔽的信號，2.83(2H，m)，3.36掩蔽的信號，3.56(4H，m)，4.04(2H，m)，5.85(1H,s)，6.87(1H，m)，7.50(2H，m)，7.75(2H，m)3.561-5511.5(d6-DMSO，400MHz):0,82(4H，m)，1.09(6H，m)，1.83(1H，m)，1.97(2H,m),2.09(3H，s)，3.44(1H，m)，3.66(1H，m)，4.23(1H，brs)，5.56(1H，brs)，6.86(1H，m)，7.52(2H，m)，7.74(2H，m)，10.43(1H,s),10.78(1H，s)3.6974<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實施例17:Aurora-2(AuroraA)抑制作用分析使用標準偶合酶分析法(Fox等人，ProteinSci"(1998)7，2249)針對它們抑制Aurora-2的能力篩選化合物。分析是在100mMHepes(pH7.5)、10mMMgCh、lmMDTT、25mMNaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300pMNADH、30pg/ml丙酮酸激酶和10jig/ml乳酸脫氫酶的混合物中進行的。在該分析中的最終底物濃度為400jiMATP(SigmaChemicals)和570jiM肽(Kemptide，AmericanP印tide，Sunnyvale,CA)。分析是在30°C下并在40nMAurora-2的存在下進行的。制備分析貯備緩沖溶液，其含有以上所列所有試劑，除了Aurora-2和目的測試化合物。將55pi的貯備溶液置于96孔板中，接著添加2的含有系列稀釋的測試化合物的DMSO貯備液(通常從7.5pM的最終濃度開始)。在30。C下將板預孵育10分鐘，再通過添力口10pl的Aurora-2引發(fā)反應。用MolecularDevicesSpectraMaxPlus讀板器經(jīng)10分鐘過程測定開始反應速率。IC50和Ki數(shù)據(jù)是使用Prism軟件包(GraphPadPrism，3.0cx版本，Macintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA)由非線性回歸分析計算的。發(fā)現(xiàn)化合物I國2至1-7、1-9至1-12、1-14至1-27、1-29至1-85的AuroraA激酶活性為^10nMKi。發(fā)現(xiàn)化合物I-1、1-8、1-13、和1-28的AuroraA激酶活性為>10nMKi且^50nMKi。實施例18:Aurora-l(AuroraB)抑制作用分析(;改射測定法)[ooi83]制備分析緩沖溶液，其組成為25mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、0.1%BSA和10%甘油。還含有1.7mMDTT和1.5mM肯普肽(Kempdde，LRRASLG)的22nMAurora國B溶液是在分析緩沖液中制備的。向在96-孔板中的22pL的Aurora-B溶液中加入在DMSO中的2fil化合物貯備溶液，再4吏該混合物在25。C下平衡10分鐘。通過添加在分析緩沖溶液中制備的16pl貯備[，33p]-ATP溶液(20nCi/pL)，至最終分析濃度為800pM，引發(fā)酶反應。3小時后通過添加16jiL500mM磷酸中止反應，結合到肽底物中的"P的水平是通過以下方法測定的。將磷酸纖維素96-孔板(Millipore，Catno.MAPHNOB50)用100pL的100mM磷酸預處理，然后添加酶反應混合物(40j^L)。使溶液浸泡到該磷酸纖維素膜上達30分鐘，然后將板用200pL的100mM磷酸洗滌4次。向該干燥板的每個孔中加入30pL的Optiphase'SuperMix，液體閃爍混合物(PerkinElmer)，然后閃爍計數(shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。非酶催化的背景放射活性水平是通過向對照孔中添加16的500mM磷酸來測定的，該對照孔中含有所有分析組分(其起使酶變性的作用)，然后添加""P-ATP溶液。酶催化的33P結合是通過由每一抑制劑濃度下測定的計數(shù)減去平均背景計數(shù)來計算的。對于每個Ki測定，通常涵蓋0-10^M化合物濃度范圍的8個數(shù)據(jù)點是以一式雙份獲得的(DMSO貯備液是從10mM的起始化合物貯備液以連續(xù)1:2.5系列稀釋制備的)。使用Prism軟件包(Prism3.0，GraphpadSoftware,SanDiego，CA)通過非線性回歸法從起始速率數(shù)據(jù)計算Ki值。發(fā)現(xiàn)化合物1-20、1-32、1-35、1-63、1-67、1-69至I-8572、1-74、1-76、和1-78至1-80的AuroraB激酶活性為^10nMKi。發(fā)現(xiàn)化合物1-5至I國7、1-9、1-11、1-14至1-18、1-21、I-22、1-26、1-27、1-29、1-31、1-33、1-38至1-40、1-42至1-47、I-49、1-51、1-54、1-56至1-62、1-64至1-66、1-68、1-73、1-75、I-77、1-81、1-82、1-84和1-85的AuroraB激酶活性為>10nM并且￡50nMKi。發(fā)現(xiàn)化合物1-1至1-4、1-8、1-10、1-12、1-13、1-19、I-23至1-25、1-28、1-30、1-34、1-36、1-37、1-41、1-48、1-50、I-52、1-53，1-55和1-83的AuroraB激酶活性為>50nMKi并且51uMKi。實施例19:微粒體穩(wěn)定性分析微粒體穩(wěn)定性是通過由一系列物種(雄性CD-1小鼠、雄性Sprague-Dawley大鼠、i,性Beagle犬、雄性Cynomolgus猴和集群混合性別人)的微粒體中消耗-時間模式的生成來監(jiān)測的。摻入了化合物的溶液是通過將在DMSO中的化合物貯備溶液稀釋(通常為10mM)以得到在乙腈中的溶液(0.5mM)來制備的。使化合物(得到最終濃度為5jiM)與最終反應混合物(1000fiL)孵育，該最終反應混合物組成為肝微粒體蛋白(lmg/mL)和p-煙酰胺腺噤呤二核苷酸磷酸、還原型(NADPH)-生成系統(tǒng)(RGS)[組成為2mMp-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5mM異枸櫞酸、0.5U的異檸檬酸鹽脫氫酶/mL、30mM氯化鎂和0.1M磷酸鹽緩沖液(PB)pH7.4，存在0.1MPB(pH7.4)。通過將(250jiL)的預孵育的RGS添加到預孵育的微粒體/VRT/PB混合物(在兩種情況下預孵育均為10分鐘，37。C)來引發(fā)反應。使樣品在Eppendorf瓶(1.5ml)中孵育，該Eppendorf瓶在與多探頭IIHTEx自動液體處理器連接的加熱振蕩器(DPCMicromix5(裝置；排列(form)20，振幅4)上，該振蕩器通過兩個與蓋(deck)固定并受PackardManualHeater控制的板加熱器被調(diào)整加熱至37。C)。孵育0、2、10、30和60分鐘之后液體處理器按程序(WinPREP軟件)對該微粒體孵育混合物取樣，再將等分樣(100HL)轉移到含有100jiL冷卻的曱醇的中止板(stopblock)(96-孔板)中。通過添加適量體積的水性物/有才幾物(通常為100nL的50:50曱醇水)來優(yōu)化有機物在該中止混合物中的％，以用于分析。分析之前，將該中止板置于振蕩器(DPCMicromix5;10min，排列(form)20，振幅5)上以沉淀出蛋白。然后將該板離心(Jo腿GR412;2000rpm，15min，40C)。然后將等分樣品(200fiL)轉移至分析板，再次將該板離心(JouanGR412;2000rpm，5min，4。C)，然后送去分析。消耗模式是通過由液相色譜法-串聯(lián)質(zhì)謙法(LC-MS/MS)監(jiān)測VRT的消失來測定的。將樣品注射(20jiL;Agilent1100液相色譜系統(tǒng)，裝配有自動進樣器)到分析柱中。流動相組成為水+0.05%(v/v)甲酸(A)和甲醇十0.05%(v/v)曱酸(B)。運行針對目的化合物優(yōu)化的梯度方法，使化合物從分析柱中洗脫?？傔\行時間為6分鐘，流速為0.35mL/min。在運行的0.5至5.9min之間，使全部的柱流出液進入MicromassQuattroLC串聯(lián)質(zhì)譜儀的電噴射離子化源(正模式)。針對目的的化合物優(yōu)化質(zhì)譜分析法。所有孵育均以一式雙份進行，結果表示為相對于0分鐘樣品，在30分鐘或60分鐘時的。/。母體殘余(parentremaining)。發(fā)現(xiàn)以下化合物與人肝微粒體孵育30分鐘后有>50%的母體殘余1-2、1-11、1-16、1-18至1-20、1-32、1-34、1-35、I-40、1-43、1-47至1-50、1-53至1-57、1-60、1-62至1-65、1-67、I-70至1-78、1-80、I國81和I誦83。發(fā)現(xiàn)以下化合物與人肝微粒體孵育60分鐘后有>50%的母體殘余1-7、1-11、1-18至1-20、1-26、1-31至1醫(yī)35、1-41、I-47、1-49、1-51、1-53、1誦54、1-56、1-57、1-59、1-65、1-68、I-71、1-73、1國74、1-76至1-78、1-81和1-83。實施例20:細胞增生的分析使用得自ECACC的Colo205細胞并使用下文所示的分析法針對它們抑制細胞增生的能力篩選化合物。將Colo205細胞種于96孔板，再將連續(xù)稀釋的化合物加至孔中，一式雙份。對照組包括未處理細胞、化合物稀釋劑(僅0.1%DMSO)和無細胞的培養(yǎng)基。然后使細胞在37。C下在5%<:02/95°/。濕度的氣氛中孵育72或96小時。為了測定增生，在試驗結束前3h，將0.5pCi的3H胸腺嘧啶核苷加至各孔中。然后收集細胞，再將摻入的放射性在Wallac微量培養(yǎng)板p-計數(shù)器上計數(shù)。使用Prism3.0(GraphPad)或SoftMaxPro4.3.1LS(MolecularDevices)軟件計算劑量反應曲線。[ooi97]下列化合物在72小時之后的IC50值525nM:1-56、I-59和1-63至1-74。下列化合物在72小時之后的IC50值〉25nM并且l125nM:126、1-27、1-41、1-53和175至1-84。下列化合物在96小時之后的IC50值^50nM:1-36至I-62。下列化合物在96小時之后的IC50值〉50nM并且丘200nM:1-8至1-35。〖00201]下列化合物在96小時之后的IC50值>200nM并且￡1uM:1-1至I-7和1-85。實施例21:Abl激酶活性抑制分析和抑制常數(shù)Ki的測定使用標準偶合酶系統(tǒng)(Fox爭人，ProteinSci.,7，pp.2249(1998))針對化合物抑制N-末端截短的(A27)Abl激酶活性的能力篩選化合物。在含有100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、300pMNADH、1mMDTT和3%DMSO的溶液中進行反應。在該分析中的最終底物濃度為110aiMATP(SigmaChemicals,StLouis,MO)和70jiM肽(EAIYAAPFAKKK，AmericanPeptide,Sunnyvale,CA)。在30QC下和21nMAbl激酶中進行反應。偶合酶系統(tǒng)的各組分最終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200NADH、60pg/ml丙酮酸激酶和20pg/ml乳酸脫氫制備分析貯備緩沖溶液，除了ATP和目的測試化合物外，其含有上面所列的所有試劑。使分析貯備緩沖溶液(60fU)在含88有2nl目的測試化合物的96孔板中在30。C下醉育10min,該測試化合物最終濃度通常為0.002]LiM至30pM。通常，在子體(daughter)板中，通過用DMSO系列稀釋(從1mM化合物貯備液)測試化合物制備12點滴定。通過添加5pi的ATP(最終濃度110fiM)引發(fā)反應。在30。C下使用MolecularDevicesSpectramax板讀數(shù)器(Su呵vale，CA)經(jīng)10min雙#/^^^4*。^吏^^《寸生曰J^以抑制劑濃度的函數(shù)從剩余速率數(shù)據(jù)測定Ki值(Prism3.0，GraphpadSoftware,SanDiego，CA)。發(fā)現(xiàn)化合物1-4、1-18、1-24、1畫29、1-38、1-39、1-46、1-52、1-53、1-57、1-60、1-68和1-78抑制Abl激酶的Ki值為〈25nM。發(fā)現(xiàn)化合物17、1-12、1-27、1-41、1-42、1-63、1-65、1-69、1-71、1-80和1-81抑制Abl激酶的Ki值為二25nM并且^100nM。實施例22:突變體Abl激酶(T315IV活性抑制分析和抑制常數(shù)IC50的測定在Upstate細胞信號溶液(Dundee，UK)中針對化合物抑制人Abl的T315I突變體形式的能力篩選化合物。在25pl的最終反應體積中，使人Abl的T315I突變體(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、50pMEAIYAAPFAKKK、10mM乙酸鎂、[Y-33p-ATP(比活性約500cpm/pmo1，10mM的最終分析濃度)以及最終濃度范圍為0-4pnM的目的測試化合物孵育。通過添加MgATP混合物引發(fā)反應。在室溫下孵育40分鐘之后，通過添加5pl的3。/。磷酸溶液中止反應。然后將10pl的反應物點樣到P30過濾墊上，再在75mM磷酸中洗滌3次達5分鐘，并在曱醇中洗滌1次，然后干燥，再閃爍計數(shù)。根據(jù)殘余酶活性作為抑制劑濃度的函數(shù)的非線性回歸分析測定抑制作用IC50值(Prism3.0，GraphpadSoftware,SanDiego，CA)。發(fā)現(xiàn)化合物1-18、1-42、1-55、1-61和1-82抑制突變體Abl激酶(T3151)激酶的Ki值為二200nM并且5500nM。雖然我們描述了本發(fā)明的許多實施方案，顯然，可以改變我們的基本的實施例以提供使用或包含本發(fā)明化合物、方法、過程的其它實施方案。因此，可以理解，本發(fā)明范圍應由所附權利要求來定義。權利要求1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是H、C1-3烷基或環(huán)丙基；R2’是H；Q是-O-、-S-或-C(R’)2-；RX是H或F；RY是id="icf0003"file="A2008800147170002C3.tif"wi="55"he="12"top="152"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>J1是F、NR4R5、CN、OR6、氧代(＝O)或任選被1次出現(xiàn)的OH或OCH3取代的C2-6烷基；各J2獨立地是C1-6烷基、F、NR4R5、CN或OR6；或者兩個J2基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自N或O的雜原子的4-7元雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個JR取代；n是1或2；R4是H、C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基；R5是C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成含有1-2個選自O、N或S的雜原子的3-6元單環(huán)；其中所述單環(huán)任選被0-3個JR取代；R6是H、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；其中所述C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基任選被1-3個氟原子取代；JR是F或R7；R1是苯基或6元雜芳基環(huán)，其中所述的雜芳基具有1-4個選自O、N和S的環(huán)雜原子；R1任選被0-4次出現(xiàn)的-NHC(O)R3或0-4個氟原子取代；R3是C1-6脂肪族基團或苯基，其中所述R3任選被0-6個J3取代；各J3獨立地是鹵素、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-S-(C1-6烷基)、硝基或CN，其中所述C1-6烷基任選被0-3個氟原子取代；或者兩個J3基團與它們所連接的碳原子一起形成含有0-1個選自O、N和S的雜原子的3-5元單環(huán)基團；各R7獨立地是C1-6脂肪族基團；含有1-4個選自O、N或S的雜原子的5-6元雜芳基；各R7任選被0-3個J7取代；以及J7獨立地是NH2、NH(C1-4脂肪族基團)、N(C1-4脂肪族基團)2、鹵素、C1-4脂肪族基團、OH、O(C1-4脂肪族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基團)、O(鹵代C1-4脂肪族基團)或鹵代C1-4脂肪族基團。2.權利要求l的化合物，其中Q是S。3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中RX是H。4.權利要求1-3任一項的化合物，其中議2是Cw烷基或環(huán)丙基。5.權利要求4的化合物，其中W是Cw烷基。6.權利要求l-5任一項的化合物，其中R"是H。7.權利要求l-6任一項的化合物，其中Ri是苯基。8.權利要求7的化合物，其中Ht是sR2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9.權利要求7的化合物，其中Ht是？TN。10.權利要求8或權利要求9的化合物，其中n是l。11.權利要求8或權利要求9的化合物，其中n是2。12.權利要求10或權利要求11的化合物，其中各f獨立地是C卜6烷基、F、NR4r5、CN或OR6。13.權利要求10或權利要求11的化合物，其中兩個f基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自n或o的雜原子的4-7元雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個JK取代。14.權利要求12或權利要求13的化合物，其中W在對位被取代。15.權利要求14的化合物，其中r1任選被1次出現(xiàn)的-nhc(o)r3取代。16.權利要求15的化合物，其中RS是C"脂肪族基團，其中所述R3任選被0-6個f取代。17.權利要求16的化合物，其中r3;i-ch2ch3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、環(huán)丙基或\CF3。18.權利要求15的化合物，其中RS是苯基。19.權利要求18的化合物，其中W在鄰位被js取代。20.權利要求19的化合物，其中js是卣素、-CF3、Cw烷基、-S-(Cw烷基)或OCF3。21.權利要求l-9、14-20任一項的化合物，其中n是2;并且兩個jz基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自N或O的雜原子的4-7元雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個"取代。22.權利要求21的化合物，其中所述的兩個J^基團與它們所連接的原子一起形成含有1-2個選自N或O的雜原子的4-7元螺環(huán)雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個jk取代。23.權利要求21的化合物，其中所述的兩個尸基團與它們所連接的原子一起形成含有1個選自N或O的雜原子的5元螺環(huán)雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被0-3個jk取代。24.權利要求23的化合物，其中所述的兩個r基團與它們所連接的原子一起形成含有1個N雜原子的5元螺環(huán)雜環(huán)；其中所迷環(huán)任選被0-3個jk取代。25，權利要求24的化合物，其中所述的兩個f基團與它們所連接的原子一起形成含有1個N雜原子的5元螺環(huán)雜環(huán)；其中所述環(huán)任選被l個jk取代。26.權利要求25的化合物，其中f是W并且R"是Cw烷基。27.權利要求26的化合物，其中Ri是苯基并且W被0-4次出現(xiàn)的-NHC(O)R3取代。28.權利要求27的化合物，其中RS是C^6烷基。29.權利要求27的化合物，其中RS是環(huán)丙基。30.權利要求25的化合物，其中RY是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>31.權利要求30的化合物，其中RY是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>32.權利要求31的化合物，其中,是CH333.權利要求30-32任一項的化合物，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>34.權利要求33的化合物，其中RS是Cl6脂肪族基固35.權利要求34的化合物，其中W是乙基或環(huán)丙基。36.權利要求l-9任一項的化合物，其中n是l;R1被1次出現(xiàn)的-NHC(0)R3取代；R3是Cw脂肪族基團，其中所述R3被0-6個J3取代;各f是卣素。37.根據(jù)權利要求36的化合物，其中RY是38.根據(jù)權利要求37的化合物，其中RY是K.八39.根據(jù)權利要求36-38任一項的化合物，其中RS是CH2CF3或CH2CH2CF3。40.根據(jù)權利要求36-38任一項的化合物，其中R"是乙基或41.根據(jù)權利要求39的化合物，其中E^是CH2CF42.權利要求l-9任一項的化合物，其中環(huán)丙基n是l;ji是NR4R5;R1被1次出現(xiàn)的-NHC(0)R3取代;R3是Cl6脂肪族基團，其中所述R3被0-6個J3取代;各js是鹵素。43.根據(jù)權利要求41的化合物，其中RY是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>44.根據(jù)權利要求42的化合物，其中RY是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>45.根據(jù)權利要求42-44任一項的化合物，其中RS是CH2CF3或CH2CH2CF3。46.根據(jù)權利要求42-44任一項的化合物，其中W是乙基或環(huán)丙基。47.根據(jù)權利要求45的化合物，其中R"是CH2CF3。48.權利要求l的化合物，其中所述化合物選自以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>49.一種組合物,其包含式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中的變量具有權利要求1-48任一項中所定義的含義。50.抑制生物樣品中的Aurora蛋白激酶活性的方法，該方法包括使所述生物樣品與式I化合物接觸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中的變量具有權利要求1-48任一項中所定義的含義。51.治療患者中增生性障礙的方法，該方法包括給所述患者施用式I化合物的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中的變量具有權利要求1-48任一項中所定義的含義。52.根據(jù)權利要求49的方法，其中所述增生性障礙是癌癥。53.根據(jù)權利要求49的方法，其中所述增生性障礙選自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤，或者選自以下的癌癥結腸癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭頸癌、腎癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲狀腺癌。54.根據(jù)權利要求51-53的方法，其進一步包括依次或共同給予治療劑。55.根據(jù)權利要求54的方法，其中所述治療劑選自紫杉烷類、bcr-abl的抑制劑、EGFR的抑制劑、DNA損傷劑和抗代謝藥。56.根據(jù)權利要求54的方法，其中所述治療劑選自紫杉醇、格列衛(wèi)、達沙替尼、尼羅替尼、特羅凱、易瑞沙、順鉑、奧沙利柏、卡鉑、蒽環(huán)類、AraC和5-FU。57.根據(jù)權利要求54的方法，其中所述治療劑選自喜樹堿、多柔比星、伊達比星、順鉑、紫杉醇、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、KSP抑制劑、伏林司他、格列衛(wèi)、達沙替尼和尼羅替尼。58.根據(jù)權利要求54的方法，其中所述治療劑是達沙替尼。59.根據(jù)權利要求54的方法，其中所述治療劑是尼羅替尼。全文摘要本發(fā)明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥學上可接受的組合物，以及在治療不同疾病、病癥和障礙中使用所述化合物和組合物的方法。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。文檔編號C07D417/14GK101675041SQ200880014717公開日2010年3月17日申請日期2008年3月19日優(yōu)先權日2007年3月20日發(fā)明者C·戴維斯,D·伯雅爾,D·羅賓遜,H·賓奇,J·賓德,J·戈萊克,J·斯塔德利,M·奧丹尼爾,M·莫蒂默爾,S·揚,S·艾弗里特申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司