專利名稱：稠合的苯并咪唑和氮雜苯并咪唑的區(qū)域選擇性金屬催化合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成式(I)化合物的方法，該式(I)化合物是 有價(jià)值的藥物活性成分制備中有用的中間體，
其中Rl; R2; R3; R4; Jl; J2; J3; J4和G具有下文指出的含義。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及直接金屬催化的區(qū)域選擇性方法，其用于由2-面代-硝基芳 烴和內(nèi)酰胺開始制備多種式(I)的不對稱多官能稠合的苯并咪唑或氮雜苯 并咪唑。優(yōu)選的金屬是4巴和銅。
稠合的苯并咪唑在藥物開發(fā)中起重要作用且毫無疑問地可以將其視為 藥物研究中的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)。若干包含稠環(huán)結(jié)構(gòu)的苯并咪唑衍生物具有抗炎、 鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎、抗癌活性或這些活性的組合(A.丄Charlson，丄S. Harrington, CWr60/^fl'mfe / es'e"/x'/z 1975, 43, 383-387; P. Bender美國專利 4186205， 1980; C7^附.1980， 92, 181195; H. G. Alpermann 和rt"柳，F(xiàn),c/f. 1966, 16， 1641; R. Zhou, E. B. Skibo丄Me丄Oie附.1996， 39, 4321-4331)。
與該支架的極其重要相反，至今沒有獲得稠合的苯并咪唑和稠合的苯 并咪唑的通用區(qū)域選擇性途徑。迄今為止極少的可用方法通常是需要苛刻 反應(yīng)條件的多步過程且在底物范圍方面受到限制，其成本效益較差并因此 使用受限(丄R. McLure,丄H. Custer, H. D. Schwarz， D. A， Lill,爭械 710-712; E. B. Skibo, I. Islam, W. G. Schulz， R. Zhou, L. Bess, R. Bomah柳/鴻1996， 297-309; F. Aldabbagh， W. R. Bo謂an 1999, 55，
4109-4122)。
雖然已經(jīng)報(bào)道了用于將芳基卣化物與內(nèi)酰胺交叉偶聯(lián)的鉭催化方案(J. Yin, S. L. Buchwald Org. 2000, 2， 1101-1104; D， J. Madar， H.
Kopecka， D， Pireh， J. Pease, M. Pliushchev， R. J. Sciotti， P. E. Wiedeman, S. W. Djuric r"m/^&ow 2001， 42， 3681-3684),但是已凈艮道的只有一 個實(shí)例采用2-卣代-硝基芳經(jīng)矛汴生物。R. G. Browning, V. Badarinarayana， H. Mahmud， C. J. Lovely在該實(shí)例中描述了中等收率的l-溴-2-硝基-苯和 吡唂烷-2-酮衍生物的偶聯(lián)(7W,"AWfw 2004， 60， 359-365)。
雖然已經(jīng)報(bào)道了用于將芳基面化物和內(nèi)酰胺交叉偶聯(lián)的銅催化方案， 但是采用2-鹵代-硝基芳烴的實(shí)例非常少。Wei Deng, Ye-Feng Wang， Yan Zou, Lei Liu, Qing-Xiang Guo描述了 l-碟-2-硝基苯和吡咯烷-2-酮的偶聯(lián)
2004, 45, 2311-2315)。
然而，2-卣代-硝基芳烴，特別是2-氯-硝基芳烴與內(nèi)酰胺的鈀-催化交 叉偶聯(lián)未顯示出普遍適用性，且此外沒有使用稠合的苯并咪唑或氮雜苯并 咪唑的區(qū)域選擇性合成。
通向稠合的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的有限的區(qū)域選擇性途徑常常妨 礙對潛在藥物物質(zhì)或具有例如農(nóng)業(yè)應(yīng)用的物質(zhì)的優(yōu)化，并伴隨較差的成本 效益。因此，本發(fā)明在制備藥物和農(nóng)業(yè)應(yīng)用中的生物活性化合物的中間體 或最終產(chǎn)物是^艮有用的。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了由式II的2-鹵代-硝基芳烴和式III的內(nèi)酰胺開始向式I 的多種不對稱多官能稠合的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的直接金屬催化的區(qū) 域選擇性合成途徑。優(yōu)選的金屬為鈀和銅。因此本發(fā)明一方面是有效且通 用的鈀催化的偶聯(lián)方法(步驟1)，其用于取代的2-面代-硝基芳烴獲得式IV 的中間體。在本發(fā)明另一方面中，提供了用于式IV中間體的隨后還原性 氨基環(huán)化(步驟2)的有效方法，其可以通過步驟1的粗反應(yīng)混合物進(jìn)行或任 選地在通過硅藻土墊簡單過濾后使用還原劑進(jìn)行。所提供方法的優(yōu)點(diǎn)在于其包括用于合成稠合的苯并咪唑或氮雜苯并咪 唑的新穎的、直接區(qū)域選擇性催化的、溫和且通用的方法，其也可以作為 "一鍋法"進(jìn)行。因此該方法非常有時(shí)間效益和成本效益。此外，反應(yīng)條 件適合寬范圍的官能團(tuán)和各種起始材料，它們可以很容易地獲得或甚至可 以商購。
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(I)
步驟l
步驟2
發(fā)明詳述
一種用于制備式l化合物、和/或式I化合物的全部立體異構(gòu)形式、和 /或這些形式的任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽的 方法,<formula>formula see original document page 15</formula>
(I)
其中
Jl、 J2、 J3和J4彼此獨(dú)立地選自碳原子或氮原子，并與它們連接的 碳原子 一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)，
G是除了內(nèi)酰胺部分的氮原子以外還包含l、 2、 3或4個選自氮、硫 或氧的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)4-至15-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其 中所述雜環(huán)未被取代或被氧(oxo)或被R5彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三 取代或四取代，Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，
c) 鹵素，
d) 苯氧基-,其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(Ci-C3)-氟代烴基，
f) 畫N(R10)畫(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三
次，
g) -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、 二取代、三取代或四取代，
h) -(^4《14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取 代、二取代、三取代或四取代，
i) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單 取代、二取代、三取代或四取代，
j)包含l、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基， 其中所述環(huán)狀殘基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代 或四取代，
k)一OCF3，
I) -0-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，
m)-腦2，
n) -CN，
o) -OH，
p) -C(O)-RIO,
q) -C(O)-O-Rll，
r) -C(0)-翠ll)-R12，
s) N(R11)-R12，
t) -N(R10)-SO2-R10,
v) -S-R10,
w)-SOn-R10,其中n是l或2，x)-S02-N(Rll)-R12，或者
y)在Jl、 J2、 J3或J4中一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在，或者
Rl和R2、 R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成包含 最多0、 1、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的5-至8-元環(huán)，其中所 述環(huán)未被取代或被R14取代一次、二次、三次或四次，
R10是氫原子，-(<:1《3)-氟代烴基或-(<:1《6)-烴基，
Rll和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子， .
b) -(<^^6)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代或三取代，
c) -(C6-Ci4)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
d) -(€4-0:14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取 代、二取代或三取代，或者
R13是鹵素，畫N02， -CN， -O， -OH， -(Cj-Cs)國烴基，-(Ci-Cs)-烴氧 基，CF3，苯氧基-，-C(O)-RIO， -C(0)-0-R17， -C(0)-N(R17)-R18 ， -翠17)國R18, -N(R10)-SO2-R10, -S-R10, -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18， -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此獨(dú)立
地單取代、二取代或三取代，-((:4-(:14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或
被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述 環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者包含 1、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基，其中所述 環(huán)狀殘基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，
R14是鹵素、-OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(Ci-C8)-烴基、-(Ci-C4)-烴氧 基、-N02、 -C(O)-OH、 -NH2、 -C(0)-0-(CrC4)-烴基、-(CpC8)-烴基磺 酰基、-C(0)-NH-(Ci-C8)-烴基、-C(0)誦N-[(Ci-C8)-烴基2、 -C(0)-NH2、 一S-R10 、- (1110)《(0)->^-(<:1-<:8)-烴基或—N(R10)-C(O)-N-[(Ci-Cs)-烴 基2，R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(C!-C6)-烴基，
c) -(C6-Cw)-芳基-，或者
d) -(C4-Ci4)-雜芳基，
所述方法包括在金屬催化劑、堿、配體和非質(zhì)子溶劑的存在下， 使式fl化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
(II)
其中R1、 R2、 R3、 R4、 Jl、 J2、 J3和J4如式I中所定義，并且
X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯(triflate)或九氟丁磺酸酯(nonaflate)， 與式HI化合物反應(yīng)
H一N
闊
其中環(huán)C如式I中所定義, 獲得式IV化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>(IV)
并在還原劑和第二溶劑的存在下將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，以 及，任選地將式l化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可耐受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的方法，其中使用鈀或銅作為金屬
催化劑。
本發(fā)明還涉及用于制備這樣的式I化合物的方法，其中 Jl、 J2、 J3和J4與它們連接的碳原子一起形成選自苯、吡溱、峻嗓、 p比口定、嘧咬、三喚或四漆的環(huán)，G選自氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、氮雜-二環(huán)[2.2.11庚烷、氮雜-二環(huán)2.2.2j辛烷、氮雜環(huán)辛酮、氮雜環(huán)壬酮、氮雜-三環(huán)4.3丄1*3，8*十一烷、4，4-二甲基-3，5-二氧雜-氮雜三環(huán)[5.2.1.0*2，6*]-癸烷、3，5-二氧雜-氮雜三環(huán)-[5.2.1.0*2，6*]癸烷、4，4-二甲基-3，5-二氧雜-氮雜三環(huán)[5.2丄0*2，6*癸-9-酮、氮雜環(huán)辛-2-酮、氮雜環(huán)壬烷、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、[1，4]二氮雜環(huán)辛烷、[1，2]二氮雜環(huán)辛-3-酮、[1,3]二氮雜環(huán)辛-2-酮、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑烷、異噁唑烷、酮基哌嗪、嗎啉、[1,4]氧氮雜環(huán)辛烷、[1，3]氧氮雜環(huán)辛-2-酮、旅，秦、旅咬、吡唑啉、吡唑烷、1，2-二氫-吡咬、吡略烷、吡咯烷酮、2，3-二氫-lH-吡咯、吡唂啉、5，6,7，8-四氫-lH-吖辛因-2-酮、四氬吡咬、噻二嗪、噻唑烷、噻唑啉、疏代嗎啉，
其中G未被取代或被氧(oxo)或被R5彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，
Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氬原子，
b) F，
c) Cl，
d) -(CiC4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(q-C3)-氟代烴基，
f) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次至三次，
g) -(€4《14)-雜芳基，其中雜芳基選自吖《基、氮雜吲哚(lH-吡咯并
吡啶基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因基(azepinyl)、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并瘞唑基、苯并三哇基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻喳基、呼唑基、4aH-呼唑基、^啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnoliny)、十氬壹啉基、4，5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[1，3，4]噁噻嗪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、2，3-二氫化茚基、1H-吲唑基、二氫吲咮基、中氮茚基、吲咮基、3H-吲味基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲喳基、異二氫吲哚基、異吲咪基、異奮啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異噁唑基、異噁峻啉基、異噁
唑烷基、2-異噁唑淋基、酮基哌噢基、嗎啉基、萘咬基(naphthyridinyl)、八氫異壹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1，2-噁溱基、1，3-噁溱基、1，4-噁嗓基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、喻"秦基、喻噢漆基、喻噁蓉基(phenoxathiinyl)、汾噁喚基、2，3-二.氮雜萘基、哌嚷基、哌梵基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡峻烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠溱基、吡啶并噁唑基、他咬并咪喳基、吡咬并塞唑基、吡咬基(pyridinyl)、吡咬基(pyridyl)、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會唑啉基、奮啉基、4H-奮溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫呋喃基、四氫p比喃基、四氫吡咬基、四氫噢汾基、四,基、四唑基、6H-1，2，5-噻二漆基、1，2，3-噻二唑基、1,2,4-塞二哇基、1，2，5-蓬二唑基、1，3，4-遙二唑基、噻蒽基、1,2-瘞喚基、1，3-噻嗪基、1，4-噻溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并瘞唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、苯硫基、噻喃基、1,2,3-三喚基、1，2，4-三喚基、1，3，5-三嚷基、1，2，3-三唑基、1,2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和P占噸基，且雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，
h) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未凈皮取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，或者
i) 3-至7-元環(huán)狀殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán)丙烯、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1,4-二吖庚因、二氮丙啶、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁嗪、間二氧雜環(huán)戊埽、1,3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑烷、異瘞唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基哌嗪、嗎啉、1，2-氧疏雜環(huán)庚烷、1,2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1,4-噁嗪、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧乙坑、派漆、哌啶、吡喃、吡漆、吡唑、吡唑啉、吡哇烷、鈦嚷、吡 啶、嗜咬、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡略啉、四氫呔喃、四氬p比喃、四 氫吡啶、四溱、四唑、噻二噪、噢二唑、1，2-噢嚷、1，3-噻喚、1，4-噻秦、 1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、蓉吩、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、瘞喃、 1，2，3-三噪、1，2，4-三噪、1，3，5-三。秦、1,2,3-三唑或1，2，4-三唑，且未,皮取代 或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代， j) -O-CF3，
k) -0-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次， 1) -N(RlO)-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三
次，
m)—CN， n) -OH,
o)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被r13取代一次至三次，
p) -C(O)-O-Rll，
q) -C(0)-N(R11)-R12，
r)-翠ll)畫R12，
s) -翠10)-SO2漏r10，
t) -S-RIO，
v)-SOn畫RIO，其中n是l或2， w) S02-N(R11)-R12, x) -C(O)-r10或者
y)在J1、 J2、 J3或J4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在，
rio是氬原子、-((:1《3)-氟代烴基或-(<:1-<:6)-烴基，
Rll和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(CrC4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代或三取代，c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三 取代，
d) -(C4-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且未凈皮取代或被 R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者
R13是F, Cl， -CN, =0, -OH, -((^-C8)-烴基，-((:1《8)-烴氧基， -CF3 , 苯氧基-，-C(O)-RIO ， -C(0)-0-R17 , -C(0)-N(R17)-R18 ， N(R17)-R18, N(R10)-SO2畫R10, -S-RIO、 -SOn-R10，其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，-(€4-(:14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且未 被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(03-<^6)-環(huán)烴基， 其中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代， 或者3-至7-元環(huán)狀殘基，其如上文所定義，并且未被取代或被R14彼此獨(dú) 立地單取代、二取代或三取代，
R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(CpC8)-烴基、-(CiC4)-經(jīng) 氧基、-C(O)-OH、 -NH2、 -C(0)-0-(Ci-C4)-烴基、-(〔1-(:8)-烴基磺?；?br> -c(())-Nii2、 -(:(0)-^11-((:1-<:'8)-烴基、《(0)-]\-[(<:1《8)-烴基12、 —s-rio、
-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)-烴基或—N(R10)-C(O)-N-[(CpC8)-烴基j2， R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) 昏C4)-烴基，
c) 苯基，或者
d) -(C4-Cw)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且 X是C1、 Br或L
本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的方法，所述式I化合物為
2，3-二氫-l^-苯并dj吡咯并[l,2-aj咪唑；
7-甲基-2，3-二氫-l好-苯并[d吡咯并l，2-a咪唑；
6- 甲基-2，3-二氫-l好-苯并[d吡咯并[l，2-a咪唑；
7— 甲氧基-2，3_二氯-1好-苯并[d吡咯并[1 ，2-a咪唑； 5-甲基-2，3-二氫-1//-苯并[(1吡咯并[1，2-3咪唑-6-甲酸甲酯；2- 曱氧基-7,8-二氫-6好-吡咯并2，，1， :2，3咪唑并[4，5-b]吡啶； 2,6-二甲基-7，8-二氫-6^"吡咯并2，，l，:2，3咪唑并[4，5-b吡啶； 1，2，3，4-四氫-苯并[4，5]咪唑并[l,2-a]吡啶； 3，9-二甲基-6，7，8，9-四氫-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d咪唑； 7-氯-4，4-二苯基-l，2，3，4-四氫-苯并[4，5I咪唑并[l，2-a吡啶； 二甲基-(5)-7，8，9，10-四氫-6好-苯并[4，5咪唑并[l，2-al吖庚因-6-基-胺；
3- 曱基-5，6，7，8，9，10-六氫-4，4b，ll-三氮雜-芳辛并[a茚； 2畫曱基腸6，7，8，9，10，ll-六氫-5好-4，4b，12-三氮雜國芳壬并[a]茚， 3-曱基_8，8_二笨基_6，7,8，9_四氫_二吡啶并[1，2_3;3，，2，_司咪唑，
2- 甲基-8,8-二苯基-6，7,8，9-四氫-二吡啶并[l，2-a:3，，2，-dl咪唑， 5，6，7，8，9，10-六氫-l，4b，ll-三氮雜-芳辛并[a茚，或者
3- 曱氧基-6，7，8，9，10，ll-六氫-5好-4b，12-二氮雜-芳壬并[a茚。 在本發(fā)明方法中可用于步驟l的非質(zhì)子溶劑必須是這樣的溶劑其中
式II、 IIl和IV化合物，金屬催化劑，堿和配體是可溶的或至少是部分可 溶的且是相容的，并且在反應(yīng)條件下是化學(xué)惰性的并不含有作為雜質(zhì)的水 或氧。
所述非質(zhì)子溶劑的實(shí)例為苯、曱笨、二甲苯、均三甲苯、乙腈、四 氫呋喃、二曱基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二 甘醇二曱醚((2-甲氧基乙基)醚)或吡啶。優(yōu)選苯、均三甲苯或甲苯。最優(yōu)選 甲苯。
本發(fā)明方法中可用的堿是堿性有機(jī)或無機(jī)化合物，其用作質(zhì)子受體而 不會抑制所用金屬催化劑如鈀或銅物質(zhì)的催化活性或妨礙式IV化合物的 偶聯(lián)中間產(chǎn)物進(jìn)行還原性M環(huán)化。這樣的堿的適當(dāng)種類例如為具有適當(dāng) 金屬作為抗衡離子的碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、醇鹽和氫氧化物。碳酸鹽 和磷酸鹽是本發(fā)明方法中優(yōu)選的堿。優(yōu)選的堿是碳酸鉀或磷酸鉀，特別是 碳酸銫。
通常采用基于式II的2-面代-硝基芳烴適度過量的堿。可用的范圍為 基于式II的2-面代-硝基芳烴化合物，1.1倍-2倍過量?？梢杂欣牟捎没?于式I的2-卣代-硝基芳烴1.4倍過量的堿。本方法中使用的釔催化劑選自以下種類Pd-鏈烷酸鹽、Pd-鏈烷酸鹽 配合物、Pd-丙酮酸鹽、Pd-卣化物、Pd-卣化物配合物、Pd-膦配合物。典 型實(shí)例包括但不限于乙酸釔(II)、三氟乙酸把(II)、三(二亞卡基丙酮)二 鈀(O)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)氯仿加合物、氯化把(II)、 2，2，-雙(二苯基 膦基)-l，l，-聯(lián)萘鈀(II)氯化物、(2，-二-叔丁基膦基-1，1 ，-聯(lián)苯-2-基)乙酸鈀 (11)、 (1,2-雙(二苯基膦基)乙烷)二氯化鈀(11)、雙[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷I 鈀(O)、 [(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷l[il3-烯丙基高氯酸釔(n)、 1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基(l，4-萘醌)鈀(0)二聚體。優(yōu)選的催化劑為乙酸鈀 (n)、 2,2，-雙(二苯基膦基)-1,1，-聯(lián)萘釔(11)，特別是三氟乙酸把(II)。
通常4巴催化劑的用量基于式II的2-卣代-硝基芳烴化合物為1摩爾 %-10摩爾％。把催化劑的用量可基于式I的2-卣代-硝基芳烴化合物為1 摩爾％至9摩爾％。
本發(fā)明中可用的把催化劑的配體為單齒或二齒膦配體，并可以選自但 不限于以下化合物(+/-)-2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯(lián)二萘、(9，9-二甲基-9h-咕噸-4，5-二基)雙[二苯基膦、(i )-(-)-l-(^-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二 環(huán)己基膦、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、 (i H-)-l-[(5>2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基-乙基二-叔丁基膦、("-(+)-1，1，-雙(二苯基膦基)-2,2，-雙(7V，7V-二異丙基氨基)二茂鐵、(&5>1-[1-(二-叔丁基 膦基)乙基j-2-(二苯基膦基)二茂鐵、(1/ ，2i )-(+)-l，2-二氨基環(huán)己烷-7V，7V，-雙 (2-二苯基膦基-1-萘甲?；?naphtoyl))、 (-)-1，2-雙((25"，5^S)-2,5-二異丙基磷雜 環(huán)戊烷基)-苯、雙[(2-二苯基膦基)苯基]醚、(5)-(-)-2，2，-雙(二-對曱苯基膦 基)-l，l，-聯(lián)萘、4，5-雙(雙(3，5-雙(三氟曱基)苯基)-膦基)-9，9-二甲基B占噸、2，2，誦 二[(2'，4，，6，-三異丙基)二環(huán)己基膦基]-聯(lián)苯、2，2，-雙(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、 三-#又丁基膦。
特別是最有利地采用(+/-)-2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)二萘或(9，9-二甲 基-9h-咕噸-4，5-二基)雙l二苯基膦I與本身不帶膦的鈀源結(jié)合，所述釔源如 乙酸鈀(II)、三氟乙酸把(II)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)、氯化鈀(II)。最優(yōu) 選的配體為(+/-)-2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯(lián)二萘。
通常采用基于式II的2-卣代-硝基芳烴化合物為1摩爾％-10摩爾％的量的膦配體?？捎玫撵⑴潴w的范圍基于式n的2-自代-硝基芳烴化合物為i 摩爾％-9摩爾％。最有利地，采用與鈀源等摩爾比的膦配體。
本方法中使用的銅催化劑可以選自以下種類銅(I)面鹽和銅氧化物。 典型實(shí)例包括但不限于氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)和氧化銅(I)。優(yōu) 選的催化劑為碘化銅(I)。
通常采用基于式II的2-卣代-硝基芳烴化合物為0.1摩爾％-30摩爾％ 的量的銅催化劑。可使用的銅催化劑的范圍基于式I的2-卣代-硝基芳烴化 合物為1摩爾％-9摩爾％。
本方法中可用的銅催化劑的配體為單齒或二齒胺配體，并可以選自但 不限于以下化合物乙二胺、7V-曱基乙二胺、AyV-二甲基-乙烷-l，2-二胺、 AVV-二曱基-乙烷-l，2-二胺、7V-丁基乙二胺、7V,7V-二甲基乙二胺、TV,AyV，-三甲基乙二胺、7V，7V，7V，iV，-四甲基乙二胺、反式-l，2-環(huán)己二胺、順式-l，2-環(huán) 己二胺、順式/反式-l，2-環(huán)己二胺、7V，7V，-二甲基-l，2-環(huán)己二胺、AyV，-二乙 基-l，2-環(huán)己二胺、7V,7V，-二丙基-l,2-環(huán)己二胺、1，3-丙二胺、1,2-苯二胺、菲 啶、吖，定、吖咬橙、9-氨基吖啶、9-幾基-4-甲氧基吖啶、硫酸原黃素、4-(2-吡咬基偶氮)間苯二酚、1，2-二氫-l-(2-(2-吡1！^)-乙基)-3，6-歧噢二酮、[1,10
菲咯啉、5-硝基-[1，10I菲咯啉、紅菲繞啉、螺旋霉素、2，2-聯(lián)會啉-4，4-二羧 酸鈉(bicinchonic acid sodium salt, bca)、 1-(4-p比^^)氯化吡咬錄、2-吡咬 基乙酸鹽酸鹽、8-巰基喹啉鹽酸鹽、二曱基氨基乙酸、吡啶甲酸、3-羥基 吡^t甲酸、3-幾基吡咬酰胺、乙二醇、吡咬、2-氨基吡咬、2-幾基吡咬、3-氰基吡啶、4-氰基吡啶、2-乙基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-(氨基甲基吡 咬)、2-(羥基甲基吡啶)、2-羥基-6-曱基吡啶、2-二甲基氨基吡啶、4-二甲基 氨基吡啶、2-(2-羥基乙基)吡梵、4-叔丁基吡咬、3-乙酰氧基吡咬、2-苯基 吡啶、4-苯基吡啶、4-苯曱?；拎?、2-(2-噻喻基)吡啶、2-千基吡啶、2-苯胺基吡咬、3-他咬丙醇、l-(2-吡^^)旅嚷、二-2-吡咬基酮、2-p比咬基乙 酸乙酯、2-(2-二乙基氨基乙基)-吡啶、4-(2-二乙基氨基乙基)吡淀、2,6-二-叔丁基吡啶、(&5>2,6-雙(4-異丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶、2，3-吡^二甲酸、 2，6-吡啶二甲酸、3，5-吡啶二甲酸、1，3-二(4-吡^S)丙烷、2，3-二-3-吡1^ -2，3-丁二醇、2，2，-聯(lián)吡啶、2，2-二吡啶基、4，4，-二甲基-2，2，-二吡啶基、3-羥基吡啶、2-巰基吡啶、2-(2-甲基氨基乙基)吡啶、3-羥基氨基甲基吡啶 (3-hydroxipicolinamine)、 3-羥基吡咬甲酸、2，2，:6，，2，，-三p比咬、2-甲基吡咬、 6,6，-二-2-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2，6-二曱基吡啶-a-2,3-二醇、2，6-二 曱基吡啶2，4，6-三甲基吡咬、p比哽酰胺、吡咬甲酸乙酯(ethyle picolinate)、 異煙酸乙酯、會啉、2-苯基會啉、8-羥基全啉、8-乙酰氧基查啉、2-曱基-8-硝基壹啉、7，8-苯并奮啉、2-羥基會啉、2-巰基會啉(2-quinolinethio1)、全 啉-4-甲酸、2-苯基-4-喹啉甲酸、2，4-羥基夸啉單鈉鹽、8-乙氧基壹啉-5-磺 酸鈉鹽、8-幾基-5-硝基全啉、4-氯-7-(三氟甲基)喹啉、8-羥基喹啉-5-磺酸 "水合物、5-硝基喹哪啶酸、異會啉、異會啉-3-甲酸水合物、1，4，5-三氮雜 萘、喹哪啶、4-氯喹哪咬、煙堿、異煙酰胺、新亞銅試劑、甘氨酸、7V-曱 基甘氨酸、A^7V-二甲基甘氨酸、甘氨酸己酯、賴氨酸、胱氨酸、a-丙氨酸、 精氨酸、半胱氨酸、p-丙氨酸。
最優(yōu)選配體為反式-l，2-環(huán)己二胺和7V-曱基乙二胺。
通常采用基于式II化合物的2-鹵代-硝基芳烴化合物為0.1摩爾％-60 摩爾％的量的胺配體。可用的胺配體的范圍基于式II化合物的2-卣代-硝 基芳烴為5摩爾％-15摩爾％。最有利地，采用相對于銅源比例為2的胺 配體。
反應(yīng)步驟1在60。C-150°C的溫度進(jìn)行。有用溫度為卯。C-110。C，優(yōu) 選70°C-90°C。反應(yīng)通常在大氣壓下隔絕空氣和濕度進(jìn)行，例如在惰性氣 氛如氬氣或氮?dú)鈿夥?。步驟1的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)(h)-48小時(shí)(h)。
在式IV化合物在第二步驟中反應(yīng)前，可以將其過濾或離析。也可以 在同 一反應(yīng)容器中不進(jìn)行任何分離步驟而進(jìn)行反應(yīng)步驟2。
用于步驟2的溶劑或本發(fā)明方法中的第二溶劑是非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑， 其中式IV或式I化合物是可溶的或至少是部分可溶的，且適合反應(yīng)條件和 涉及的結(jié)構(gòu)和試劑。所述非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑的實(shí)例為甲醇、乙醇、丙醇、 乙酸、二氯甲烷、二曱基甲酰胺、四氫呋喃、吡咬、對二甲苯、乙酸乙酯、 苯、曱苯、二甲苯、均三甲苯或乙腈。優(yōu)選甲醇、乙醇、乙酸、二氯甲烷、 二曱基甲酰胺、吡啶、對二甲苯和異丙醇。最優(yōu)選乙酸。
在本發(fā)明方法中，步驟2中用于還原性氨基環(huán)化的還原劑可以選自但不限于以下實(shí)例H2/阮內(nèi)鎳、H2/Pd-C、 H2/PtO2、 H2/Ru、 NaBH4/NiCl2、 NaBH4/FeCl2、 H3PO2/Pd畫C、 Sn/HCl、 SnCl2/HCl、 Fe/HOAc、 Fe/HCl、 FeSO4/HCl、 Fe/FeSO4、 Zn/HCl、 Na2S和Na2S2C)4。有利的是Fe/HOAc 作為用于還原性氨基環(huán)化的試劑。
反應(yīng)步驟2在80。C-140。C的溫度進(jìn)行?？梢允褂玫臏囟葹?110oC-120oC。
步驟2的反應(yīng)時(shí)間為15分鐘-120分鐘。
每個反應(yīng)步驟的進(jìn)程均可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法監(jiān)測，如 例如薄層硅膠色鐠法、氣相色鐠法、核磁共振、紅外光語法和與紫外檢測 或質(zhì)鐠聯(lián)用的高壓液相色譜法。優(yōu)選使用薄層珪膠色鐠法和與質(zhì)譜聯(lián)用的 高壓液相色鐠法(HPLC)。
通過本發(fā)明方法獲得的化合物使用的分離和純化方法是本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知的，如例如通過包含硅藻土的濾筒的過濾、水性后處理、有機(jī)溶 劑提取、蒸餾、結(jié)晶、在氧化硅上的層析和正相或反相高壓液相色譜法。 優(yōu)選的方法包括但不限于例示的那些方法。
本文表達(dá)中所用的術(shù)語"烴基"包括飽和基團(tuán)和不飽和基團(tuán)，其中不飽 和基團(tuán)包含一個或多個如一個、二個或三個雙鍵和/或三鍵。所有這些表述 也適用于烴基作為另一殘基上取代基存在的情況，例如在烴^殘基、烴 氧基羰基殘基或芳基烴基殘基中的情況。"-(CkC8)-烴基，，或"-(Ci-C8)-亞
烴基"的實(shí)例是包含l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8個碳原子的烴基殘基，其為 甲基、亞甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、戊基、亞 戊基、己基、庚基或辛基、所有這些殘基的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、 l-甲基丁基、異戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 異己基、仲-丁基、叔丁基、叔戊基、仲-丁基、叔丁基或叔戊基。
不飽和烴基殘基例如烯基殘基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(= 烯丙基)、2-丁烯基、3-丁晞基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己 烯基或l，3-戊二烯基，或者炔基殘基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(= 炔丙基)或2-丁炔基。當(dāng)它們被取代時(shí)烴基殘基也可以是不飽和的。
術(shù)語"-(C3-C8)-環(huán)烴基"應(yīng)理解為環(huán)狀的烴基殘基，其為包含3、 4、 5、6、 7或8個環(huán)碳原子的環(huán)烴基殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基或環(huán)辛基，其也可以是取代的和/或不飽和的。可以經(jīng)由任何碳原子 連接不飽和環(huán)狀烴基和不飽和環(huán)烴基如例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語"J1、 J2、 J3和J4彼此獨(dú)立地選自碳原子或氮原子并與它們連接 的碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)"是指源自諸如苯、吡嗪、歧溱、吡 啶、嘧啶、三喚或四溱的化合物的殘基。
術(shù)語"-(C6-Ci4)-芳基"應(yīng)理解為環(huán)中包含6-14個碳原子的芳族烴基。 -(C6-Ci4)-芳基的實(shí)例是苯基，萘基如1-萘基和2-萘基，聯(lián)苯基如2-聯(lián)苯 基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基，蒽基或芴基。聯(lián)苯基、萘基和特別是苯基為優(yōu) 選的芳基。
術(shù)語"除了內(nèi)酰胺部分的氮原子以外還包含l、 2、 3或4個選自氮、硫 或氧的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)4-至15-元飽和或部分不飽和雜環(huán)環(huán)"是 指包含最多1、 2、 3或4個雜原子的任何單環(huán)或二環(huán)4-至15-元雜環(huán)環(huán)體 系，如例如選自氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、氮雜-二環(huán)[2.2.1
庚烷、氮雜-二環(huán)[2.2.2|辛烷、氮雜環(huán)辛酮、氮雜環(huán)壬酮、氮雜-三環(huán) [4.3.1,1*3,8*]十一烷、4,4-二甲基-3,5-二氧雜-氮雜三環(huán)[5.2丄0*2，6*1-癸烷、 3,5-二氧雜-氮雜三環(huán)-[5.2丄0*2，6*]癸烷、4,4-二曱基-3，5-二氧雜-氮雜三環(huán) 15.2丄0*2，6*癸-9-酮、氮雜環(huán)辛烷-2-酮、氮雜環(huán)壬烷、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、 [1，4]二氮雜環(huán)辛烷、[1，2]二氮雜環(huán)辛-3-酮、[1，3]二氮雜環(huán)辛-2-酮、咪唑啉、 咪唑烷、異噻唑烷、異噁唑烷、酮基哌溱、嗎啉、[1，4]氧氮雜環(huán)辛烷、[1,3] 氧氮雜環(huán)辛-2-酮、派"秦、p泉淀、吡唑啉、吡唑烷、1，2-二氬-吡咬、吡咯烷、 p比咯烷酮、2,3-二氫-lH-吡咯、吡咯啉、5，6，7,8-四氬-lH-吖辛因-2-酮、四 氫吡啶、瘺二溱、瘞唑烷、噢唑啉或硫代嗎啉。
術(shù)語"-(C4-CM)-雜芳基，，是指其中4-14個環(huán)碳原子中的一個或多個被
諸如氮、氧或硫的雜原子替代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系。實(shí)例是吖咬基、 氮雜吲哚(lH-吡咯并吡1^)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因基、 氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯 并噁唑基、苯并塞唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并 異噻唑基、咔唑基、4aH-呻哇基、^"啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、4,5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧 雜環(huán)戊烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[1，3，4噁噢溱基、6H-l，5，2-二 逸嚷基、二氫呋喃并[2,3-bj-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪 唑啉基、咪唑基、2，3-二氬化茚基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、 吲咪基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異 二氫吲哚基、異吲哚基、異會啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、 異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基派溱、嗎啉基、 萘梵基、八氫異查啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二哇基、1，2，4-噁二峻基、1，2，5-噁二唑基、1,3，4-噁二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1，2-噁溱基、1，3-噁溱基、1，4-噁嗪基、 噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲免基、 菲咯啉基、吩喚基、吩綣嗓基、吩噁噢基、吩噁喚基、2，3-二氮雜萘基、 哌。秦基、哌咬基、蝶啶基、噤呤基、吡喃基、吡喚基、吡唑烷基、吡峻淋 基、吡峻基、p達(dá)"秦基、吡咬并噁哇基、吡咬并咪唑基、吡咬并漆唑基、吡 "定基(pyridinyl)、他^&(pyridyl)、嘧1^^、。比咯烷基、吡唂烷酮基、吡咯 啉基、2H-吡咯基、p比咯基、喹唑淋基、奮琳基、4H-奮噪基、喹喔啉基、 查寧環(huán)基、四氪p夫喃差、、四氫異會淋基-、四氫壹淋基-、四氫吹響基、四氯 吡喃基、四氫吡咬基、四氫噢吟基、四漆基、四唑基、6H-l,2，5-蓬二嚷基、 1，2，3-噢二哇基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-瘞二哇基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、 1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻 唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并噻唑基、蓉吩并噁峻基、噻吩并 咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、^5危酚基、苯硫基、噻喃基、1,2,3-三漆基、1,2，4-三秦基、1，3，5-三脊基、1，2，3-三唑基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和卩占噸基。
術(shù)語"包含1 、 2、 3或4個雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基"是指可以源自 諸如以下化合物的雜環(huán)結(jié)構(gòu)吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán)丙烯、 1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二氮丙啶、 二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁嗪、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、 1,3-二氧雜環(huán)戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基 哌嗪、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、
1.2- 噁溱、1，3-噁嗪、1，4-噁溱、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙 烷、艱"秦、p底咬、吡喃、吡"秦、吡唑、吡唑淋、吡唑坑、歧"秦、吡咬、嘧 咬、吡咯、吡咯烷、p比p各烷酮、吡咯啉、四氬吹喃、四氬耽喃、四氫吡咬、 四漆、四唑、遙二漆、塞二唑、1，2-參漆、1，3-噢"秦、1，4-漆喚、1，3-漆唑、 噢唑、噢唑烷、瘞唑啉、噢吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噻喃、1，2，3-三。秦、1,2，4-三漆、1，3，5-三漆、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
3-至7-元單環(huán)基團(tuán)可以經(jīng)由任何環(huán)碳原子連接且在氮雜環(huán)的情況下其 可以經(jīng)由任何合適的環(huán)氮原子連接。因此，例如，吡咯基殘基可以是l-吡 咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基殘基可以是吡咯烷-1-基(=吡咯烷子 基)、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡咬基殘基可以是吡咬-2-基、p比咬-3-基 或吡啶-4-基，哌咬基殘基可以是哌啶-1-基(=哌啶子基)、哌啶-2-基、哌啶 -3-基或哌啶-4-基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻汾基或3-漆汾基，咪唑基可以是咪唑-l-基、咪唾-2-基、咪唑-4-基或咪 哇-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，
1.3- 噻唑基可以是1,3-噻唑-2-基、1,3-噢唑-4-基或1，3-蓬唑-5-基，嘧咬基可 以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(=6-嘧啶基)或5-嘧咬基，哌嗪基可以是哌嚷-l-基(=哌溱-4-基=派喚子基)或哌喚-2-基。
術(shù)語"R1和R2、 R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成 包含最多0、 1、 2、 3或4個選自氮、疏或氧的雜原子的5-至8-元環(huán)"是指 可以源自諸如以下化合物的殘基吖庚因、氮雜環(huán)丙烯、氮雜環(huán)辛烷、氮 雜環(huán)辛_2-酮、環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、[1,2]二氮雜環(huán)辛-3-酮、[1，3]二氮 雜環(huán)辛-2-酮、[1，4]二氮雜環(huán)辛烷、二噁嗓、二噁唑、[1，4]二氧雜環(huán)辛烷、 1，3-二氧雜環(huán)戊烷、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、呋喃、咪唑、咪 唑烷、咪唑啉、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、異瘞唑、異噁唑、異噁唑 烷、異噁唑啉、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基p泉秦、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚 烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁溱、1，3-噁溱、1，44惡溱、氧雜氮丙夂、[1，4]氧氮雜環(huán)辛烷、[1，3]氧氮雜環(huán)辛-2-酮、氧雜環(huán)辛烷、氧 雜環(huán)辛_2-酮、噁唑、哌啶、艱喚、苯基、峻喚、吡啶、嘧啶、吡喃、吡溱、 吡哇、p比峻p比咯、吡哇坑、吡喳啉、峻噢、吡咬、嘧咬、吡咯、吡咯烷、 吡咯烷酮、吡咯淋、5，6，7，8-四氫-lH-吖辛因-2-酮、四氫吹喃、四氫敗喃、 四氬p比咬、四"秦、四唑、噢二。秦、漆二唑、1，2-蓬噢、1，3-漆噢、1，4-噢唪、 噻唑、1，3-瘞唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噻 喃、1，2，3-三秦、1，2，4-三喚、1，3，5-三漆、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
亊實(shí)上上文列出的多個雜環(huán)名稱是不飽和或芳族環(huán)體系的化學(xué)名稱， 這并不意味著4-至14-元單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)僅可以源自其各自的不飽和環(huán)體
置。如上所述，4-至14-元單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)可以是飽和或部分不飽和或芳族
的部分或全部氫化的類似物以及如果可行源自它們更高度不飽和類似物。 作為可以衍生出所述基團(tuán)的上文所列雜環(huán)的完全或部分氫化類似物的實(shí)例 可以提及以下化合物p比p各淋、p比p各烷、四氫p夫喃、四氬塞吩、二氫吡咬、 四氫吡，定、哌啶、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-咪哇啉、咪唑烷、4，5-二氫-1,3-噁 唑、1,3-噁唑烷、4，5-二氫-1，3-漆唑、1，3-瘞唑烷、全氬化-l,4-二噁烷、哌 嗪、全氫化-1，4-噁溱(=嗎啉)、全氫化-1，4-噻溱(=硫代嗎啉)、全氬化吖庚因、 二氬。引咮、異二氫吲味、1，2，3，4-四氫壹啉或1，2，3，4-四氫異奮啉。
術(shù)語"—(d-C3)-氟代烴基"是部分或全部氟化的烴基-殘基，其可以源自 以下殘基CF3、 CHF2、 CH2F、 -CHF-CF3、 CHF-CHF2、 CHF-CH2F、 CH2-CF;3 、 -CH2-CHF2 、 -CH2-CH2F 、 -CF2-CF3 、 -CF2-CHF2 、 -CF2-CH2F、 CH2-CHF-CF3、 -CH2-CHF-CHF2、 CH2-CHF-C 、 CH2-CH2-CF3、 CH2-CH2-CHF2、 -CH2-CH2-CH2F、 -CH CF2-CF3、 CH2-CF2畫CHF2、 CH2-CF2-CH2F、畫CHF-CHF國CF3、 CHF畫CHF-CHF2 、 -CHF-CHF-C、 -CHF-CH2-CF3、 -CHF-CH2-CHF2 、 CHF-CH2-CH2F、 CHF-CF2-CF3、 CHF-CF2-CHF2、 CHF-CF2-CH2F、 CF2-CHF-CF3、 CF2-CHF-CHF2、 CF2國CHF-CH2F、 -CF2-CH2-CF3、 CF2-CH2畫CHF2、 CF2-CH2-CH2F 、 CF2-CF2-CF:3 、 CF2畫CF2-CHF2或-CF2-CF2匿CH2F。
離素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選氯或溴。 術(shù)語"三氟甲磺酸酯，，是指三氟甲磺酸的酯或三氟曱磺酸酯。
術(shù)語"九氟丁磺酸酯"是指1 ，1 ，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁磺酸的酯或 1 ，1 ，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁磺酸酯。
術(shù)語"在J1、 J2、 J3或J4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在"是指其中氮原子不祐:任何殘基取代的殘 基，例如在J1是氮原子并且J2、 J3和J4各自為碳原子，以及R4不存在 并且R1、 R2和R3各自為氫原子的情況下形成殘基吡啶。如果R1、 R2 和R3不全是氫原子而是在b)-x)下指出的殘基之一，則形成取代的吡啶殘 基。在Jl和J2各自為氮原子并且J3和J4各自為碳原子，以及R4和R3 不存在并且Rl和R2各自為氬原子的情況下形成殘基歧溱。如果Rl和 R2不全是氫原子而是b)-x)下指出的殘基之一，則形成取代的歧噪殘基。
存在于式(I)化合物中的光學(xué)活性碳原子可以彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型 或S構(gòu)型。式(l)化合物可以以純對映異構(gòu)體或純非對映異構(gòu)體的形式存在 或以對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體混合物的形式存在，例如以外消旋體的 形式存在。本發(fā)明涉及純對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體混合物，以及涉及純非 對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括式(I)的兩種或多于兩種立 體異構(gòu)體的混合物，并且包括所有比例的立體異構(gòu)體的混合物。在式(I)化 合物可以作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在的情 況下，本發(fā)明既涉及純E異構(gòu)體又涉及純Z異構(gòu)體，還涉及所有比例的 E/Z混合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
可以例如通過色譜法將包括E/Z異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體分離為單獨(dú)異 構(gòu)體?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法將外消旋體分離為兩種對映異構(gòu)體，例如通過手 性相色諳法或通過拆分，例如通過將用光學(xué)活性酸或堿獲得的非對映鹽進(jìn) 行結(jié)晶。立體化學(xué)一致的式(I)化合物也可以通過采用立體化學(xué)一致的起始 材料或通過使用立體選擇性反應(yīng)來獲得。
在可以應(yīng)用于制備式(I)化合物的常規(guī)合成工藝中使用的起始材料或 結(jié)構(gòu)單元是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的。在許多情況下它們可商購或已經(jīng)在文獻(xiàn)中描述?；蛘撸鼈兛梢园次墨I(xiàn)中描述的類似步驟從容易獲得的前 體化合物制備，或通過本申請所述步驟或類似步驟獲得。
此外，為了獲得在式(I)中的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑環(huán)體系的苯核和 雜環(huán)核中所期望的取代基，可以對在苯并咪唑或氮雜苯并咪唑合成期間被
引入至環(huán)體系中的官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾。例如，也可以通過將7-曱基苯并 咪唑氧化為苯并咪唑-7-甲酸隨后脫羧或者由在相應(yīng)位置帶有酯基團(tuán)的苯 并咪唑獲得在7-位帶有氫原子的苯并咪唑?？梢酝ㄟ^羧酸鏈延伸的常規(guī)反 應(yīng)將7-位的羧tt團(tuán)和乙tt團(tuán)轉(zhuǎn)化為它們的同系物。
特別地，可以通過多種反應(yīng)對存在于苯并咪唑或氮雜苯并咪唑環(huán)體系 中的基團(tuán)進(jìn)行修飾，并因此獲得期望殘基R1、 R2、 R3、 R4和R5。例如， 在所述反應(yīng)條件下或通過多種還原劑如硫化物、連二亞疏酸鹽、復(fù)合氫化 物或通過催化氫化可以將硝基還原為氨基。硝基的還原也可以在合成式(I) 化合物的較晚階段進(jìn)行，并且硝基向氨基的還原還可以在另 一 官能團(tuán)進(jìn)行 反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行，例如當(dāng)使基團(tuán)如氰基與硫化氫反應(yīng)或當(dāng)使基團(tuán)氫化時(shí)。 可以將存在于苯核中的酯基團(tuán)水解為相應(yīng)的羧酸，其在活化后在標(biāo)準(zhǔn)條件 下隨即可以與胺或醇反應(yīng)?？梢允勾嬖谟诒胶松系拿鸦鶊F(tuán)如節(jié)氧基或其它 容易斷裂的醚基團(tuán)斷裂成幾基，其可以隨后與多種試劑反應(yīng)，例如醚化試 劑或容許用其它基團(tuán)置換幾基的活化劑。可以使含疏基團(tuán)進(jìn)行類似反應(yīng)。
在目前情況下，由于官能團(tuán)連接在苯并咪唑或氮雜苯并咪唑環(huán)上，因 此在某些情況下有必要對反應(yīng)條件作出具體改變，或從原則上可以應(yīng)用在 轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的多種試劑中選擇具體試劑，或若非如此則需要采取特殊措施 以實(shí)現(xiàn)期望轉(zhuǎn)化，例如需要使用保護(hù)基技術(shù)。然而，找出此情況下適當(dāng)反 應(yīng)方案和反應(yīng)條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說不存在任何問題。
在式I化合物的制備過程中，通常有利或必須的是以隨后轉(zhuǎn)化為期望 官能團(tuán)的前體基團(tuán)形式引入減少或防止在M成步驟中的不期望反應(yīng)或副 反應(yīng)的官能團(tuán)，或通過適于合成問題的保護(hù)基策略來臨時(shí)阻斷官能團(tuán)。這 樣的策略為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(見例如Greene and Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis (有機(jī)合成中的保護(hù)基)，Wiley, 1991或P. Kocienski， Protecting Groups (保護(hù)基)，Thieme 1994)。作為前體基團(tuán)的實(shí)例可以提及在隨后步驟中被轉(zhuǎn)變?yōu)轸人嵫苌锘蛲ㄟ^還原轉(zhuǎn)變?yōu)榘被谆?br> 的n&。保護(hù)基也可以具有固相的含義，并且從固相斷裂表示除去保護(hù)基。
4吏用這才羊的4支術(shù)是本領(lǐng)域才支術(shù)人員已知的(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis (固相有機(jī)合成)，New York: Wiley， 2000)。例如，可以將 酚羥基與用作保護(hù)基的三苯甲基-聚苯乙烯樹脂連接，并且在隨后合成期間 通過用三氟乙酸(TFA)處理將分子與該樹脂斷裂。
在合成過程中用于加速、促進(jìn)或使反應(yīng)能夠進(jìn)行的微波輔助的應(yīng)用在 許多情況下是有益的或者甚至是需要的。例如J. L. Kristenansky， I. Cotteril， Curr. Opin. Drug. Disc. & Development" 4(2000), 454; Lidstrom， J, Tierney， B. Wathey，丄Westman, Tetrahedron, 57(2001)， 9225; M. Larhed， A. Hallberg， Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S, Caddick， Tetrahedron, 51 (1995) 10403中描述的一些反應(yīng)。
式l化合物的生理上可耐受的鹽是生理上可接受的無毒鹽，尤其是藥物 可利用的鹽。包含諸如羧基(COOH)的酸性基團(tuán)的式I化合物的這樣的鹽包 括例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和釣鹽，以及具有 生理上可耐受的季銨離子的鹽，例如四甲基銨或四乙基銨，與氨和生理上 可耐受的有機(jī)胺的酸加成鹽，所述有機(jī)胺例如甲胺、二曱胺、三甲胺、乙 胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺。式I化合物中包含的堿性基團(tuán)例如 氨基或胍基例如與無機(jī)酸或與有機(jī)羧酸和磺酸形成酸加成鹽，所述無機(jī)酸 例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有機(jī)羧酸和磺酸例如甲酸、 乙酸、草酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、馬來酸、 富馬酸、酒石酸、曱磺酸或?qū)譤酸。同時(shí)包含堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)如 胍基和M的式I化合物也可以作為兩性離子(內(nèi)銨鹽)存在，其也包括在本 發(fā)明范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過已知的常規(guī)方法獲得式I化合物的鹽，例如 通過將式I化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中結(jié)合，或通過陽 離子交換或陰離子交換從其它鹽獲得。本發(fā)明還包括式I化合物的所有鹽， 其由于生理上耐受性差而不能直接適用于藥物，但適于例如作為式I化合 物進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)修飾的中間體或作為制備生理上可耐受的鹽的起始材料。
本發(fā)明另一方面是根據(jù)本發(fā)明方法制備的式I化合物在生產(chǎn)藥物、診 斷試劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生物劑、殺 昆蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動物劑中的用途。
優(yōu)選的方法包括但不限于實(shí)施例中描述的那些方法。
此外，可以將式I化合物用作制備其它化合物特別是其它藥物活性成 分的合成中間體，它們可以從式l化合物，例如通過引入取代基或官能團(tuán) 修飾獲得。
以下實(shí)施例概述了制備本發(fā)明中所用化合物的通用合成順序。根據(jù)需 要，描述了對于本發(fā)明各方面的說明和實(shí)際步驟。以下實(shí)施例旨在僅僅例 示本發(fā)明，而并非限制其范圍或精神。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解可以使用 實(shí)施例中描述的條件和方法的已知變化來合成本發(fā)明化合物。
實(shí)施例
當(dāng)在化合物合成的最終步驟中使用諸如三氟乙酸或乙酸的酸時(shí)，例如 當(dāng)采用三氟乙酸除去叔丁基時(shí)或當(dāng)使用包含這樣的酸的洗脫液通過色譜法 純化化合物時(shí)，在某些情況下，取決于后處理，例如具體的冷凍干燥方法， 可以部分或全部獲得所用酸的鹽形式的化合物，例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽 或鹽酸鹽的形式的化合物。
使用的縮寫
2，2,-雙(二苯基膦基)-l，l ，-聯(lián)二萘BINAP
計(jì)算值cal
二亞卡基丙酮dba
二甲亞砜DMSO
l，l ，-雙(二苯基膦基)二茂鐵DPPF
快速原子轟擊FAB
乙酸HOAc
高壓液相色i瞽法HPLC
與質(zhì)語聯(lián)用的液相色譜法LC-MS熔點(diǎn) mp
室溫20。C至25。C RT
叔丁基 tBu
三氟乙酸 TFA
4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基口占噸 Xantphos
實(shí)施例1: 2,3-二氫-17Z-苯并[d吡咯并[l，2-a]咪唑
(方法A):將l-碘-2-硝基苯(125mg， 0.5 mmol)、吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6 mmol)、三氟乙酸把(13 mg， 0.04 mmol)、 BINAP (24 mg， 0.08 mmol) 和碳酸銫(212 mg, 0.7 mmol)置于反應(yīng)管中，用干氬氣吹掃。添加無水甲 苯(3 mL)并在80。C下加熱混合物18 h。冷卻至RT后，添加10 mL冰醋 酸和鐵粉(279mg, 5 mmol)并回流粗產(chǎn)物30分鐘。在減壓下除去酸，將殘 留物懸浮于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC純 化獲得的粗產(chǎn)物，獲得無色固體狀標(biāo)題化合物(58mg, 73%)。 mp86-88。C。 'H麵R 5 2.75 (t, /= 6.9 Hz， 2 H)， 3.24-3.33 (m， 2 H), 4.33 (t， /= 7.2 Hz， 2 H)， 7.46-7.50 (m， 2 H)， 7.74-7.86 (m， 2 H); 13C NMR 5 23.7， 25.3， 45.3， 112.7 115.1， 124.7， 125.0， 128.9， 136.6， 157.0. HRMS (FAB): C10H NM+Hj， 計(jì)算值159.0922;實(shí)測值159.0919。
實(shí)施例2: 7-曱基-2，3-二氫-l好-苯并[d吡咯并[l，2-al咪唑
^^^^ N、^^
將方法A應(yīng)用于2-氯-4-甲基-1-賄基苯(86 mg， 0.5 11111101)和吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmo1),獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(72 mg， 84%)。 NMR (DMSO) 5 2.73-2.82 (m， 2 H)， 3.32 (t， 7.1 Hz)， 4.35 (t， /= 7.2 Hz, 2 H)， 7.33 (d， /= 8.3 Hz， 1 H)， 7.57 (s, 1 H)， 7.69 (d， / = 8.3 Hz， 1 H); 13C腿R S 21.0， 23.8， 25.3， 45.6， 112.5, 114.3,126.4， 127.1， 135.5， 136.1， 157.8。實(shí)施例3: 6-甲基-2，3-二氫-l好-苯并[d]吡咯并[l，2-aj咪唑
將方法A應(yīng)用于1-氯-4-甲基-2-硝基苯(86 mg， 0.5加11101)和吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmo1)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(74 mg, 86%)。 ，H NMR (畫SO) 5 2,55-2.63 (m, 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t， 《/= 7.7 Hz， 2 H)， 3.85 (s， 3 H), 4.26 (t， 7.1 Hz， 2 H)， 7.56 (d， 8.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d， /= 8.6 Hz， 1 H); 13C NMR 5 21.0， 23.7, 25.2， 45.3， 112.4， 114.5， 126.5， 129.2， 134.8， 137，8， 157.2。
實(shí)施例4: 7-甲氧基-2，3-二氫-l好-苯并[d]吡咯并l，2-a咪唑
將方法A應(yīng)用于1-碘-4-曱氧基-2-硝基苯(140 mg, 0.5 mmol)和p比咯烷 -2-酮(51 mg， 0.6 mmol)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(84 mg, 89%)。HNMR (匪SO) 5 2.74 (t， / = 6.9 Hz， 2 H)， 3.24-3.32 Cm， 2 H)， 3.86 (s， 3 H)， 4.32 (t， ■/ = 7.1 Hz， 2 H), 7.09 (d， = 9.1 Hz， 1 H)， 7.44 (d， / = 9,1 Hz， 1 H)， 7.58 (s， 1 H); 13C 1NMR 5 23.6， 25.3， 45.4， 55.9， 96.0， 114.6, 115.6， 128.7， 129.6， 157,4， 158.2。
實(shí)施例5: 5-曱基-2,3-二氫-17/-苯并間吡咯并1，2-3咪唑-6-甲酸曱酯
將方法A應(yīng)用于4-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(137 mg, 0.5 mmol) 和吡咯烷-2-酮(51 mg, 0.6 mmol)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(89 mg, 77%)。 'H醒R (DMSO) 5 2.55-2.63 (m, 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t, /= 7.7 Hz， 2 H), 3.85 (s， 3 H)， 4.26 (t， 7.1 Hz， 2 H), 7.56 (d, /= 8.6 Hz, 1 H)， 7.85 (d， / =8.6 Hz, 1 H); 13C NMR 5 14.7， 23.4， 25.4, 44.5， 51.9， 99.1， 109.0， 124.0， 125.6， 129.2， 131.6， 161.6， 167.1。實(shí)施例6: 2-甲氧基-7，8-二氫-6/Z-吡咯并[2，,l，:2，3咪唑并[4，5-b]吡啶
將方法A應(yīng)用于2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡咬(94 mg， 0.5 mmol)和吡咯 烷-2-酮(51 mg， 0.6 mmol),獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(72 mg， 76%)。力 畫R (DMSO) S 2.68 (p， /= 6.9 Hz， 2 H)， 3.23 (t， /= 6.9 Hz， 2 H)， 3.91 (s， 3 H), 4.22 (t， / = 6.9 Hz)， 6.82 (d, /= 8.6 Hz， 1 H)， 8.02 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)。
實(shí)施例7: 2，6-二甲基-7，8-二氬-6/f-吡咯并2，，l，:2，31咪唑并[4,5-bl吡啶
將方法A應(yīng)用于2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(94 mg, 0.5 mmol)和3-甲基 欣咯烷-2-酮(59 mg, 0.6mmo1)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(24 mg， 26%)。 )H畫R (畫SO) 5 1，42 (d， /= 6.9 Hz， 3 H)， 2.22-2.32 (m， 1 H)， 2.55 (s， 3 H)， 2.86-2.97 (m， 1 H)， 3.53-2.61 (m， 1 H)， 4.12-4.38 (m， 2 H)， 7.27 (d， / = 8.0 Hz， 1 H)， 7.99 (d， 8.0 Hz， 1 H)。
將方法A應(yīng)用于2-氯-6-甲基-3-硝基吡咬(94 mg， 0.5 mmol)和 (l&2/ ,65V7/ )-4，4-二甲基-3,5-二氧雜-8-氮雜三環(huán)[5.2.1.(F2，61癸-9-酮(110 mg， 0.6 mmol)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(126 mg, 88%)。 ！11 NMR (DMSO) 5 1.23 (s， 3 H), 1.51 (s， 3 H)， 2.47-2.57 (m， 2 H)， 2.53 (s， 3 H)， 3.62 (s， 3 H)， 4.23 (d, 4.8 Hz， 1 H). 4.35 (d， J= 4.8 Hz, 1 H)， 7.12 (d， J= 7.9 Hz， 1 H)， 7.88 (d，/=7.9Hz，l H)。
實(shí)施例9: 1，2，3，4-四氫-苯并[4，5咪唑并[l，2-a吡啶
實(shí)施例8:將方法A應(yīng)用于1-碘-2-硝基苯(125 mg， 0.5 mmol)和哌咬-2-酮(59 mg, 0.6 mmol)，獲得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(65 mg， 75%)。 mp 104-106。C.111 NMR (DMSO) 5 1.98-2.07 (m， 4 H)， 3.16-3.23 (m， 2 H)， 4,30 (t， /= 6.9 Hz， 2 H)， 7.51-7,56 (m， 2 H)， 7,75-7.92 (m， 2 H); 13C NMR 5 17.7， 20.5， 22.3， 43.0, 112.3， 114.2， 124.7， 125.6， 131.5， 151.8， 156.6. HRMS (FAB): CnH13N2 [M+H+l,計(jì)算值173.1079;實(shí)測值173.1071。
實(shí)施例10: 3，9-二曱基-6，7，8，9-四氫-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d咪唑
將方法A應(yīng)用于2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(86 mg， 0.5 mmol)和3-甲基 哌啶-2-酮(68mg， 0.6mmo1)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(60 mg, 60%)。 固R (謹(jǐn)SO) 5 1.49 (s, 3 H)， 1.51 (s, 3 H)， 1.92-2.23 (m， 4 H)， 3.04-3.20 (m， 2 H)， 4.75-4.83 (m， 1 H)， 7.98 (s, 1 H)， 8.37 (s， 1 H)。
實(shí)施例11: 7-氯-4,4-二苯基-l，2,3，4-四氫-苯并[4,5咪唑并[l,2-a吡啶
將方法A應(yīng)用于2,5-二氯硝基苯(％ mg， 0.5 mmol)和3，3-二苯基哌啶 匿2國酮(151 mg， 0.6mmo1)，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物(63 mg， 35%)。 & 醒R (DMSO) 5 1.91-2.02 (m， 2 H), 2.76-2,81 (m， 2 H)， 4.37 (t， / = 6.2 Hz, 2 H), 7.12-7.49 (m, 11 H)， 7.64 (d， J= 8.8 Hz， 1 H), 7.69 (s， 1 H)。
實(shí)施例12: 二甲基-(5)-7，8，9，10-四氫-6//-苯并[4，5咪唑并[1，2-3吖庚因-6-基-胺<formula>formula see original document page 40</formula>將方法A應(yīng)用于1-碘-2-硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)和(5)-3-二曱基氨基 氮雜環(huán)庚-2-酮(94mg, 0.6mmo1)，獲得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(84 mg， 73%)。 mp 164-166 。C.H匪R (DMSO) S 1.44-2.46 (m， 6 H)， 3.03 (s， 6 H)， 3.96 (dd， /= 11.9， 11.6 Hz， 1 H)， 4.63 (dd， /= 14.5， 4.7 Hz， 1 H)， 5.03 (d， / = 10.4 Hz， 1 H), 7.26 (t, 7.3 Hz， 1 H)， 7.38 (t， 《/= 7.3 Hz， 1 H)， 7.52-7.72 (m. 5 H), 7.79 (d, / = 7.8 Hz, 1 H); 13C匪R 5 25.2， 26.2， 27.0， 40.6， 43.5， 62.4， 110.3， 118.8， 122,0， 122.8， 135.3， 140.6， 151.1. HRMS (FAB): C14H20NM+H+I，計(jì)算值230.1657;實(shí)測值230.1648。
實(shí)施例13: 3-甲基-5，6，7，8，9，10-六氫-4，4b，ll-三氮雜-芳辛并[a茚
將方法A應(yīng)用于2-氯-6-甲基-3-硝基p比梵(94 mg, 0.5 mmol)和2-氮雜 環(huán)辛酮(76 mg, 0.6 mmol)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(74 mg， 69%)。 & NMR (DMSO) 5 1.22-1.88 (m, 8 H)， 2.62 (s， 3 H)， 3.19 (t, J = 6.5 Hz， 2 H)， 4.51 (t， 5.7 Hz， 2 H)， 7.38 (d， 8,0 Hz, 1 H)， 8.09 (d， / = 8.0 Hz， 1 H)。
實(shí)施例14: 2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-5/7-4，4b，12-三氮雜-芳壬并[a茚
將方法A應(yīng)用于2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(86 mg， 0.5 mmol)和2-氛雜 環(huán)壬酮(85 mg, 0.6 mmol)，獲得粘性油狀標(biāo)題4匕合物(40 mg， 35%)。力 NMR (DMSO) 5 1,18-1.96 (m， 10 H)， 2.48 (s, 3 H)， 3.18 (t, 6.0 Hz， 2 H)， 4.54 (t, 6.5 Hz， 2 H)， 7.99 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。實(shí)施例15: 3-甲基-8，8-二苯基-6,7，8，9-四氫-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d咪唑<formula>formula see original document page 41</formula>將方法A應(yīng)用于2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(86 mg， 0.5 mmol)和5，5_二 苯基-哌啶-2-酮(151 mg, 0,6 mmol)，獲得固體狀標(biāo)題化合物(93 mg, 55%)。 'H匪R (DMSO) 5 2.48-2.54 (m， 4 H)， 2.93 (s， 3 H)， 4.87 (s， 2 H)， 7.18-7.34 (m， 10 H)， 7.98 (s, 1 H)， 8.41 (s， 1 H)。
實(shí)施例16:<formula>formula see original document page 41</formula>
將方法A應(yīng)用于1，2-多典硝基苯(125 mg， 0.5 11111101)和(1^，3/ ，6&81^)-4-氮雜-三環(huán)[4.3丄1*3,8*]十一烷-5-酮(99 mg， 0.6 mmor)，獲得固體狀標(biāo)題 化合物(99 mg, 83%)。 &畫R (匪SO) 5 1.84-2.23 (m， 12 H)， 3.54-3.57 (m，
1 H)， 5.17 (s, 1 H), 7.53-7.58 (m， 2 H)， 7.80 (d， / = 7.2 Hz， 1 H)， 7.98 (d, / = 7.2 Hz， 1 H)。
實(shí)施例17: 2，3-二氫-l仔-苯并[d吡咯并[l，2-al咪唑。<formula>formula see original document page 41</formula>
將包含無水甲苯(3 mL)中的2-碘硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)、吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmo1)、 Cul (4,8 mg， 0.025 mmol)、 7V-曱基乙二胺(4.4 jiL， 0.05 mmol)、磷酸鉀(212 mg， 1 mmol)的反應(yīng)管用干氬氣吹掃3分鐘。然 后在100。C下加熱混合物18 h (在其它反應(yīng)中使用反式-l，2-環(huán)己二胺代替 /V-甲基乙二胺)。冷卻后，用3 mL水水解反應(yīng)并通過Varian cartridge Chem Elut 12198007過濾，用乙酸乙酯清洗。將粗混合物溶于IO mL冰醋酸中 并在4失粉(279 mg， 5mmol)的存在下回流30分鐘。在減壓下除去酸，將殘留物懸浮于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC純 化獲得的粗產(chǎn)物，獲得無色固體狀標(biāo)題化合物(58mg， 73%)。 mp86-88。C. H匪R S 2.75 (t， /= 6.9 Hz， 2 H), 3.24-3.33 (m， 2 H)， 4.33 (t， /= 7.2 Hz， 2 H)， 7.46-7.50 (m， 2 H)， 7.74-7.86 (m， 2 H); 13C NMR 5 23.7， 25.3， 45.3， 112.7 115.1， 124.7, 125.0， 128.9， 136.6， 157.0. H固S (FAB): C,oH"N2 [M+H+， 計(jì)算值159.0922;實(shí)測值159.0919。
實(shí)施例18: 7-甲基-2，3-二氫-l^T-笨并[d吡咯并[l，2-a咪唑
將同樣方法應(yīng)用于2-氯-4-甲基-1-硝基苯(86 mg， 0.5 mmol)和吡咯烷 -2-酮(51 mg, 0,6 mmol)，使用7V-甲基乙二胺作為配體(4.4 pL， 0.05 mmol)， 獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(72 mg， 84%)。 1H NMR (DMSO) S 2.73-2.82 (m, 2 H)， 3.32 (t,= 7.1 Hz), 4.35 (t， / = 7.2 Hz， 2 H)， 7.33 (d， /= 8.3 Hz， 1 H)， 7.57 (s， 1 H)， 7.69 (d, / = 83 Hz， 1 H); 13C NMR 5 21.0， 23,8， 25.3， 45.6， 112.5, 114.3， 126.4, 127.1， 135.5, 136.1， 157.8。
實(shí)施例19: 6-甲基-2，3-二氫-l好-苯并d吡咯并ll，2-aJ咪唑
將同樣方法應(yīng)用于1-氯-4-甲基-2-硝基苯(86 mg, 0.5 mmol)和吡咯烷 -2-酮(51 mg， 0.6 mmol)，使用TV-曱基乙二胺(4.4 pL， 0.05 mmol)作為配體， 獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(74 mg， 86%)。 NMR (DMSO) 5 2.55-2.63 (m， 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t， 《/= 7.7 Hz， 2 H)， 3.85 (s， 3 H)， 4.26 (t， 7.1 Hz， 2 H)， 7.56 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d， /= 8.6 Hz， 1 H); 13C NMR 6 21.0， 23.7， 25.2， 45.3， 112.4， 114.5,126.5， 129.2， 134.8， 137.8， 157.2。
實(shí)施例20: 7-甲氧基-2，3-二氫-lH-苯并[dj吡咯并fl，2-al咪唑。將同樣方法應(yīng)用于l-碘-4-曱氧基-2-硝基苯(140 mg， 0,5 mmol)和吡咯 烷-2-酮(51mg, 0.6mmo1),使用7V-甲基乙二胺(4.4 0，05mmol)作為配 體，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(84mg， 89%)。 ^ NMR (DMSO) 8 2.74 (t， / =6.9 Hz， 2 H)， 3.24-3.32 (m， 2 H)， 3.86 (s， 3 H)， 4.32 (t， / = 7.1 Hz， 2 H)， 7.09 (d， / = 9.1 Hz， 1 H)， 7.44 (d， / = 9.1 Hz， 1 H)， 7.58 (s， 1 H); 13C NMR S 23.6， 25.3， 45.4， 55.9， 96.0， 114.6， 115.6， 128.7， 129.6， 157.4， 158,2。
實(shí)施例21: 5-甲基-2，3-二氫-lH-苯并[d吡咯并[l，2-a]咪唑-6-甲酸曱酉旨。
將同樣方法應(yīng)用于4-溴-2-曱基-3-硝基苯甲酸曱酯(137 mg， 0.5 mmol) 和吡咯烷-2-酮(51 mg， 0.6mmol)，使用7V-甲基乙二胺(4.4 ^L， 0.05 mmol) 作為配體，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(89 mg， 77%)。 'HNMR(DMSO)3 2.55-2.63 (m, 2 H)， 2.76 (s， 3 H)， 3.21 (t， /= 7.7 Hz， 2 H)， 3.85 (s， 3 H)， 4.26 (t, / = 7.1 Hz， 2 H)， 7.56 (d，= 8.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d， J = 8.6 Hz， 1 H); 13C NMR S 14.7， 23.4， 25.4， 44.5， 51.9， 99,1， 109.0， 124.0, 125.6， 129.2, 131.6， 161.6， 167.1。
實(shí)施例22: 2-甲氧基-7，8-二氫-6//-吡咯并[2，，l，:2，3咪唑并[4，5-b]吡啶
將同樣方法應(yīng)用于2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡咬(94 mg， 0.5 mmol)和P比 咯烷-2-酮(51mg， 0.6mmo1)，使用反式-l，2-環(huán)己二胺作為配體(6 pL， 0.05 mmol),獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(28 mg, 30%)。力NMR (DMSO) 6 2.68 (p， / = 6,9 Hz， 2 H)， 3.23 (t， J = 6.9 Hz， 2 H)， 3.91 (s, 3 H)， 4.22 (t， 《/ = 6.9 Hz)， 6.82 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)， 8.02 (d， /= 8.6 Hz， 1 H)。實(shí)施例23: 2，6-二甲基-7，8-二氫-6好-吡咯并[2，,l，:2,31咪唑并[4，5-bl吡啶
將同樣方法應(yīng)用于2-溴-6-甲基-3-硝基吡啶(109 mg, 0.5 mmol)和3-甲 基吡咯烷-2-酮(59mg， 0.6mmo1)，使用反式-l,2-環(huán)己二胺作為配體(6 jiL， 0.05mmo1),獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(77 mg， 83%)。力NMR(DMSO)5 1.42 (d， /= 6.9 Hz， 3 H)， 2.22-2.32 (m， 1 H)， 2.55 (s， 3 H)， 2.86-2,97 (m， 1 H)， 3.53-2.61 (m， 1 H)， 4.12-4.38 (m， 2 H)， 7.27 (d， /= 8.0 Hz， 1 H)， 7.99 (d， / = 8.0 Hz， 1 H)。
實(shí)施例24:
將同樣方法應(yīng)用于2-溴-3-硝基吡啶(101 mg , 0.5 mmol)和 (1^，2/ ,6&7/ )-4，4-二甲基-3,5-二氧雜-8-氮雜三環(huán)[5.2丄0*2，6*1癸-9-酮(110 mg， 0.6 mmol)，使用反式-l，2-環(huán)己二胺作為配體(6 pL， 0.05 mmol)，獲 得粘性油狀標(biāo)題化合物(57 mg， 44%)。 NMR (DMSO) 6 1.23 (s, 3 H)， 1.48 (s， 3 H)， 2.47-2,57 (m, 2 H)， 2.53 (s， 3 H)， 3.64 (s， 3 H)， 4.22 (d, /= 4.8 Hz， 1 H). 4.34 (d， /= 4.8 Hz， 1 H)， 7.22 (dd， J= 7.9， 5.2 Hz， 1 H)， 7.99 (d， / =7.9 Hz， 1 H)， 8.27 (d， /= 5.2 Hz， 1 H)。
實(shí)施例25: 1,2，3，4-四氬-苯并14，5咪唑并[l,2-a]吡咬
將同樣方法應(yīng)用于1-碘-2-硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)和哌咬-2-酮(59 mg， 0.6 mmol)，使用7V-甲基乙二胺(4.4 ^L， 0,05 mmol)作為配體，獲得 淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(65 mg， 75%)。 mp 104畫106。C。 ^NMR(DMSO) 3 1.98-2.07 (m， 4 H)， 3.16-3.23 (m， 2 H), 4.30 (t， /= 6.9 Hz， 2 H)， 7.51-7.56(m, 2 H), 7.75-7.92 (m， 2 H); 13C NMR 5 17.7, 20.5， 22.3， 43.0， 112.3， 114.2，124.7， 125.6， 131.5,151.8， 156.6. HRMS (FAB): CuH函M+H+，計(jì)算值173.1079;實(shí)測值173.1071。
實(shí)施例26: 2-甲基-8，8-二苯基-6，7，8，9-四氫-二吡啶并l，2-a:3，，2，-d]咪唑
將同樣方法應(yīng)用于2-澳-6-曱基-3-硝基吡啶(86 mg, 0.5 mmol)和5，5-二苯基哌咬-2-酮(151 mg， 0.6 mmol),使用反式-1，2-環(huán)己二胺作為配體(6pL， 0.05mmo1)，獲得固體狀標(biāo)題化合物(87 mg， 51%)。 'H NMR (DMSO)5 2.68 (s， 3 H)， 2.88-2.97 (m， 4 H)， 4.82 (s， 2 H)， 7.21-7.33 (m， 10 H)， 7.38 (d， /= 8.2 Hz， 1 H)， 8.04 (d，/= 8.2 Hz， 1 H)。
實(shí)施例27: 5，6，7，8，9，10-六氫-l，4b，ll-三氮雜-芳辛并[a〗茚
將同樣方法應(yīng)用于3-溴-2-硝基吡啶(102 mg， 0.5 mmol)和2-氮雜環(huán)辛酉同(76mg， 0.6mmo1)，使用反式畫1，2畫環(huán)己二胺作為配體(6 pL， 0.05mmo1)，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(20 mg, 20%)。 'H NMR (DMSO) 5 1.16-1.25 (m，2 H)， 1.41-1.52 (m， 2 H), 1.82-1,91 (m， 4 H), 3.26 (t, /= 6.2 Hz, 2 H), 4.61 (t,/ = 6.1 Hz, 2 H)， 7.59 (dd， / = 8.2, 5.5 Hz， 1 H), 8.48 (d, / = 8.2 Hz， 1 H),8.62 (d，/=5.5 Hz， 1 H)。
實(shí)施例28: 3-甲氧基-6，7，8，9，10,ll-六氫-5H-4b，12-二氮雜-芳壬并[a茚<formula>formula see original document page 45</formula>將同樣方法應(yīng)用于3-碘-4-硝基茴香醚(140 mg， 0.5 mmol)和2-氮雜環(huán)壬酮(85 mg， 0.6 mmol)，使用iV-甲基乙二胺(4.4 jiL， 0.05 mmol)作為配體，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物(70 mg, 57%)。 NMR (DMSO) S 1.18-1.96(m， 10 H)， 3.23 (仁/ = 6.4 Hz， 2 H)， 3,88 (s， 3 H)， 4.61 (t， / = 6.1 Hz， 2 H)，7.17 (dd， /= 8.6， 3.1 Hz， 1 H)， 7.52 (d, /= 3,1 Hz， 1 H)， 7.73 (d， /= 8.6 Hz， 1H)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式I化合物、和/或式I化合物全部立體異構(gòu)形式、和/或這些形式的任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽的方法，其中J1、J2、J3和J4彼此獨(dú)立地選自碳原子或氮原子并與它們連接的碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)，G是除了內(nèi)酰胺部分的氮原子以外還包含1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)4-至15-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)環(huán)，其中所述雜環(huán)環(huán)未被取代或被氧或被R5彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，c)鹵素，d)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，e)-(C1-C3)-氟代烴基，f)-N(R10)-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，g)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，h)-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，i)-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，j)包含1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基，其中所述環(huán)狀殘基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，k)-O-CF3，l)-O-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，m)-NO2，n)-CN，o)-OH，p)-C(O)-R10，q)-C(O)-O-R11，r)-C(O)-N(R11)-R12，s)-N(R11)-R12，t)-N(R10)-SO2-R10，v)-S-R10，w)-SOn-R10，其中n是1或2，x)-SO2-N(R11)-R12，或者y)在J1、J2、J3或J4中一個或多個為氮原子的情況下，R1、R2、R3或R4中至少一個不存在，或者R1和R2、R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成包含最多0、1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的5-至8-元環(huán)，其中所述環(huán)未被取代或被R14取代一次、二次、三次或四次，R10是氫原子，-(C1-C3)-氟代烴基或-(C1-C6)-烴基，R11和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，c)-(C6-C14)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，d)-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者R13是鹵素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-(C1-C8)-烴基，-(C1-C8)-烴氧基，-CF3，苯氧基-，-C(O)-R10，-C(O)-O-R17，-C(O)-N(R17)-R18，-N(R17)-R18，-N(R10)-SO2-R10，-S-R10，-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-N(R17)-R18，-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者包含1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基，其中所述環(huán)狀殘基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，R14是鹵素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-(C1-C8)-烴基、-(C1-C4)-烴氧基、-NO2、-C(O)-OH、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烴基、-(C1-C8)-烴基磺酰基、-C(O)-NH-(C1-C8)-烴基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烴基]2、-C(O)-NH2、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-烴基或-N(R10)-C(O)-N-[(C1-C8)-烴基]2，R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烴基，c)-(C6-C14)-芳基-，或者d)-(C4-C14)-雜芳基，所述方法包括，在金屬催化劑、堿、配體和非質(zhì)子溶劑的存在下，使式II化合物其中R1、R2、R3、R4、J1、J2、J3和J4如式I中所定義，并且X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯，與式III化合物反應(yīng)，其中環(huán)G如式I中所定義，獲得式IV化合物，并在還原劑和第二溶劑的存在下將所述式IV化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，并任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可耐受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中制備式I化合物，其中使用鈀或 銅作為金屬催化劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中制備式I化合物，其中 Jl、 J2、 J3和J4與它們連接的碳原子一起形成選自苯、吡溱、峻漆、吡"定、嘧"定、三卩秦或四"秦的環(huán)，G選自氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷、 氮雜—二環(huán)[2.2.2j辛烷、氮雜環(huán)辛酮、氮雜環(huán)壬酮、氮雜-三環(huán)[4.3丄1*3，8*
十一烷、4，4-二甲基-3，5-二氧雜-氮雜三環(huán)5.2.1.0*2，6*]-癸烷、3，5-二氧雜-氮雜三環(huán)-[5.2.1.0*2，6*]癸烷、4，4-二甲基-3，5-二氧雜-氮雜三環(huán)[5.2.1.0*2，6*] 癸-9-酮、氮雜環(huán)辛-2-酮、氮雜環(huán)壬烷、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、[1，4]二氮雜環(huán) 辛烷、[1，2]二氮雜環(huán)辛-3-酮、[1，3]二氮雜環(huán)辛-2-酮、咪唑啉、咪唑烷、異 噻唑烷、異噁唑烷、酮基派溱、嗎啉、[1，4]氧氮雜環(huán)辛烷、[1，3]氧氮雜環(huán) 辛-2-酮、旅p秦、哌咬、吡唑啉、吡唑烷、1，2-二氪-吡咬、吡咯烷、吡咯烷 酮、2，3-二氫-lH-吡咯、吡咯淋、5，6，7，8-四氫-lH-吖辛因-2-酮、四氫p比咬、 ^:二喚、瘞唑烷、蓉唑啉或硫代嗎啉，其中G未被取代或被氧或被R5彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取KRl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) F，c) CI，d) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，e) -(CiC3)-氟代烴基，f) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次至三次，g) -(C4-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基選自吖梵基、氮雜吲哚(lH-吡咯并 吡PM)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噻唑 基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁哇基、苯并異噻唑基、卡唑基、 4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氯吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫全啉 基、4,5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3,3-二氧[l，3，4j噁噻溱基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃 并[2，3-b卜四氬呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、 2,3-二氫化茚基、lH-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-丐I哚 基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲 哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異噁唑基、異噁 唑啉基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基哌溱基、嗎啉基、萘咬基、八 氫異壹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、 1，3，4-噁二唑基、1，2-氧^L雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，4-氧氮雜環(huán) 庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1,2-噁嚷基、1,3-噁溱基、1，4-噁喚基、噁唑烷基、 噁峻啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲梵基、菲咯啉基、 吩溱基、吩噻溱基、吩噁噻基、吩噁溱基、2,3-二氮雜萘基、哌秦基、哌 咬基、蝶t基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、 p比嗤并3,4-blp比咬、喊喚基、吡，定并噁哇基、吡咬并咪峻基、p比夂并噢唑 基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、壹哇啉基、會啉基、4H-壹溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫P夫喃基、四氬異會啉基、四氬奮啉基、四氬咬喃基、四氫他喃基、四氫吡咬基、四氫塞吩基、四噪基、四唑基、6H-l，2，5-噻二溱基、1，2，3-噻二 唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-漆 嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉 基、蓬吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噢吩并蓉唑基、噻吩并噁峻基、噻汾并咪唑 基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、苯硫基、噻喃基、1，2，3-三溱 基、1，2,4-三溱基、1，3，5-三溱基、1,2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑 基、1，2,5-三唑基、1，3，4-三唑基和站噸基，且未被取代或被R13彼此獨(dú)立 地單取代、二取代、三取代或四取代，h) -(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單 取代、二取代、三取代或四取代，或者i) 3-至7-元環(huán)狀殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán) 丙烯、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙啶、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁嗪、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜 環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異 瘞唑烷、異噢唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎 啉、酮基哌嗪、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1,2-氧硫雜環(huán)戊烷、1,4-氧氮雜 環(huán)庚烷、1，2-噁溱、1,3-噁溱、1,4-噁溱、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧乙烷、p底喚、p底咬、吡喃、吡。秦、吡唑、p比哇啉、吡唑烷、歧噪、吡 咬、嘧，定、吡p各、p比卩各烷、p比p各烷酮、吡咯啉、四氫p夫喃、四氬p比喃、四 氫吡啶、四喚、四唑、噢二喚、瘞二唑、1，2-瘞漆、1，3-噻奉、1，4-噢嚷、 1，3-蓬唑、瘞唑、瘞唑烷、瘞唑啉、瘞吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、瘞 喃、1，2，3-三噢、1，2，4-三溱、1，3，5-三噪、1,2，3-三哇或1，2，4國三哇，且未被 取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，j) -0-CF3，k) -0-(CiC4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次， 1)國N(R10)-(Ci-C4)國烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，m)—CN，n) -OH，o)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，p) -C(O)-O-Rll，q)畫C(0)-翠11)-R12，r)-翠ll)-R12，s) N(詣)-S02-RIO，t) -S-R10,v)-SOn-R10，其中n是l或2， w) -S02-N(R11)陽R12， x)-C(O)-RlO，或者y)在J1、 J2、 J3或J4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在，R10是氫原子、-(Ci-C3)-氟代烴基或-(CpC6)-烴基， Rll和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(q-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代或三取代，c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三 取代，d) 《C4-d4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且未被取代或被 R1S彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者R13是F, Cl, -CN, =0， -OH， (C^-C8)-經(jīng)基，(Q-C8)-烴氧基， -CF3 , 苯氧基-，-C(O)-RIO ， -C(0)-0-R17 ， -C(0)-N(R17)-R18 ， N(R17)-R18， -N(R10)-SO2-R10， -S-RIO、 -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，-(€4《14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被 取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，《C3-C6)-環(huán)烴基，其 中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或 3-至7-元環(huán)狀殘基，其如上文所定義且未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -CF^ -(Ci畫Cs)畫烴基、-(Ci-C4)-爛 氧基、-C(O)-OH、 -NH2、陽C(O)-O-(C1-C4)-烴基、-(Ci-Cs)-烴基磺?；?、 -C(0)-NH2、 -C(O)-NH-(Ci-Cs)-烴基、-<:(0)-]\-[(<:1-(:8)-烴基12、 —S腳RIO、-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)-烴基或—N(R10)畫C(O)畫N-[(Ci-Cs)-烴基2， R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(Ci-C4)-烴基，c) 苯基，或者d) -(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且 X是Ci、 Br或I。
4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中制備以下式l化合物之一2,3-二氫-l好-苯并[d]吡咯并[l，2-aj咪唑；7-甲基-2，3-二氫-l好-苯并d]吡咯并[l，2-al咪唑；6- 甲基-2，3-二氫-1//-苯并[(11吡咯并1，2-31咪唑；7- 甲氧基-2，3-二氫-l/f-苯并[d吡咯并[l，2-a咪唑；5-曱基_2 ，3-二氫-苯并[d j吡咯并1 ，2-a]咪哇-6-甲酸曱酯； 2-曱氧基-7，8-二氫-6//-吡咯并2，，1，:2，3]咪唑并[4，5-1)1吡啶； 2,6-二甲基-7，8-二氫-6iZ-吡咯并[2，，l，:2，31咪唑并[4，5-b]吡啶；1 ，2，3，4-四氫-苯并[4,5咪唑并1 ，2-aj吡啶；3，9-二甲基-6,7，8，9-四氫-二吡啶并[l,2-a;3，,2，-dl咪唑；7-氯-4，4-二苯基-]，2，3，4-四氬-苯并[4，5咪唑并[l，2-a吡啶；二甲基-(5>7，8，9，10-四氫-6//-苯并|4，5咪唑并11,2-31吖庚因-6-基-胺;3-甲基-5，6，7，8,9，10-六氫-4，4b，ll-三氮雜-芳辛并[a茚；2- 甲基-6，7，8，9，10，ll-六氫-5仔-4，4b,12-三氮雜-芳壬并al茚，3- 甲基-8，8-二苯基-6，7，8，9-四氫-二吡啶并[l，2-a;3，，2，-d]咪唑，2- 甲基-8，8-二苯基-6，7，8，9-四氫-二吡啶并[l，2-a:3，，2，-d咪唑， 5，6，7，8，9，10-六氫-l，4b，ll-三氮雜-芳辛并al茚，或者3- 甲氧基-6，7,8，9，10，ll-六氫-5好-4b，12-二氮雜-芳壬并[a茚。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述釔催化劑選自Pd-鏈 烷酸鹽、Pd-鏈烷酸鹽配合物、Pd-丙酮酸鹽、Pd-囟化物、Pd-鹵化物配合 物和Pd-膦配合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述鈀催化劑選自乙酸釔(II)、 三氟乙酸把(II)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)氯仿 加合物、氯化鈀(II)、 2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-二萘基-氯化鈀(11)、 (2，-二-叔丁基膦基-1，1，-聯(lián)苯-2-基)乙酸把(II)、 (1，2-雙(二苯基膦基)乙烷)二氯化鈀 (11)、雙1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(O)、 [(28，38)-雙(二苯基膦基)丁烷[1]3-烯丙基]高氯酸鈀(H)和1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑-2-亞基(l，4-萘醌)4巴 (O)二聚體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述銅催化劑選自銅(l) 卣鹽和銅氧化物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述銅催化劑選自氯化銅(I)、 淡化銅(I)、碘化銅(I)和氧化銅(I)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所逸喊選自下組具 有適當(dāng)金屬作為抗衡離子的碳酸鹽、礴酸鹽、氟化物、醇鹽和氫氧化物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述堿選自下組碳酸鉀、磷 酸鉀和碳酸銫。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 5、 6、 9和10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所 述配體選自下組(+/-)-2,2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯(lián)二萘、4，5-雙(二苯基國 膦基)-9,9-二甲基P占噸、(/ )-(-)-1-[(5)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基1乙基二環(huán)己 基膦、1，2-雙(二笨基膦基)乙垸、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、(/f)-(-)-l-[(5)-2-(二 環(huán)己基膦基)二茂鐵基l-乙基二-叔丁基膦、0/ )-(+)-1，1，-雙(二苯基膦基)-2，2，-雙(^V，AL二異丙基氨基)二茂鐵、(&5)-l-[l-(二-叔丁基膦基)乙基I-2-(二苯基 膦基)二茂鐵、(1J ，2及)-(+)-l，2-二氨基環(huán)己烷-7V，7V，-雙(2-二苯基膦基-l-萘甲 ?；?、(-)-l，2-雙((2S，5S)-2，5-二異丙基磷雜環(huán)戊烷基)-苯、雙[(2-二苯基膦 基)苯基]醚、(S)-(-)-2，2，-雙(二-對甲苯基膦基)-l,l，-聯(lián)萘、4，5-雙(雙(3，5-雙(三 氟甲基)苯基)-膦基)-9，9-二曱基咕噸、2，2，-雙[(2，，4，，6，-三異丙基)二環(huán)己基-膦基-聯(lián)苯和2，2，-雙(二-叔丁基膦基)-聯(lián)苯、三-叔丁基膦。
12.根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 7、 8、 9和10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所 述配體選自下組乙二胺、；V-甲基乙二胺、7V，A^-二甲基-乙烷-l,2-二胺、AVV-二甲基-乙垸-i，2-二胺、yv-丁基乙二胺、Ayv-二甲基乙二胺、yv,Ayv，-三甲基乙二胺、7V,7V,7V，7V，-四甲基乙二胺、反式-l，2-環(huán)己二胺、順式-l，2-環(huán) 己二胺、順式/反式-l，2-環(huán)己二胺、AgV，-二甲基-l，2-環(huán)己二胺、7V，iV，-二乙 基-l,2-環(huán)己二胺、"iV，-二丙基-l,2-環(huán)己二胺、1，3-丙二胺、1，2-苯二胺、菲 啶、吖淀、吖口定橙、9-氨基吖啶、9-羥基-4畫甲氧基吖啶、硫酸原黃素、4畫(2-吡梵基偶氮)間苯二酚、1,2-二氫-l-(2-(2-吡^S0-乙基)-3，6-峻噪二酮、[1,10] 菲咯啉、5-硝基-ll，101菲咯啉、紅菲繞啉、螺旋霉素、2,2-聯(lián)會啉-4，4-二羧 酸鈉鹽(bca)、 1-(4-吡^_&)氯化吡咬鑰、2-吡咬基乙酸鹽酸鹽、8-巰基會淋 鹽酸鹽、二曱基氨基乙酸、吡咬甲酸、3-羥基吡啶曱酸、3-羥基吡咬酰胺、 乙二醇、吡啶、2-氨基吡啶、2-羥基吡啶、3-氰基吡咬、4-氰基吡夂、2-乙 基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-(氨基甲基吡咬)、2-(羥基甲基吡啶)、2-羥 基—6-曱基p比咬、2-二甲基氨基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、2-(2-羥基乙基)吡 啶、4-叔丁基吡啶、3-乙酰氧基吡啶、2-苯基吡啶、4-苯基吡啶、4-苯甲酰 基吡啶、2-(2-塞吩基)吡咬、2-千基吡咬、2-苯胺基吡梵、3-吡啶丙醇、1-(2-吡咬基)哌溱、二-2-吡咬基酮、2-他>^乙酸乙酯、2-(2-二乙基氨基乙基)-吡啶、4-(2-二乙基氨基乙基)吡啶、2,6-二-叔丁基吡啶、(S，S)-2，6-雙(4-異丙 基-2-噁唑啉-2-基)吡咬、2,3-吡咬二曱酸、2，6-吡咬二曱酸、3，5-吡咬二曱酸、 1，3-二(4-吡梵基)丙烷、2，3-二-3-吡^^^-2，3-丁二醇、2，2，-聯(lián)吡啶、2，2-二他 咬基、4，4，-二甲基-2，2，-二吡咬基、3-羥基吡啶、2-巰基吡啶、2-(2-曱基氨 基乙基)p比咬、3-羥基氨基曱基吡啶、3-羥基吡啶曱酸、2,2，:6，，2"-三吡咬、 2-曱基吡啶、6，6，-二-2-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶-a-2，3-二醇、2，6-二甲基p比咬、2，4，6-三甲基吡咬、吡咬酰胺、吡咬曱酸乙酯、異 煙酸乙酯、喹啉、2-苯基喹啉、8-幾基會啉、8-乙酰氧基喹啉、2-甲基-8-硝基全啉、7,8-苯并奮啉、2-羥基喹啉、2-巰基會啉、全啉-4-甲酸、2-苯基 _4-喹啉甲酸、2,4-雍基喹啉單鈉鹽、8-乙氧基喹啉-5-磺酸鈉鹽、8-羥基-5-硝基壹啉、4-氯-7-(三氟甲基)查啉、8-羥基會啉-5-磺酸一水合物、5-硝基喹 哪啶酸、異喹啉、異壹啉-3-甲酸水合物、1,4,5-三氮雜萘、喹哪啶、4-氯喹 哪啶、煙堿、異煙酰胺、新亞銅試劑、甘氨酸、7V-曱基甘氨酸、iV，iV-二甲 基甘氨酸、甘氨酸己酯、賴氨酸、胱氨酸、a-丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、 P-丙氨酸。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選 自下組苯、甲苯、二甲苯、均三曱苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、 n-曱基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、((2-甲氧基乙基)醚)和吡咬。
14. 才艮據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式II和式III 化合物的反應(yīng)在60。C-150。C，優(yōu)選70。C-90。C的溫度進(jìn)行。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二溶劑選自 下組曱醇、乙醇、丙醇、乙酸、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、 吡啶、對二甲 苯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯和乙腈。
16， 4艮據(jù)權(quán)利要求15所迷的方法，其中所述第二溶劑選自下組曱醇、 乙醇、乙酸、二氯曱烷、二甲基曱酰胺、吡啶和對二甲苯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述還原劑選自下 組H2/阮內(nèi)鎳、H2/Pd-C、 H2/PtO2、 H2/Ru、 NaBH4/NiCl2、 NaBH4/FeCl2、 H3PO2/Pd-C、 Sn/HCl、 SnCl2/HCl、 Fe/HOAc、 Fe/HCl、 FeSO^HCL Fe/FeSO4、 Zn/HCl、 NaS和Na2S2C)4。
全文摘要
苯并咪唑和氮雜苯并咪唑的區(qū)域選擇性金屬催化合成。本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成式I化合物的方法，其中R1；R2；R3；R4；J1；J2；J3；J4和G具有權(quán)利要求中指出的含義。本發(fā)明提供由2-鹵代-硝基芳烴和N-取代酰胺制備式(I)的多種不對稱多官能N-取代的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的直接金屬如鈀或銅區(qū)域選擇性催化方法，所述方法用于生產(chǎn)藥物、診斷試劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生物劑、殺昆蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動物劑。
文檔編號C07D491/14GK101687865SQ200880022154
公開日2010年3月31日 申請日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日
發(fā)明者A·林登施密德, J·阿朗索, M·烏爾曼, M·納扎雷, N·哈蘭, O·勒克亞克 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司